中醫(yī)藥調(diào)控Cajal 間質(zhì)細胞治療功能性胃腸病的研究進展

韋熔煌，梁雅琳，黃學(xué)霞，蒙華瑩，黃茂光，羅 峰，謝 勝

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530001）

功能性胃腸?。╢unctional gastrointestinal disorders， FGIDs）是一類無器質(zhì)性病變，以慢性和復(fù)發(fā)性為主要特征的消化系統(tǒng)疾病。流行病學(xué)方面，一項大規(guī)模的跨國研究顯示，F(xiàn)GIDs 的全球發(fā)病率超過40%，且呈不斷增長趨勢。相關(guān)研究表明，F(xiàn)GIDs 的發(fā)病的與胃腸運動功能障礙密切相關(guān)，而Cajal 間質(zhì)細胞（interstitial cells of Cajal，ICC）作為胃腸動力的起搏細胞，其數(shù)量和形態(tài)改變等均可能對胃腸活動造成一定影響。大量研究證實，中醫(yī)藥可通過通過調(diào)控ICC 改善胃腸動力，從而治療FGIDs?；诖?，本文從中藥復(fù)方、中藥單體、中醫(yī)外治法調(diào)控ICC 治療FGIDs 進行綜述，以期為廣大臨床工作者提供新的思路。

1 ICC 的形態(tài)特點及類型

ICC 是胃腸道起搏器裝置的基本組成部分。1893 年，西班牙科學(xué)家SantiagoRamóny Cajal 首次于胃腸道神經(jīng)末梢和平滑肌細胞（smooth muscle cells，SMC）之間的間隙發(fā)現(xiàn)了這一類細胞并將其描述為“原始神經(jīng)元”［1］。ICC 主要位于胃腸道的肌肉層內(nèi)，盡管它們在形態(tài)上不盡相同，但通常具有相應(yīng)的特征，這些特征被視為識別它們的寶貴工具。其中包括：（1）大量線粒體和小窩；（2）不連續(xù)的基底層；（3）豐富的中間絲；（4）中等發(fā)達的高爾基體，核糖體少，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)粗糙光滑；（5）與神經(jīng)靜脈曲張建立密切聯(lián)系并形成許多間隙連接，彼此之間形成一個穿過腸壁和平滑肌細胞的網(wǎng)絡(luò)［2，3］。ICC可以被認為是平滑肌細胞的特殊群體，兩者皆來自常見的間充質(zhì)細胞，且具有部分相同的超微結(jié)構(gòu)特征，包括小窩和基底層［4-6］。依據(jù)其解剖位置、細胞形態(tài)等可將其分為不同的類型：肌內(nèi)ICC（IC-IM）：主要位于胃和大腸的肌肉層內(nèi)，是圓形和縱向肌肉層中的雙極形細胞，它們與神經(jīng)末梢緊密接觸，并與平滑肌細胞形成特定的連接。 肌間ICC（IC-MY）：主要位于環(huán)行肌與縱行肌之間的間隙中，是通過胃腸道的肌間層中的多極形細胞。黏膜下ICC（IC-SMP）：呈多極形，有細突，位于結(jié)腸肌肉層的黏膜下緣。深肌層ICC（IC-DMP）：是小腸環(huán)形肌層中一種特定類型的ICC-IM，主要沿小腸深部肌叢分布［7-9］。研究表明，ICC 不僅存在于胃腸道中，還廣泛分布于膽道、膀胱、尿道、子宮等位置［10-12］。

2 ICC 的電生理

ICC 是在胃腸平滑肌中產(chǎn)生電慢波的起搏器細胞。慢波組織基本的運動模式，例如胃腸道中的蠕動和分割。胃腸道具有多種任務(wù)，即在適當?shù)臅r間攝取，吸收營養(yǎng)物并處理廢物。這些任務(wù)由幾種刻板運動模式促進，這些模式建立在平滑肌的內(nèi)在節(jié)律性上，在腸道的許多區(qū)域產(chǎn)生階段性收縮。階段性收縮是由周期性去極化/復(fù)極化循環(huán)引起的，稱為電子慢波，由內(nèi)在起搏器活動引起。ICC 與SMC電耦合，并產(chǎn)生和傳播起搏器活動和慢波。相關(guān)動物實驗表明，負責小鼠慢波的主要電導(dǎo)是Ano1，Ca2+激活的Cl-通道（CaCCs）和CaV3.2，T 型電壓依賴性Ca2+通道。從ICC 細胞內(nèi)儲存中釋放Ca2+似乎是起搏器去極化的起始因，T 型電流的激活提供電壓依賴性Ca2+進入ICC，因為慢波通過ICC 網(wǎng)絡(luò)傳播，Ca2+誘導(dǎo)Ca2+釋放和Ano1 激活在ICC 放大慢波去極化。慢波傳導(dǎo)到耦合的SMC，由這些事件引起的去極化增強了L 型電壓依賴性Ca2+通道的開放概率，促進Ca2+進入并引發(fā)收縮。由慢波的發(fā)生計時的階段性收縮為諸如胃蠕動和分割的運動模式提供了基礎(chǔ)［13，14］。

