白藜蘆醇防治腦梗死的作用機(jī)制研究進(jìn)展

楊琴，周濤，王友華

重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 402360

腦梗死是人類第3 大死因和第1 大致殘?jiān)?，通常是由于大腦主要?jiǎng)用}閉塞導(dǎo)致腦血流量水平下降所引起[1]。腦組織血供下降會(huì)產(chǎn)生低水平的氧氣和葡萄糖，導(dǎo)致細(xì)胞的能量代謝減少，引發(fā)炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、神經(jīng)元死亡等多種病理改變，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損[2]。血流恢復(fù)是腦梗死治療的唯一有效方法，相當(dāng)多的患者預(yù)后仍然較差，可能是由于受損組織再灌注，導(dǎo)致神經(jīng)癥狀發(fā)生腦缺血再灌注損傷[3]。如何提高腦梗死的療效成為社會(huì)廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)。白藜蘆醇屬于二苯乙烯類多酚，存在于葡萄、桑葚、花生和石榴中，具有抗炎、抗氧化、神經(jīng)保護(hù)、心臟保護(hù)、抗癌等廣泛的生物活性，臨床用于心腦血管疾病、惡性腫瘤、肝腎疾病的治療[4-5]。白藜蘆醇可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、增強(qiáng)細(xì)胞自噬和能量代謝、促進(jìn)突觸生長(zhǎng)、降低腦缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、保護(hù)血腦屏障的功能和結(jié)構(gòu)等途徑發(fā)揮防治腦梗死的作用。本文對(duì)白藜蘆醇防治腦梗死的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為白藜蘆醇臨床治療腦梗死提供新思路。

1 抑制炎癥反應(yīng)

1.1 抑制Toll 樣受體4（TLR4）/核因子-κB（NFκB）信號(hào)通路

TLR4/NF-κB 是典型的炎癥反應(yīng)途徑，缺血、缺氧等調(diào)節(jié)均可刺激TLR4 活化，進(jìn)而激活NF-κB炎癥途徑，加劇神經(jīng)細(xì)胞的炎性損傷[6]。Lei 等[7]將白藜蘆醇預(yù)處理局灶性腦缺血大鼠，結(jié)果10、100 mg/kg 白藜蘆醇能顯著降低腦水腫、腦梗死面積、神經(jīng)功能缺損評(píng)分，下調(diào)NF-κB、TLR4 蛋白和環(huán)氧化酶-2（COX-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）基因的表達(dá)水平，有效減輕大鼠血液中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1β 的水平，提示白藜蘆醇通過(guò)下調(diào)TLR4/NF-κB 信號(hào)通路以減輕腦梗死引起的炎癥反應(yīng)。1 項(xiàng)白藜蘆醇治療腦梗死大鼠的研究中，20、50、100 mg/kg 白藜蘆醇呈劑量相關(guān)性降低大鼠缺血區(qū)腦組織中TNF-α、IL-1β基因的表達(dá)，也證實(shí)通過(guò)下調(diào)TLR4/NF-κB 信號(hào)通路發(fā)揮抗炎活性[8]。馬毅等[9]對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠使用10、20、40 mg/kg 白藜蘆醇進(jìn)行治療，結(jié)果白藜蘆醇不僅呈濃度相關(guān)性降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分，還能降低海馬區(qū)組織NF-κB 的吸光度值，對(duì)減輕炎癥損傷發(fā)揮積極意義。1 項(xiàng)白藜蘆醇用于腦缺血再灌注大鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，腦缺血可促使腦組織細(xì)胞中HSP70 蛋白的表達(dá)，HSP70 蛋白可抑制NF-κB信號(hào)通路減輕炎癥反應(yīng)，減輕神經(jīng)細(xì)胞炎癥損傷，提示白藜蘆醇通過(guò)促使HSP70 蛋白表達(dá)發(fā)揮更好的神經(jīng)保護(hù)作用[10]。

