散風通竅滴丸治療變應性鼻炎肺經(jīng)伏熱證的臨床研究

馬文成，臧棟，劉爽

1.北京中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 耳鼻咽喉科，北京 100089

2.北京中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 檢驗科，北京 100089

變應性鼻炎是在變應原（過敏原）的刺激下，經(jīng)免疫反應引起的鼻黏膜變態(tài)反應性炎癥。作為耳鼻喉科常見病，具有發(fā)病率高、陣發(fā)性和反復性發(fā)作的特點，流行病學調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)該疾病在青壯年及兒童群體有著較高的發(fā)病率，會增加哮喘風險[1]。治療方面，西醫(yī)主要有避免接觸變應原、藥物治療、免疫治療等，治療雖然能短時間內(nèi)有效地控制癥狀，但不良反應較嚴重，長期療效并不穩(wěn)定。

變應性鼻炎在中醫(yī)歸為“鼻鼽”，始見于《禮記·月令》。中醫(yī)認為本病病機主要在于肺、脾和腎三臟的虛損，可分為肺氣虛寒證、脾氣虛弱證、腎陽不足證、肺經(jīng)伏熱證4 個證型[2-4]。其中肺經(jīng)伏熱證多因外感風寒、郁久化熱、清竅不利引起，因此中醫(yī)多以清肺通竅、斂涕止嚏為治療原則。散風通竅滴丸的功效為清熱祛風、散寒通竅，有研究顯示，散風通竅滴丸中的槲皮素、β-谷甾醇、豆甾醇、山柰酚、木犀草素等活性成分可能通過調(diào)控以轉(zhuǎn)錄因子AP-1（JUN）、絲裂原活化蛋白激酶14（MAPK14）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素-4（IL-4）等基因為中心的分子網(wǎng)絡作用于變應性鼻炎[5]。臨床常用于治療變應性鼻炎的藥物還包括三環(huán)類抗組胺藥氯雷他定和鼻淵通竅顆粒，前者為選擇性外周H1受體拮抗劑，可緩解過敏反應引起的各種癥狀，是變應性鼻炎的一線治療藥物[6]；后者具有疏風清熱、宣肺通竅的功效，可通過調(diào)節(jié)環(huán)加氧酶2（PTGS2）、環(huán)加氧酶1（PTGS1）、毒蕈堿型膽堿受體M2（CHRM2）、腎上腺素能受體β2（ADRB2）、誘導型一氧化氮合酶（NOS2）等靶點，調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、低氧誘導因子-1（HIF-1）、κ 基因結(jié)合核因（NF-κB）、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）等信號通路，發(fā)揮其抑制炎癥的作用[7]。為探究散風通竅滴丸治療變應性鼻炎肺經(jīng)伏熱證的臨床價值，將其療效和安全性與鼻淵通竅顆粒和氯雷他定片做對比研究。

1 資料和方法

1.1 一般資料

入選標準：（1）年齡大于12 歲的男性和非妊娠女性；（2）經(jīng)體格檢查、過敏原皮膚試驗及其他相關檢查，符合《中國變應性鼻炎診療指南（2022 年，修訂版）》變應性鼻炎的診斷標準[8]；（3）參照中醫(yī)診斷標準，符合《中醫(yī)耳鼻咽喉科常見病診療指南》中醫(yī)辨證為肺經(jīng)伏熱證[9]；（4）無藥物過敏史；（5）患者簽訂知情同意書。

排除標準：（1）合并免疫系統(tǒng)疾?。唬?）合并嚴重心、肝、腎功能不全；（3）急性和慢性感染患者；（4）有顯著的特應性皮炎或者藥物性鼻炎；（5）入組前2 周內(nèi)使用過白三烯受體拮抗劑；（6）入組前10 d 內(nèi)使用過抗組胺藥物；（7）入組前7 d 內(nèi)使用過中醫(yī)藥治療的變應性鼻炎。

1.2 藥物

散風通竅滴丸由揚子江藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，每20 丸重0.76 g，產(chǎn)品批號 200202；鼻淵通竅顆粒由山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，每袋相當于飲片8.4 g，產(chǎn)品批號 191201；氯雷他定片由拜耳醫(yī)藥保健有限公司啟東分公司生產(chǎn)，規(guī)格10 mg/片，產(chǎn)品批號200104、210407。

