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    替格列汀在2 型糖尿病特殊人群中用藥優(yōu)勢(shì)的研究進(jìn)展

    2023-11-04 21:35:24謝淑賢劉蕾唐海
    現(xiàn)代藥物與臨床 2023年9期
    關(guān)鍵詞:肝功能劑量糖尿病

    謝淑賢 ,劉蕾,唐海*

    1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301600

    2.天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司,天津 300410

    糖尿病是一種由于胰島素分泌的相對(duì)匱乏和胰島素抵抗β 細(xì)胞功能障礙所致的代謝性疾病,根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示,2021 年全球10%的成年人受到糖尿病的影響[1]。人體若長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài),會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變、終末期腎病、心血管不良反應(yīng)、神經(jīng)病變和中風(fēng)等并發(fā)癥[2-4]。大約90%的糖尿病患者被確診為2 型糖尿病,但目前用于治療的常規(guī)藥物會(huì)產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)。

    胰島素分泌受損、肝糖生成增加和外周糖利用降低這3 個(gè)因素一直是導(dǎo)致2 型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的核心缺陷[5]。隨著對(duì)糖尿病研究的深入,發(fā)現(xiàn)了腸道分泌的2 種可刺激胰島素分泌的物質(zhì),即胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)。GLP-1 能夠獨(dú)立于胰島素和胰高血糖素的變化來抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生[6]。此外,GLP-1 可抑制五肽胃泌素和進(jìn)食刺激的胃酸分泌[7],延緩胃排空,最終降低餐后血糖[7-9]。GIP 具有抑制胃酸分泌、減少胃排空率、刺激胰島素釋放作用,體內(nèi)濃度隨著二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑的濃度增加而增加[10]。然而GLP-1 和GIP 極易被體內(nèi)DPP-4 酶降解。第3 代DPP-4 抑制劑替格列汀是治療2型糖尿病的有效藥物之一,目前已經(jīng)在日本、越南等國(guó)家批準(zhǔn)上市使用。替格列汀能夠抑制DPP-4 酶活性,減少GLP-1 和GIP 的降解,提高血清胰島素水平,降低血清胰高血糖素水平,以葡萄糖相關(guān)的方式來改善高血糖,不會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn),并且不增加患者體質(zhì)量。另有多項(xiàng)研究證實(shí)替格列汀具有修復(fù)β 細(xì)胞功能的作用[11]。替格列汀具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥動(dòng)學(xué)特征。本文歸納了替格列汀在2 型糖尿病特殊人群中的應(yīng)用,如腎功能不全者、肝功能不全者以及不同年齡、性別、種族患者,希望為患2 型糖尿病特殊人群提供一種有效、安全、長(zhǎng)效的降糖藥物新選擇。

    1 獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    DPP-4 類藥物根據(jù)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)分為擬肽類和非擬肽類,其中替格列汀、維格列汀和沙格列汀等含腈抑制劑均為擬態(tài)類,是通過引入不同取代基被發(fā)現(xiàn)的,其中替格列汀屬于脯氨酰噻唑烷,維格列汀、沙格列汀屬于氰基吡咯烷[12]。目前常用的幾類DPP-4 抑制劑均通過可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制DPP-4 來發(fā)揮作用,但結(jié)合方式卻不盡相同。DPP-4 酶的結(jié)合位點(diǎn)主要有S1、S2、S1'、S2'和S2 擴(kuò)展亞基。替格列汀結(jié)構(gòu)上有連續(xù)的5 個(gè)環(huán),且有4 個(gè)環(huán)可直接與DPP-4 相連,這5 個(gè)環(huán)組成的“J 形”結(jié)構(gòu),使得替格列汀在與DPP-4 結(jié)合時(shí)熵?fù)p失很小[13],與DPP-4 酶結(jié)合能力更強(qiáng)。替格列汀的羰基與Asn710 在S2 亞位點(diǎn)側(cè)鏈之間形成氫鍵[13],形成“錨定結(jié)構(gòu)域”,活性比僅與S1、S2 結(jié)合的片段增加了1 500 倍[5]。同時(shí)“錨定結(jié)構(gòu)域”介導(dǎo)的強(qiáng)疏水作用[13-14],使得替格列汀與S2亞位點(diǎn)結(jié)合更緊密,與同為第3代DPP-4 類藥物的西格列汀相比,替格列汀對(duì)DPP-4 酶的活性高出5 倍。