慢波取決于由Ano1 編碼的Ca2+激活的Cl-通道（CaCCs），這是正常胃腸蠕動所必須的。Na+/Ca2+的作用交換器（NCX）調(diào)節(jié)ICC 中的CaCCs 電流，NCX 通常被認為是Ca2+擠出轉(zhuǎn)運體，但該交換器能夠根據(jù)膜電位以及Ca2+和Na+的跨膜梯度進行離子的雙向移動。Ca2+退出模式從ANO1 通道附近清除Ca2+，在慢波間隔期間保持這些通道的低開放概率。Ca2+進入模式有助于CaCCs 通道的持續(xù)激活，形成慢波的平臺期。慢波的平臺期是胃腸運動的關(guān)鍵決定因素，因為該階段的去極化啟動動作電位（如在小腸和結(jié)腸中）或通過激活L 型導(dǎo)致持續(xù)的Ca2+進入（如在胃中）SMC 中的Ca2+通道。成人中的Ano1 通過根據(jù)Ano1 表達水平確定Ca2+瞬變和電活動來調(diào)節(jié)胃腸功能。部分Ano1 損失導(dǎo)致Ca2+瞬變和慢波顯示持續(xù)時間縮短，而ICC-MY 中Ano1 完全和廣泛缺失導(dǎo)致缺乏慢波和不同步的Ca2+瞬變［15-17］。

3 ICC 參與神經(jīng)傳遞

胃腸運動依賴于協(xié)調(diào)的腸道運動神經(jīng)傳遞［18］。運動神經(jīng)元來自廣泛分布的運動前網(wǎng)絡(luò)的突觸輸入轉(zhuǎn)化為協(xié)調(diào)運動單位力和運動行為的動作電位模式。運動神經(jīng)元插入中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉之間，增加并調(diào)整最終的運動命令。ICC 受腸神經(jīng)元支配，傳遞神經(jīng)遞質(zhì)。不同的ICC 類型表達不同神經(jīng)遞質(zhì)的各種受體，例如毒蕈堿ACh 的M2 和M3 受體。研究發(fā)現(xiàn)，興奮性和抑制性腸運動神經(jīng)元都與IC-DMP 和 近 端、遠 端 胃 腸 道 的IC-IM 中 的ICC 密切相關(guān)。形態(tài)學(xué)研究提供的證據(jù)表明，腸道中的運動神經(jīng)傳遞不是通過神經(jīng)和平滑肌之間松散定義的突觸結(jié)構(gòu)發(fā)生，而是通過靜脈曲張神經(jīng)末梢和ICC-IM 之間存在的突觸樣接觸發(fā)生。ICC-IM 通過間隙連接與平滑肌細胞偶聯(lián)，并且在ICC 中引發(fā)的電反應(yīng)傳導(dǎo)至肌肉細胞。對缺乏ICC-IM 的野生型和突變動物胃的電生理研究為ICC 在膽堿能和氮能運動神經(jīng)傳遞中的重要性提供了功能證據(jù)。神經(jīng)末梢和ICC-IM 之間的突觸樣接觸促進了遞質(zhì)快速擴散到ICC 上的特定受體。ICC-IM 還在胃中產(chǎn)生單一電位發(fā)揮作用，這有助于提高胃底和胃竇的興奮性。而在胃、食管下括約肌和幽門中缺乏IC-IM 的W/WV突變體的實驗表明，這些ICC 是神經(jīng)肌肉接頭的關(guān)鍵組成部分。在缺乏IC-IM 的組織中，膽堿能興奮性和氮能抑制性神經(jīng)傳遞嚴重下降，但W/WV突變體中的膽堿能或氮能神經(jīng)元沒有丟失，從而提示某些類別的ICC 在腸道神經(jīng)傳遞中的重要作用，并預(yù)測ICC 在人類運動障礙中的喪失可能會顯著損害胃腸運動的神經(jīng)調(diào)節(jié)［19，20］。