1.2 激活磷脂肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)通路

PI3K/Akt 信號(hào)通路是參與缺血性腦損傷神經(jīng)保護(hù)的最重要的信號(hào)通路，參與缺血性腦損傷的炎癥介質(zhì)的表達(dá)變化，白藜蘆醇可通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路發(fā)揮抗炎活性[11]。Lei 等[11]使用白藜蘆醇治療大鼠局灶性腦缺血，結(jié)果100 mg/kg 白藜蘆醇顯著降低腦缺血引起的腦水腫和神經(jīng)功能缺損，通過(guò)下調(diào)PI3K/Akt 信號(hào)通路以減輕腦缺血引起的炎癥反應(yīng)，顯著降低IL-1、COX-2、TNF-α基因的表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞細(xì)胞的浸潤(rùn)，提示PI3K/Akt 是白藜蘆醇減輕腦梗死炎癥反應(yīng)的治療靶點(diǎn)。雷軍榮等[12]使用40 mg/kg 白藜蘆醇可顯著降低腦缺血再灌注大鼠的腦梗死體積和神經(jīng)損傷評(píng)分，顯著降低髓過(guò)氧化物酶（MPO）、TNF-α 的水平，上調(diào)p-Akt的表達(dá)，使用Akt 抑制劑可阻斷白藜蘆醇的上述活性，提示白藜蘆醇主要通過(guò)激活PI3K/Akt 信號(hào)通路發(fā)揮抗炎活性。

1.3 抑制多種炎癥因子表達(dá)

大量炎癥細(xì)胞、炎癥細(xì)胞參與腦梗死的病理進(jìn)程，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)平衡，抑制炎癥因子的分泌對(duì)減輕神經(jīng)炎性損傷具有重要臨床意義[13]。Yang 等[14]使用白藜蘆醇預(yù)處理腦缺血再灌注大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，50 mg/kg 白藜蘆醇連續(xù)治療7 d 后，大鼠的神經(jīng)功能缺損顯著下降，白藜蘆醇預(yù)處理能顯著促進(jìn)腦缺血組織的Tregs 的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)IL-10 的分泌，降低IL-6、TNF-α 的水平，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Dou 等[15]采用白藜蘆醇治療大鼠局灶性腦缺血的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，200 mg/kg 白藜蘆醇能逆轉(zhuǎn)腦梗死引起的大鼠小腸上皮和血管的通透性升高，促使血清中IL-3、IL-4、TNF-α、γ-干擾素（IFN-γ）多種炎癥因子的水平降低和基因表達(dá)水平下降，顯著降低大鼠的炎癥反應(yīng)和腦梗死體積，其機(jī)制主要通過(guò)促使Th1/Th2 平衡Th2 轉(zhuǎn)化，Treg/Th17 平衡向Treg轉(zhuǎn)化，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)。1 項(xiàng)白藜蘆醇治療大鼠腦缺血的實(shí)驗(yàn)中，25、50 mg/kg白藜蘆醇通過(guò)抑制腦組織中IL-6、TNF-α 的表達(dá)顯著降低腦組織的嚴(yán)重程度，減輕神經(jīng)炎性損傷[16]。趙晶晶等[17]研究也證實(shí)，25 μmol/L 白藜蘆醇預(yù)處理短暫性全腦缺血大鼠，能通過(guò)下調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-6、TNF-α 等炎癥因子，以減輕腦缺血再灌注引起的炎癥反應(yīng)。張莉峰等[18]報(bào)道，2.5、5、10 mg/kg 白藜蘆醇呈劑量相關(guān)性降低腦缺血再灌注大鼠腦梗死體積，減輕神經(jīng)功能缺損評(píng)分，其機(jī)制與抑制缺血區(qū)組織TNF-α 的表達(dá)有關(guān)。Ma 等[19]將白藜蘆醇用于治療小鼠局灶性腦缺血的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，100 mg/kg 白藜蘆醇能逆轉(zhuǎn)腦缺血引起的小鼠大腦組織中miR-155 的表達(dá)，可促使小膠質(zhì)細(xì)胞M2 極化，進(jìn)而降低IL-6、IL-1 等炎癥因子的分泌，表明白藜蘆醇通過(guò)抑制miR-155 促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的M2極化和減輕腦缺血后的神經(jīng)炎癥。

2 抗氧化應(yīng)激反應(yīng)