    2 藥動(dòng)學(xué)特征

    替格列汀主要分布在腎臟、肝臟,其次是肺、脾和垂體[15],其中DPP-4 活性在腎臟中最高,在心臟和胰腺最低[16]。與野生型Fisher 大鼠相比,DPP-4 缺乏大鼠在DPP-4 活性高的組織(腎、肝和肺)中清除[14C]替格列汀的速度更快,但在DPP-4 活性低的組織(心臟和胰腺)中沒有明顯差異,表明替格列汀對(duì)DPP-4的高結(jié)合親和力會(huì)在一定程度上影響藥物的組織分布[15]。

    替格列汀的“錨定結(jié)構(gòu)域”可以延長(zhǎng)DPP-4 抑制劑在體內(nèi)作用持續(xù)時(shí)間[13]。當(dāng)其與DPP-4 活性部位的基團(tuán)形成可逆共價(jià)酶抑制劑復(fù)合物,致使藥物與DPP-4 底物緩慢結(jié)合并緩慢解離,所以即使在體內(nèi)化合物被清除后一定時(shí)間內(nèi),也能持續(xù)抑制DPP-4。替格列汀對(duì)DPP-4 的親和力分別為DPP-8、DPP-9 的700~1 500 倍[17]。Fukuda-Tsuru 等[18]研究了替格利汀在體外和體內(nèi)的藥理學(xué)特征,在重組人DPP-4 和人血漿中,比較替格列汀與西格列汀、維格列汀的體外抑制效力,結(jié)果顯示替格列汀抑制人血漿DPP-4 活性和重組人DPP-4 活性呈濃度相關(guān)性,半數(shù)抑制量(IC50)分別為1.45、1.01 nmol/L,比西格列?。?.88、6.74 nmol/L)和維格列?。?.67、10.5 nmol/L)更有效,IC50值更低。評(píng)估替格列汀在體內(nèi)對(duì)DPP-4 的抑制作用,結(jié)果顯示10 mg/kg 替格列汀在給藥后12 h 內(nèi)對(duì)DPP-4 的抑制作用約為80%。即使在給藥24 h 后,抑制作用仍持續(xù)存在,而西格列汀和維格列汀則不存在。除此之外,替格列汀對(duì)DPP-8、DPP-9 和成纖維細(xì)胞活化蛋白(FAP)的IC50值分別為0.189、0.150、0.10 μmol/L,均為重組人DPP-4 IC50值的160 倍以上。因此當(dāng)替格列汀與S2 亞位點(diǎn)結(jié)合后,不僅可以提高其抑制活性,還可以提高其對(duì)其他DPP 酶的選擇性。

    1 項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究擬評(píng)估替格列汀在10、20 mg 劑量下24 h 血糖控制和安全性[19]。該研究將患者分為安慰劑組、10、20 mg替格列汀組,1 次/d,持續(xù)4 周,結(jié)果顯示,10、20 mg 替格列汀組均能在2 h 內(nèi)達(dá)到對(duì)血漿DPP-4 活性的最大抑制率,分別為81.3%、89.7%,平均半衰期分別為20.8、18.9 h。在給藥后24 h DPP-4 活性的抑制率分別為53.1%、61.8%,并且給藥后活性血漿GLP-1 濃度全天高于安慰劑。

    3 在特殊人群中的應(yīng)用

    替格列汀的推薦劑量為20 mg,1 次/d,最好在早餐前服用。在效果不佳的情況下,可在進(jìn)行充分觀察后,增加到40 mg,1 次/d[20-21]。在輕度、中度、重度腎功能不全,輕度、中度肝功能不全患者以及老年患者中無需調(diào)整劑量。值得注意的是,當(dāng)每天劑量增加至40 mg 時(shí),在腎功能不全者和肝功能不全者的臨床試驗(yàn)中使用的經(jīng)驗(yàn)是有限的,需慎重判斷可否服用[22]。

    3.1 在腎功能不全者中的應(yīng)用

    估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)是1 項(xiàng)適合評(píng)估我國(guó)慢性腎臟病患者腎功能的指標(biāo)。當(dāng)eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)時(shí)提示腎功能異常,對(duì)經(jīng)腎排泄的藥物或其活性代謝產(chǎn)物的清除能力下降、腎糖異生作用等將不同程度地增加低血糖以及其他不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[23]。目前常見的DPP-4 抑制劑主要通過腎臟代謝[24-26],因此,腎功能不全患者使用時(shí)需要注意監(jiān)測(cè)腎功能,并相應(yīng)地調(diào)整用藥劑量或停藥。