4 ICC 與SCF/c-kit 通 路

ICC 是胃腸間充質(zhì)細胞，可特異性表達c-Kit 并在胃腸肌肉組織內(nèi)形成細胞網(wǎng)絡(luò)［21］。c-Kit 是ICC的特異性標志物，是一種受體酪氨酸激酶，調(diào)節(jié)幾種祖細胞的發(fā)育和分化，參與細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。在胃腸道中，c-Kit 調(diào)節(jié)ICC 的發(fā)育，這一類細胞與內(nèi)臟平滑肌中的SMC 形成間隙連接并提供重要的調(diào)節(jié) 功 能［22，23］。ICC 的 增 殖、分 化 和 功 能 與 其 表 面c-kit 受體的激活密切相關(guān)［24］。相關(guān)證據(jù)表明，c-kit的激活取決于其配體、干細胞因子（SCF）。SCF/c-kit 相互作用導(dǎo)致受體二聚化、激酶活性的激活和多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的啟動，這一通路已被證明在ICC 的增殖、分化和功能的調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用［25-27］。

5 ICC 與FGIDs

FGIDs 是一類與胃腸運動功能密切相關(guān)的消化系統(tǒng)疾病，其在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率持續(xù)升高，疾病本身的難治性與反復(fù)性更是給廣大患者造成極大的困擾［28］。相關(guān)證據(jù)表明，ICC 數(shù)量的減少、超微結(jié)構(gòu)的改變、功能障礙等與多種胃腸功能運動障礙疾病有關(guān)，因此ICC 代表了一個潛在的有價值的治療靶點［29，30］。

5.1 中醫(yī)藥調(diào)控ICC 治療IBS

腸易激綜合征（Irritable bowel syndrome，IBS）是以大便性狀或排便頻率發(fā)生改變?yōu)橹饕卣鞯墓δ苄晕?腸?。?1，32］。相關(guān)研究 表明，ICC 數(shù)量的減少、分布異常及其功能障礙與IBS 的發(fā)病密切相關(guān)［33，34］。徐 暉 等［35］運 用 痛 瀉 要 方 治 療IBS 模 型 大鼠，發(fā)現(xiàn)其 可 以降低c-kit、S-SCF、M-SCF 蛋白表達，改變平滑肌收縮，認為痛瀉要方可能通過調(diào)節(jié)c-kit/SCF 信號通路，改善結(jié)腸動力，從而達到治療IBS 的目的。李慧等［36］運用運脾柔肝方治療便秘型腸易激綜合征（IBS-C）模型大鼠，發(fā)現(xiàn)其可以改善IBS-C 大鼠ICC 超微結(jié)構(gòu)、網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及其數(shù)量，從而加快腸道推進，促進排便。楊倩等［37，38］研究表明，麻枳降濁方可以調(diào)節(jié)c-kit、5-HT 表達，改善腸組織ICC 細胞數(shù)量、形態(tài)及功能， 促使胃腸道恢復(fù)節(jié)律性收縮，改善腸道高敏狀態(tài)及傳導(dǎo)功能， 從而治療IBS-C。外治法方面，李凱歌等［39］使用電針刺激“大腸俞”“天樞”穴治療IBS 模型大鼠，發(fā)現(xiàn)其可通過降低大鼠內(nèi)臟高敏感狀態(tài)，從而改善大鼠腹瀉癥狀，其作用機制可能與其調(diào)節(jié)結(jié)腸c-kit 和辣椒素受體1（TRPV1）表達密切相關(guān)。駱雄飛等［40］研究表明，腹部推拿可增加IBS 家兔c-kit 和nNOS 表達，改善胃腸動力，其作用機制可能通過影響腸ENS-ICC-SMC 結(jié)構(gòu)相關(guān)。詳見表1。

表1 中醫(yī)藥調(diào)控ICC 治療IBSTab 1 Traditional Chinese medicine regulates ICC in the treatment of IBS