2.1 調(diào)節(jié)氧化產(chǎn)物的分泌

丙二醛（MDA）、MPO、超氧化歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽（GSH）多種氧化產(chǎn)物參與機(jī)體氧化氧化應(yīng)激反應(yīng)，其水平與機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)程度密切相關(guān)。Lu 等[20]使用大腦中動(dòng)脈阻斷建立大動(dòng)脈閉塞大鼠模型，經(jīng)1、5、20 mg/kg白藜蘆醇納米顆粒動(dòng)脈內(nèi)治療，結(jié)果顯示，白藜蘆醇呈濃度相關(guān)性降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分，顯著降低大腦皮質(zhì)區(qū)域的MDA 水平，發(fā)揮顯著抗氧化應(yīng)激的作用。王世全等[21]通過(guò)ip 白藜蘆醇治療大鼠局灶性腦缺血，結(jié)果20 mg/kg 白藜蘆醇能明顯降低腦梗死面積和神經(jīng)功能缺損評(píng)分，降低腦組織勻漿中MDA、MPO 水平，提高SOD 活性，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用。1 項(xiàng)白藜蘆醇預(yù)處理腦缺血再灌注大鼠的實(shí)驗(yàn)中，20 mg/kg 白藜蘆醇顯著降低了大鼠大腦皮質(zhì)勻漿中的MDA 水平，提高SOD、CAT、GSH 水平，提示白藜蘆醇通過(guò)下調(diào)大腦皮質(zhì)中骨橋蛋白上調(diào)一氧化氮合成酶的蛋白和基因的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激活性[22]。Ashafaq 等[23]采用白藜蘆醇預(yù)處理腦梗死大鼠，結(jié)果125、250、500 mg/kg 白藜蘆醇納米顆粒不僅能改善大鼠的行為缺陷、記憶功能，還能提高SOD、CAT、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPX）、谷胱甘肽還原酶（GR）、谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶（GST）水平，以劑量相關(guān)性保護(hù)大腦皮層中Na-K-ATP 酶的活性，以此發(fā)揮抗氧化應(yīng)激活性。Grewal 等[24]使用30 mg/kg 白藜蘆醇預(yù)處理手術(shù)建立腦缺血再灌注小鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能顯著改善小鼠的記憶功能和運(yùn)動(dòng)功能，顯著縮小腦梗死的面積，顯著提高腦組織中SOD、GSH 的活性，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。

2.2 調(diào)節(jié)微量金屬元素的分布

鎂、鋅、硒等有益微量金屬元素以及鐵、銅、鋁、砷等有害微量金屬元素參與腦缺血性疾病的病理變化進(jìn)程，與氧化自由基的形成、抗氧化活性、脂質(zhì)過(guò)氧化等多種途徑有關(guān)[25]。Ro 等[26]使用白藜蘆醇預(yù)處理腦缺血損傷大鼠，發(fā)現(xiàn)20 mg/kg 白藜蘆醇能顯著降低大鼠大腦皮層中MDA 的水平，顯著提高大腦皮層中鎂、鋅、硒水平，降低鉛的水平，提高皮質(zhì)勻漿中CAT、SOD 的水平，證實(shí)了白藜蘆醇可通過(guò)調(diào)節(jié)大腦皮層中微量元素的水平提高抗氧化活性，以保護(hù)大腦神經(jīng)細(xì)胞。Lin 等[27]研究證實(shí)，20 mg/L 白藜蘆醇能逆轉(zhuǎn)由于腦缺血引起的大腦皮層鐵、銅、鋁、砷等有害微量金屬元素的過(guò)載，進(jìn)一步提高CAT、SOD 活性，增強(qiáng)抗氧化活性，顯著降低腦缺血引起的神經(jīng)功能損傷。

2.3 上調(diào)核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）/血紅素氧合酶-1（HO-1）信號(hào)通路