    替格列汀作為全球第6 個(gè)獲批上市的DPP-4 抑制劑,為肝腎雙重排泄模式,21.0%~22.1%以原型藥物從尿中排泄[27]。健康成人單次口服[14C]標(biāo)記的替格列汀20 mg,給藥后216 h 發(fā)現(xiàn)46.5%通過膽汁在糞便中排出,45.4%通過腎臟代謝經(jīng)尿液排出[28]。Halabi 等[29]評(píng)價(jià)替格列汀20 mg 在輕度、中度、重度或終末期腎病和健康人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué),結(jié)果顯示替格列汀最大血漿濃度(Cmax)不受腎臟受損程度的影響。各組平均血漿蛋白結(jié)合率均<80%。美國(guó)食品藥品管理局指南指出,對(duì)于血漿蛋白結(jié)合程度相對(duì)較低(<80%)的藥物,腎功能受損導(dǎo)致的蛋白質(zhì)結(jié)合改變相對(duì)而言可能很小。1 項(xiàng)回顧性研究納入了164 位年齡超65 歲的老年2 型糖尿病患者,將原有降糖藥利格列汀轉(zhuǎn)為服用替格列汀[30]。利格列汀主要通過腸肝循環(huán)經(jīng)糞便排出,僅5%左右通過腎臟排出[31]。在服用替格列汀超過12 周后發(fā)現(xiàn),不僅改善了患者的空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)和餐后血糖(PPG),而且有助于保持腎功能。其中糖尿病高血糖癥(HbA1c>8.0%)和慢性腎臟疾病[eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)]患者的血糖控制改善更多。除此之外,利格列汀預(yù)計(jì)不會(huì)通過血液透析或腹膜透析消除[31],而替格列汀通過血液透析可除去給藥量15.6%[22]。

    Haneda 等[32]為驗(yàn)證替格列汀在2 型糖尿病合并腎功能受損患者中的安全性和有效性,將11 677例患者中有基線腎功能的患者分為接受透析和未接受透析2 組,其中eGFR 可測(cè)量的非透析患者根據(jù)腎功能和CKD 分期分為6 類,接受1 次/d 替格列汀治療3年,監(jiān)測(cè)期間eGFR 亞組的劑量為20.3~20.7 mg/d,在透析患者中為21.3 mg/d。在9 234 例eGFR 可計(jì)算的非透析患者和152 例在替格列汀治療開始時(shí)接受透析的患者中,各亞組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.98%~6.98%,亞組間不良反應(yīng)情況(包括低血糖、腎功能不良反應(yīng))無差異。在使用替格列汀的2 年治療期內(nèi),所有eGFR 亞組的HbA1c 水平降低0.71%~0.85%。同時(shí)替格列汀還可以顯著改善2型糖尿病透析患者的血糖控制[33-34],降低透析患者的胰島素劑量需求[35]。這份研究說明了在長(zhǎng)期治療過程中,從正常到終末期腎臟疾病的任何階段的腎損害的2 型糖尿病患者(包括透析患者),替格列汀都具有良好的有效性和耐受性。因此替格列汀可廣泛應(yīng)用于輕度、中度或重度腎損害或終末期腎病患者,并且不需要調(diào)整劑量,為腎功能受損的患者提供了合適的治療選擇。

    3.2 在肝功能不全者中的應(yīng)用

    許多研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者顯示出更高的進(jìn)展性肝臟疾病風(fēng)險(xiǎn),糖尿病與慢性肝病的關(guān)系可分為3 類,分別為糖尿病相關(guān)肝病、肝源性糖尿病、合并糖尿病的肝臟疾病[36]。2 型糖尿病患者會(huì)加速代謝相關(guān)性脂肪性肝病的病情進(jìn)展,也可能引起糖原性肝病和糖尿病肝硬化?;颊吒喂δ懿蝗珪?huì)影響藥物的療效,不良反應(yīng)發(fā)生率增加,因此需要關(guān)注降糖藥物在肝功能不全患者中使用的劑量調(diào)整。