1.3 分組和治療方法

按照隨機分組法將患者分為鼻淵通竅顆粒組（30 例）、氯雷他定組（30 例）和散風通竅滴丸組（31 例）。其中鼻淵通竅顆粒組男19 例，女11 例；年齡13～59 歲，平均（34.03±4.04）歲；病程5 個月～8 年，平均（4.29±1.37）年；氯雷他定組男19例，女11 例；年齡13～61 歲，平均（35.01±3.78）歲；病程5 個月～8 年，平均（4.54±1.73）年。散風通竅滴丸組男17 例，女14 例；年齡12～58 歲，平均（33.29±3.82）歲；病程4 個月～9 年，平均病程（4.43±1.26）年。3 組的一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

鼻淵通竅顆粒組口服鼻淵通竅顆粒，1 袋/次，3 次/d。氯雷他定組口服氯雷他定片，10 mg/次，1次/d。散風通竅滴丸組口服散風通竅滴丸，20 丸/次，3 次/d。3 組均連續(xù)治療1 個月。

1.4 臨床療效判斷標準[9]

1.4.1 綜合療效 臨床痊愈：用藥7 d 內(nèi)癥狀減輕，10 d 以內(nèi)癥狀及體征基本消失。積分值減少≥95%。顯效：用藥10 d 內(nèi)主要癥狀、體征明顯改善，積分值減少≥70%。有效：用藥10 d 以內(nèi)主要癥狀、體征改善，積分值減少≥30%。無效：用藥10 d 內(nèi)主要癥狀及體征無明顯改善，或積分值減少不足30%。

總有效率＝（臨床痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.4.2 單項癥狀、體征療效 臨床痊愈：單項臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥狀積分減少≥95%。顯效：單項臨床癥狀、體征明顯改善，癥狀積分減少≥70%。有效：單項臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥狀積分較少≥30%。無效：單項臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

將PBL教學法引入高等師范院校水文學教學中，以問題為基礎，以學生為主體，以教師為導向的啟發(fā)式教育，以培養(yǎng)學生的能力為教學目標，發(fā)揮問題對學習過程的指導作用，調(diào)動學生的主動性和積極性．PBL教學模式的應用可以讓學生在一個真實的情境中對驅(qū)動問題展開探究，從而解決問題，并在探究過程中學習及應用學科思想．同時，學生要創(chuàng)制出一套能解決問題的可行產(chǎn)品，這樣也可以鍛煉彼此之間的團隊協(xié)作能力，作為課堂學習的成果公開展示答辯，在展示答辯過程中培養(yǎng)學生的發(fā)問習慣，提升學生的講解思辨能力．PBL教學法作為一種有效提升學生綜合素質(zhì)能力，提升學生學習興趣的教學模式可以在高等院校水文學教學中推廣．

總有效率＝（臨床痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫(yī)證候積分 主要癥狀（鼻癢、鼻嚏、流涕、鼻塞、鼻黏膜腫脹）按無、輕、中、重度分別記0、2、4、6 分，次要癥狀（口干、舌紅/苔薄白或苔薄黃、脈數(shù)）分別記錄為0、1、2、3 分[9]，分數(shù)越高說明癥狀越嚴重。

1.5.2 鼻結(jié)膜炎生活質(zhì)量量表（RQLQ）評分 共包含日常活動、睡眠、鼻部癥狀、眼部癥狀、情緒、實際問題、非鼻部癥狀等7 個方面28 項，每項按困擾等級分為0～6 分，共168 分，分數(shù)越高說明變應性鼻炎對患者的生存質(zhì)量影響越大[10]。

1.5.3 血清細胞因子 采集患者空腹狀態(tài)下外周靜脈血，靜置1.5 h，離心10 min 后提取血清，采用酶聯(lián)免疫試劑盒檢測血清白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-13（IL-13）水平。

1.6 不良反應觀察

觀察并記錄治療1 個月后，患者出現(xiàn)的與藥物相關的不良反應。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以表示，采用t檢驗進行組間比較；計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗進行組間比較。

2 結(jié)果

2.1 3 組臨床療效比較

治療后，散風通竅滴丸組綜合療效總有效率是90.32%，顯著高于鼻淵通竅顆粒76.67%和氯雷他定組83.33%（P＜0.05）；散風通竅滴丸組單項癥狀、體征療效總有效率是93.55%，顯著高于鼻淵通竅顆粒的83.33%和氯雷他定組的86.67%（P＜0.05），見表1、2。