Nrf2/HO-1 信號(hào)通路是氧化應(yīng)激反應(yīng)的經(jīng)典途徑，能通過(guò)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞保護(hù)因子，清除氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕神經(jīng)細(xì)胞缺血性損傷[28]。Gao 等[29]將白藜蘆醇用于缺血缺氧性腦損傷新生大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，20、40 mg/kg 白藜蘆醇能顯著降低幼鼠腦梗死和腦水腫面積，提高SOD、CAT、GPX 的活性，降低MDA 水平，上調(diào)大腦皮質(zhì)中胞質(zhì)HO-1 和核Nrf2的表達(dá)，表明白藜蘆醇能通過(guò)正向調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1信號(hào)通路抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，以減輕缺血再灌注引起的腦損傷。1 項(xiàng)白藜蘆醇治療腦梗死大鼠的實(shí)驗(yàn)中，50 mg/kg 白藜蘆醇能降低MDA 水平，提高Nrf2、HO-1 表達(dá)，提高CAT、SOD 水平，通過(guò)抗氧化作用發(fā)揮腦保護(hù)作用[30]。

3 增強(qiáng)細(xì)胞自噬

3.1 增強(qiáng)線粒體自噬

線粒體自噬能夠促使線粒體不斷更新，恢復(fù)線粒體的功能和結(jié)構(gòu)，維持和保護(hù)機(jī)體正常的能量代謝[31]。有研究結(jié)果顯示，30 mg/kg 白藜蘆醇能顯著降低線粒體損傷，提高ATP 水平，提高LC3B II、PHB2、T0M20、p62 等線粒體自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，使用自噬抑制劑干預(yù)后，可阻斷白藜蘆醇上述活性，進(jìn)一步證實(shí)白藜蘆醇對(duì)線粒體自噬的調(diào)控作用[32]。Ye 等[33]使用白藜蘆醇干預(yù)大鼠皮質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1～30 μmol/L 白藜蘆醇能呈濃度相關(guān)性提高神經(jīng)細(xì)胞的活力，降低神經(jīng)元凋亡，保護(hù)線粒體功能，并促進(jìn)線粒體自噬，進(jìn)一步提高PINK1/Parkin 的表達(dá)，以此機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3.2 下調(diào)激活PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路

細(xì)胞自噬機(jī)體自我保護(hù)途徑可維持組織器官正常的穩(wěn)態(tài)，清除受損細(xì)胞，加快缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)。汪雷等[35]使用白藜蘆醇預(yù)處理線栓法建立的大腦中動(dòng)脈阻塞后再灌注大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，15 μg/g 白藜蘆醇能顯著降低腦梗死面積和神經(jīng)功能缺損評(píng)分，增加尼氏體數(shù)量，經(jīng)投射電子顯微鏡觀察到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、中線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、雙層膜擁有較多的自噬體，大腦組織中PI3K、Akt、mTOR 自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)明顯下降，而聯(lián)合PI3K 抑制劑干預(yù)可見(jiàn)上述相關(guān)蛋白水平明顯增加，結(jié)果表明，白藜蘆醇可通過(guò)下調(diào)PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞自噬發(fā)揮腦缺血再灌注后的神經(jīng)保護(hù)作用。

3.3 上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）的表達(dá)

Sirt1 的表達(dá)能激活并增強(qiáng)細(xì)胞自噬，誘發(fā)神經(jīng)保護(hù)作用[36]。He 等[36]在大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠腦再灌注時(shí)立即給予100 mg/kg 白藜蘆醇治療，結(jié)果顯示，白藜蘆醇顯著降低腦水腫和神經(jīng)功能缺損評(píng)分，進(jìn)一步上調(diào)Sirt1 的表達(dá)，增加LC3B-II/I 的比值，降低p62 的水平，增強(qiáng)自噬的活性，并通過(guò)聯(lián)合特異性自噬體干預(yù)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過(guò)誘導(dǎo)自噬來(lái)抑制NLRP3 炎癥小體的激活，表明白藜蘆醇可通過(guò)上調(diào)Sirt1 的表達(dá)增強(qiáng)細(xì)胞自噬，發(fā)揮腦缺血再灌注損傷的神經(jīng)保護(hù)作用。在白藜蘆醇治療大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)中，15、40 mg/kg白藜蘆醇可顯著減輕大鼠皮質(zhì)區(qū)病理學(xué)改變，上調(diào)Sirt1、LC3 基因和蛋白水平，提高LC3 II/I 比值，降低腦梗死體積，結(jié)果證實(shí)白藜蘆醇可通過(guò)上調(diào)Sirt1 表達(dá)增強(qiáng)細(xì)胞自噬發(fā)揮腦組織保護(hù)作用[37]。