    DPP-4 抑制劑對(duì)肝功能受損的患者具有良好的耐受性[37-38],但不推薦在重度肝功能受損患者中使用[39]。利格列汀說明書目前尚無提示在肝功能不全患者中需要調(diào)整劑量,但研究發(fā)現(xiàn)患者在服用利格列汀后發(fā)生肝損傷的案例[40]。1 項(xiàng)開放標(biāo)簽、非隨機(jī)、平行組研究評(píng)估輕度和中度肝功能損害受試者與匹配的健康受試者單次口服量20 mg 替格列汀的藥動(dòng)學(xué)和安全性[41]。在給藥前0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48、72 h 采集2份2.6 mL 血樣進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析和蛋白質(zhì)結(jié)合的測(cè)定,其中1 份在給藥后達(dá)峰時(shí)間(tmax)1 h 左右采集,另1 份在給藥后12 h 采集。結(jié)果顯示,輕度和中度肝功能不全組Cmax分別是健康組的1.25、1.38倍,AUC0-∞組的Cmax比健康組高46%、59%,低于美國(guó)食品藥品管理局推薦的200%的“劑量調(diào)整”界限,并且暴露水平的變化與患者肝功能不全的嚴(yán)重程度之間沒有相關(guān)性。重度肝功能不全者暫無相關(guān)的臨床經(jīng)驗(yàn),不推薦使用。總的來說替格列汀在肝功能損害患者中耐受性良好,肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。

    3.3 在不同年齡、性別、種族患者中的應(yīng)用

    1 項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究中,65 名65 歲或以上的受試者被隨機(jī)分配替格列汀20 mg(n=35)或安慰劑(n=30),持續(xù)12 周,結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,給藥組HbA1c 顯著降低,持續(xù)時(shí)間高于目標(biāo)血糖范圍,且無低血糖發(fā)作等安全問題[42]。另1項(xiàng)安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、雙盲、平行組比較研究中,40 名健康成年患者,其中21 名45~65 歲非老年人和19 名65~75 歲老年人接受單劑量安慰劑或替格列汀20 mg,血漿替格列汀的Cmax、AUC0-t和半衰期(t1/2)的LS 均值(老年人/非老年人)之比分別為1.006(0.871~1.163)、1.090(0.975~1.218)、1.054(0.911~1.219),表明老年人與非老年人之間顯示出相似的藥動(dòng)學(xué)特征[43]。

    1 項(xiàng)回顧性、觀察性、單中心研究納入了印度1 家糖尿病診所中100 例2 型糖尿病患者,其中男性69 名,女性31 名,患者接受40 mg 替格列汀、1 次/d 治療,持續(xù)3 個(gè)月,結(jié)果在年齡調(diào)整后的血糖參數(shù)分析中,沒有觀察到基于患者性別的巨大差異,并且基于患者性別的白蛋白與肌酐比值也沒有顯著變化[44]。

    利用能夠反映替格列汀藥動(dòng)學(xué)特性的穩(wěn)健生理藥動(dòng)學(xué)(PB-PK)模型,生成10 個(gè)虛擬受試者,替格列汀以單劑量20 mg 口服給藥給每個(gè)民族,在不同的虛擬受試者群體中重復(fù)模擬10 次,結(jié)果取平均值,研究種族是否會(huì)對(duì)替格列汀血藥濃度產(chǎn)生影響,結(jié)果白種人、日本人和中國(guó)人的血藥濃度比較沒有差異[45]。

    4 結(jié)語

    隨著越來越多對(duì)DPP-4 抑制劑的深入研究,顯示出這類新型降糖藥物能夠有效控制2 型糖尿病患者血糖,并且不會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。替格列汀作為一種高效的、選擇性的、持久的DPP-4 抑制劑,無論是單藥治療亦或是與二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷酮類等傳統(tǒng)抗糖藥聯(lián)合用藥,都具有良好的耐受性。與已上市的西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、沙格列汀相比,替格列汀具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu),其半衰期約為24 h,能夠減少患者的服藥次數(shù),提高患者用藥的依從性。經(jīng)肝臟代謝、腎臟排泄和藥動(dòng)學(xué)特征,即被細(xì)胞色素P4503A4 和含黃素的單加氧酶3 代謝,或以原藥的形式從腎臟排出,多種消除途徑使它不需要調(diào)整劑量,成為肝、腎損害患者和老年人群的最佳選擇。

    利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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