表1 3 組綜合臨床療效比較Table 1 Comparison on comprehensive clinical efficacy among three groups

表2 3 組單項癥狀、體征療效比較Table 2 Comparison on single symptoms and signs efficacy among three groups

2.2 3 組治療前后中醫(yī)證候評分比較

治療后，3 組治療前后中醫(yī)證候評分均較同組治療前顯著降低（P＜0.05）；散風通竅滴丸組鼻塞、鼻黏膜腫脹評分顯著低于鼻淵通竅顆粒組和氯雷他定組；散風通竅滴丸組流清/黏稠涕評分、口干評分、舌紅苔薄白/黃評分、脈數(shù)評分顯著低于氯雷他定組（P＜0.05），見表3。

表3 3 組中醫(yī)證候評分比較（ ）Table 3 Comparison on TCM syndrome scores among three groups ()

表3 3 組中醫(yī)證候評分比較（ ）Table 3 Comparison on TCM syndrome scores among three groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與散風通竅滴丸組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs SanFeng Tongqiao Dropping Pills group after treatment

2.3 3 組患者治療前后RQLQ 評分比較

治療后，3 組RQLQ 評分均較治療前顯著降低（P＜0.05）；且治療后，散風通竅滴丸組RQLQ 評分顯著低于氯雷他定（P＜0.05），見表4。

表4 3 組患者治療前后RQLQ 評分比較（ ）Table 4 Comparison on RQLQ scores before and after treatment among three groups ()

表4 3 組患者治療前后RQLQ 評分比較（ ）Table 4 Comparison on RQLQ scores before and after treatment among three groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與散風通竅滴丸組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs SanFeng Tongqiao Dropping Pills group after treatment

2.4 3 組患者治療前后血清炎性因子水平比較

治療后，3 組患者血清IL-4 和IL-13 水平均較治療前顯著降低（P＜0.05）；治療后3 組患者血清炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計學意義，見表5。

表5 3 組患者治療前后血清炎性因子水平比較（ ）Table 5 Comparison on serum inflammatory factors before and after treatment among three groups ()

表5 3 組患者治療前后血清炎性因子水平比較（ ）Table 5 Comparison on serum inflammatory factors before and after treatment among three groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment

2.5 3 組不良反應比較

治療期間，鼻淵通竅顆粒組患者發(fā)生頭暈1 例，胃腸不適1 例，不良反應發(fā)生率是6.67%；氯雷他定組發(fā)生頭痛1 例，頭暈1 例，嗜睡1 例，胃腸不適1 例，不良反應發(fā)生率是13.33%；散風通竅滴丸組發(fā)生頭痛1 例，不良反應發(fā)生率是3.23%，氯雷他定組不良反應發(fā)生率顯著高于散風通竅滴丸組（P＜0.05），見表6。

表6 3 組患者不良反應比較Table 6 Comparison on adverse reactions among three groups

3 討論

中醫(yī)肺經(jīng)伏熱證之鼻鼽最早記載于劉完素《素問·至真要大論》“少陰之復，懊熱內(nèi)作，煩躁鼽嚏”，以及《素問·玄機原病式》“或言鼽為肺寒者誤也，彼但見鼽涕鼻塞，遇寒則甚，遂以為然，豈知寒傷皮毛則腠理致密，熱氣怫郁，而病愈甚也”，其后《景岳全書》也有記載“故曰肺熱甚則鼻涕出”，《古今醫(yī)統(tǒng)》“鼽涕者，熱客太陰肺之經(jīng)也”“鼻癢,乃熱則生風故也”?？梢娡飧酗L寒是鼻鼽的外因，化熱生風為其宿根。肺經(jīng)伏熱證之鼻鼽的病機為風寒郁于肺，久而化熱，使肺失宣降、通調(diào)失常。鼻為肺竅，水液泛濫至流涕不止；邪熱循經(jīng)上犯鼻竅，而癢為火化，至噴嚏連連。對于外感風寒、肺經(jīng)伏熱證的治則，《黃帝素問宣明論方·傷寒門》云：“陽氣怫郁，不能宣散，怫熱內(nèi)作，以成熱證者，不可亦言為冷，當以成證辨之”，《素問·玄機原式·熱類》云：“蓋以辛散結(jié)，而苦燥濕，以寒除熱隨其利，濕去結(jié)散，熱退氣和而已”，《素問·玄機原病式·火論》云：“散風雍，開結(jié)滯，而使氣血宣通，怫熱除而愈矣”。