4 增強(qiáng)能量代謝

4.1 上調(diào)Sirt1/AMP 活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路

Sirt1/AMPK 參與腦缺血病變的病理進(jìn)程，Sirt1/AMPK 的激活能增強(qiáng)線粒體抗氧化能力，促進(jìn)ATP 的形成，增強(qiáng)細(xì)胞能量代謝[38]。王永久等[39]將白藜蘆醇用于治療復(fù)發(fā)性腦卒中大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，25 mg/kg 白藜蘆醇能顯著降低缺血核心區(qū)的rCBF，減輕單次和雙次腦梗死的體積和神經(jīng)功能缺損評(píng)分，顯著提高Sirt1、AMPK 的活性，增加缺血組織中ATP 的水平，提示白藜蘆醇能通過(guò)上調(diào)Sirt1/AMPK 的活性來(lái)提高腦缺血的能量代謝，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Wan 等[40]建立大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型，之前給予20 mg/kg 白藜蘆醇進(jìn)行預(yù)處理，結(jié)果給予白藜蘆醇預(yù)處理的大鼠腦梗死面積、神經(jīng)功能缺損評(píng)分更低，能進(jìn)一步上調(diào)p-AMPK、SIRT1 蛋白的表達(dá)，提高半暗區(qū)ATP 的水平，促進(jìn)腦組織的能量代謝恢復(fù)，表明白藜蘆醇通過(guò)激活A(yù)MPK/SIRT1 信號(hào)通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。1 項(xiàng)白藜蘆醇預(yù)處理局灶性腦缺血大鼠的實(shí)驗(yàn)中，1.9 mg/kg 白藜蘆醇可顯著降低腦梗死面積，顯著減輕神經(jīng)組織損傷，保留神經(jīng)元活力，逆轉(zhuǎn)腦缺血引起的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3（GLUT3）基因和蛋白的上調(diào)，顯著降低星形膠質(zhì)細(xì)胞中GLUT3、神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）的水平，增加SIRT1、AMPK 的磷酸化，表明白藜蘆醇通過(guò)上調(diào)GLUT3 表達(dá)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[41]。Koronowski 等[42]使用白藜蘆醇治療短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注可引起Sirt1 的水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致糖酵解下降，使用10 mg/kg 白藜蘆醇進(jìn)行干預(yù)，能進(jìn)一步上調(diào)Sirt1、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的水平，以Sirt1 依賴性增強(qiáng)神經(jīng)元糖酵解效率，促進(jìn)缺血區(qū)域ATP 的形成，以保護(hù)缺血半暗帶的神經(jīng)元。Shi 等[43]將白藜蘆醇用于治療腦缺血大鼠發(fā)現(xiàn)，5 mg/kg 白藜蘆醇聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練能促使大鼠神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能分恢復(fù)，其作用機(jī)制與上調(diào)BDNF/TrkB 信號(hào)通路以促使神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)。

4.2 促進(jìn)缺血后ATP 的形成

腦缺血可導(dǎo)致缺血區(qū)腦組織處于缺氧狀態(tài)，線粒體無(wú)法提供正常能量代謝所需的ATP 水平[44]。Lopez 等[44]將白藜蘆醇用于原代神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，65 mg/mL 白藜蘆醇能夠顯著提高星形膠質(zhì)細(xì)胞的呼吸速率，通過(guò)乙酰輔酶A 進(jìn)行耦合，顯著提高細(xì)胞中ATP 的水平，顯著增強(qiáng)細(xì)胞的腦缺血耐受能力，發(fā)揮更好的神經(jīng)保護(hù)作用。Yao 等[45]將白藜蘆醇用于神經(jīng)祖細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)和腦缺血大鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，10 mg/kg 白藜蘆醇能促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞的線粒體生物發(fā)生、分化、代謝、成熟，增強(qiáng)神經(jīng)祖細(xì)胞移植治療腦缺血大鼠的效果，促使大鼠的神經(jīng)功能恢復(fù)和能量代謝水平，提示白藜蘆醇通過(guò)恢復(fù)線粒體生物發(fā)生恢復(fù)神經(jīng)組織內(nèi)線粒體代謝水平，以恢復(fù)神經(jīng)功能。

5 促進(jìn)突觸生長(zhǎng)

5.1 激活音猬因子（Shh）信號(hào)通路

Shh 信號(hào)通路參與細(xì)胞凋亡、血管生成、突觸膠質(zhì)生成、神經(jīng)發(fā)生等多種生理病理進(jìn)程，Shh 可以劑量相關(guān)性促進(jìn)神經(jīng)突觸生長(zhǎng)，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[46]。Yu 等[47]使用10 mg/kg 白藜蘆醇干預(yù)腦缺血大鼠，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可降低mNSS、Bederson、Longa 評(píng)分和神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞和前體細(xì)胞的增殖和遷移，促使神經(jīng)元的分化和成熟，促進(jìn)神經(jīng)突觸的重塑和生物發(fā)生，其機(jī)制為白藜蘆醇通過(guò)激活Shh 信號(hào)通路促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)。Yu 等[48]使用15、30 mg/kg 白藜蘆醇預(yù)處理中風(fēng)大鼠的實(shí)驗(yàn)顯示，白藜蘆醇能顯著減輕神經(jīng)功能損傷，降低mNSS、Bederson、Longa 評(píng)分，進(jìn)而減少腦梗死體積，降低神經(jīng)細(xì)胞死亡，其機(jī)制與白藜蘆醇激活Shh 信號(hào)通路促進(jìn)神經(jīng)組織恢復(fù)有關(guān)。

5.2 提高腦組織缺血區(qū)突觸素的表達(dá)

突觸素是突觸發(fā)生的標(biāo)志物，能促進(jìn)突觸生長(zhǎng)，增加突觸數(shù)量，加快突觸重塑[49]。余萍萍等[49]使用白藜蘆醇治療腦缺血再灌注大鼠的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，30 mg/kg 白藜蘆醇能通過(guò)促進(jìn)腦組織缺血區(qū)突觸素的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)突觸重塑，促使神經(jīng)功能恢復(fù)，減輕腦梗死面積。

6 降低腦缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡

6.1 調(diào)控多種信號(hào)通路

JAK2/STAT3、PI3K/Akt/mTOR、Sirt1/叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FOXO1）、Wnt/β-catenin 等多種信號(hào)通路參與腦缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡進(jìn)程，阻止細(xì)胞凋亡對(duì)挽救半暗帶區(qū)神經(jīng)細(xì)胞具有積極意義。將白藜蘆醇用于腦缺血再灌注大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，40 mg/kg 白藜蘆醇可顯著減輕腦梗死體積，降低Tunel 陽(yáng)性細(xì)胞的水平，顯著降低腦組織細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與下調(diào)JNK、p38 的表達(dá)有關(guān)[50]。Hou 等[51]使用白藜蘆醇預(yù)處理中風(fēng)大鼠的實(shí)驗(yàn)中，20 nmol/mL 白藜蘆醇預(yù)處理能顯著降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分、神經(jīng)病理改變和腦梗死面積，可提高p-PI3K、p-Akt、p-mTOR、p-JAK2、p-STAT3 水平，進(jìn)一步降低神經(jīng)元凋亡，提示白藜蘆醇通過(guò)上調(diào)JAK2/STAT3 和PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。曹自為等[52]將白藜蘆醇預(yù)處理腦缺血再灌注大鼠，發(fā)現(xiàn)100 mg/kg白藜蘆醇在各時(shí)間點(diǎn)降低mNSS 評(píng)分，提高腦梗死組織中Sirt1、FoxO1、Bcl-2 的基因和蛋白表達(dá)水平，提示白藜蘆醇可通過(guò)激活Sirt1/FoxO1 信號(hào)通路以減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡。湯海波等[53]在白藜蘆醇干預(yù)腦缺血再灌注大鼠的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，10、20、40 mg/kg 白藜蘆醇可通過(guò)激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路顯著減輕神經(jīng)功能缺損和腦梗死面積，提高Bcl-2的表達(dá)，減輕腦細(xì)胞凋亡。張萌等[54]研究表明，10、20、40 mg/kg 白藜蘆醇可顯著降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分，減輕神經(jīng)功能損傷，降低Bax 的表達(dá)，升高Bcl-2 的表達(dá)，以抑制細(xì)胞凋亡減輕神經(jīng)損傷。