散風通竅滴丸方中君藥黃芩主清上焦郁熱；輔以臣藥荊芥辛散宣肺，上行達頭面，以助通竅之力；羌活苦辛性溫、氣雄而散，善散肌表游風及寒濕之邪；細辛芳香走竄、氣盛味烈、散風寒、利九竅，使熱邪得以從表解。整方寒熱結(jié)合，清宣肺氣、散風通竅，則鼻鼽得愈。治療鼻病使用率最高的前20位藥物中，含有揮發(fā)油成分的藥物約占92%[11]。揮發(fā)油類藥物可以起到行氣通竅、疏風散寒、芳香溫通、芳香解表等功效[12]。不同于普通口服劑型，滴丸劑型在提取制備過程中富集了低極性部位，避免了萜類及揮發(fā)油等有效成分損失。散風通竅滴丸中的荊芥揮發(fā)油可以抗炎、抗過敏、抗病毒[13]；羌活揮發(fā)油具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用[14]；細辛揮發(fā)油具有抗菌、抗炎、抗組胺及抗變態(tài)反應的功效，能明顯收縮黏膜[15]。另外，黃芩中的黃芩多糖能顯著提高血清免疫球蛋白IgG、IgA 和IgM 水平，從而增強機體的免疫功能[16]。氯雷他定作為一種非鎮(zhèn)靜抗組胺藥，是變應性鼻炎的一線治療藥物，具有很強的選擇性，可以通過H1 受體與組胺競爭，改善患者鼻癢和打噴嚏等癥狀。然而由于化學藥的單靶點作用，導致化學藥在改善患者整體證候方面的療效相對較差。另外化學藥治療變應性鼻炎不良反應相對較高，增加患者的不適感，部分患者不能耐受不良反應，治療積極性不高。鼻淵通竅顆粒具有疏風清熱、宣肺通竅的功效，用于治療外邪犯肺證之鼻炎（鼻鼽），與本課題試驗藥的中醫(yī)證型相似，因此選作本課題的中藥對照藥。

臨床報告結(jié)局（COA）特別是其中的患者報告結(jié)局可以反映患者的感受，隨著患者為中心的藥物研發(fā)（PFDD）理念和實踐的不斷發(fā)展，在藥物全生命周期中獲取患者體驗、見解、需求等數(shù)據(jù)并將其有效地融入到藥物的評價中日益受到重視。檢索國家藥監(jiān)局藥品審評中心臨床試驗登記平臺中“鼻炎”適應癥的試驗方案，大多以量表作為主要療效指標，除RQLQ 外，還包括鼻癥狀總評分（TNSS）、視覺模擬量表（VAS）、變應性鼻炎生存質(zhì)量表（ESPPINT-28）等，本研究結(jié)果顯示，治療后，3 組RQLQ 評分均較治療前顯著降低（P＜0.05）；且治療后，散風通竅滴丸組RQLQ 評分顯著低于氯雷他定（P＜0.05）。治療后，3 組治療前后中醫(yī)證候評分均較同組治療前顯著降低（P＜0.05）；散風通竅滴丸組鼻塞、鼻黏膜腫脹評分顯著低于鼻淵通竅顆粒組和氯雷他定組；散風通竅滴丸組流清/黏稠涕評分、口干評分、舌紅苔薄白/黃評分、脈數(shù)評分顯著低于氯雷他定組（P＜0.05）。變應性鼻炎是由免疫球蛋白IgE 介導的非感染性炎性疾病[2]，IL-4 和IL-13 是現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)僅有的2 種可直接促進IgE 合成的細胞因子[17]，是變應性鼻炎的關鍵炎性因子，對變應性鼻炎疾病進展和療效判定具有重要意義，因此選作本課題的有效性指標。結(jié)果顯示，治療后，3 組患者血清IL-4 和IL-13 水平均較治療前顯著降低（P＜0.05）；治療后3 組患者血清炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計學意義。

散風通竅滴丸是一種安全有效的治療變應性鼻炎肺經(jīng)伏熱證的藥物，可明顯改善各項中醫(yī)證候指標，顯著改善變應性鼻炎鼻塞和鼻黏膜腫脹癥狀，能降低血清IL-4 和IL-13 水平。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突