6.2 阻止膠質(zhì)細(xì)胞異?；罨?/h3>

膠質(zhì)細(xì)胞參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)，膠質(zhì)細(xì)胞異常激活能促使多種神經(jīng)毒性因子和炎癥因子分泌，增強(qiáng)神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，造成神經(jīng)繼發(fā)性損傷[55]。余萍萍等[37]使用白藜蘆醇治療腦缺血再灌注大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，30 mg/kg 白藜蘆醇能提高大鼠的存活率，顯著減輕神經(jīng)功能缺損評(píng)分、腦梗死體積，降低Caspase-3 蛋白的表達(dá)，增加神經(jīng)元特異性核蛋白（NeuN）的表達(dá)水平，機(jī)制與白藜蘆醇阻止腦缺血后引起星形膠質(zhì)細(xì)胞異常活化發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡有關(guān)。1 項(xiàng)白藜蘆醇治療缺血性腦損傷大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，200 mg/kg 白藜蘆醇能顯著減輕小鼠神經(jīng)元萎縮、凋亡等病理?yè)p傷，阻止小膠質(zhì)細(xì)胞活化，顯著抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中MMP-9的表達(dá)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[55]。

7 保護(hù)血腦屏障的功能和結(jié)構(gòu)

血腦屏障是保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的屏障結(jié)構(gòu)，大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞凋亡、炎癥刺激均可導(dǎo)致血腦屏障功能和結(jié)構(gòu)遭受破壞，進(jìn)而造成中樞神經(jīng)損傷[56]。石峰等[56]在白藜蘆醇治療局灶性腦缺血大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，30 mg/kg 白藜蘆醇能顯著減輕腦梗死體積和神經(jīng)功能缺損評(píng)分，減少神經(jīng)元凋亡，其機(jī)制通過(guò)上調(diào)Wnt/β-catenin/GSK-3β 信號(hào)通路，以逆轉(zhuǎn)腦缺血引起的血腦屏障通透性增大，減輕血腦屏障損傷。張晉霞等[57]在白藜蘆醇治療腦缺血再灌注大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，10、20、40 mg/kg 白藜蘆醇呈劑量相關(guān)性降低神經(jīng)功能評(píng)分、伊文思藍(lán)含量、腦水腫程度，其機(jī)制通過(guò)降低腦組織中細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細(xì)胞間黏附分子1（VCAM-1）的表達(dá)，顯著降低血腦屏障的通透性，保護(hù)血腦屏障的超微結(jié)構(gòu)。

8 結(jié)語(yǔ)

盡管白藜蘆醇仍然為沒(méi)有批準(zhǔn)用于治療腦梗死的有效藥物，但醫(yī)學(xué)界進(jìn)行了一系列動(dòng)物模型、細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)，旨在為白藜蘆醇治療腦梗死提供最有效的循證支持。白藜蘆醇可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)、降低氧化反應(yīng)、增強(qiáng)細(xì)胞自噬和能量代謝、促進(jìn)突觸重塑、抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)血腦屏障等多途徑發(fā)揮防治腦梗死的作用。雖然白藜蘆醇在動(dòng)物全身給藥時(shí)表現(xiàn)出顯著的活性，但其較差的生物利用度使該藥物本身不適合臨床使用，為了克服這些缺點(diǎn)，研究中出現(xiàn)了一些新的封裝策略和納米技術(shù)，并可促使白藜蘆醇向特定作用部位運(yùn)輸，可為白藜蘆醇的新藥開(kāi)發(fā)提供參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突