5.2 中醫(yī)藥調(diào)控ICC 治療FC

功能性便秘，又稱慢性特發(fā)性便秘，是指無器質(zhì)性病因，以排便困難、排便次數(shù)減少等為主要特征的功能 性腸?。?1，42］。相關(guān)研 究發(fā)現(xiàn)，ICC 功能障礙與慢傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）密切相關(guān)，且STC 患者結(jié)腸組織內(nèi)ICC 數(shù)量及肌內(nèi)網(wǎng)絡(luò)密度顯著降低［43-45］。劉麗兵等［46］運用補氣增液湯治療STC 模型大鼠，發(fā)現(xiàn)其可能通過調(diào)節(jié)結(jié)腸VIP、NO、NOS 含量，調(diào)控SCF/c-kit 信號通路，從而促進腸道運動。王建民等［47］研究表明，益氣健脾通便方可能通過上調(diào)結(jié)腸組織ICC 表達量和調(diào)控SCF/c-kit 信號通路，從而改善STC 模型大鼠便秘癥狀。鄭舒澤等［48］運用首薈通便膠囊治療STC 模型大鼠，發(fā)現(xiàn)其可能通過提高腸道組織酶活性，調(diào)控c-kit/SCF 信號通路，增加ICC 數(shù)量，改善腸道神經(jīng)傳遞從而促進腸道動力相關(guān)。徐立宇等［49］運用苦杏仁治療STC 模型大鼠，發(fā)現(xiàn)其可調(diào)節(jié)結(jié)腸組織中c-kit 表達，改善ICC 的分布和數(shù)量，從而促進結(jié)腸運動。相關(guān)研究表明，白芍總甘可以通過改善ICC 功能和阻斷NO、NOS 和VIP 等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，從而改善STC 模型大鼠癥狀［50］。肉蓯蓉、肉蓯蓉水提取物可通過調(diào)控ICC 功能關(guān)鍵環(huán)節(jié)的SCF/c-kit、PI3K 信號通路改善便秘大鼠的排便情況［51，52］。夏旭婷等［53］研究表明，枳術(shù)丸可通過激活I(lǐng)CC 下游信號通路PLC-γ，調(diào)控ICC 的生長發(fā)育，從而改善胃腸動力，治療STC 模型大鼠。謝振年［54］運用穴位強化埋線治療STC 患者，發(fā)現(xiàn)其可改善患者結(jié)腸ICC數(shù)量及形態(tài)，調(diào)控SCF和c-kitmRNA 表達水平，減輕神經(jīng)元細胞凋亡情況，從而達到治療便秘的效果。何昭璇等［55］運用電針治療STC 模型大鼠，發(fā)現(xiàn)其可能通過調(diào)控ICC 的自噬，加快ICC 數(shù)量及結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，從而改善胃腸動力。詳見表2。

表2 中醫(yī)藥調(diào)控ICC 治療FCTab 2 Traditional Chinese medicine regulates ICC in the treatment of FC

5.3 中醫(yī)藥調(diào)控ICC 治療FD

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）是指包括上腹痛、上腹燒灼感、餐后飽脹感、惡心和噯氣等一系列消化道癥狀在內(nèi)的功能性胃腸?。?6，57］。相關(guān)研究表明，F(xiàn)D 的發(fā)病機制與ICC 的細胞變化、過度自噬和異常分化密切相關(guān)［58-60］。王小娟等［61］研究表明，舒胃湯可通過調(diào)節(jié)ICC 細胞內(nèi)IP3 受體（IP3R），Ry 受體（RyR）蛋白及mRNA 表達，從而治療FD 模型大鼠。郭璇［62，63］、胡淑娟等［64］研究表明，舒胃湯可能通過增加ICC 數(shù)量和改善形態(tài)，調(diào)節(jié)c-kit 陽 性 ICC 表 達 和 SP 水 平 來 維 持ENS-ICC-SMC 結(jié)構(gòu)的完整性，從而改善胃腸運動障礙，治療FD。曾麗君等［65］研究表明，柴胡疏肝散可通過抑制ICC-MY 過度自噬，從而促進胃動力，治療FD。李曉燕等［66］運用健脾疏肝和胃方治療FD 模型大鼠，發(fā)現(xiàn)其可能通過調(diào)節(jié)相應(yīng)部位的ICC表達，促進胃排空，從而起到治療作用。邢德剛等［67］研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可能通過影響ICC 超微結(jié)構(gòu)從而治療FD。曲萌等［68］運用中焦點穴療法治療FD 模型大鼠，發(fā)現(xiàn)其可通過調(diào)控SCF/c-kit 通路，增加ICC 數(shù)量，改善胃動力。相關(guān)研究表明，針灸可改善ICC、SMC 形態(tài)和功能，調(diào)節(jié)胃腸電生理，促進胃腸動力［69］。胡舒寧等［70］運用針灸、艾灸治療FD 模型大鼠，發(fā)現(xiàn)兩者皆可通過調(diào)節(jié)胃、腸縫隙連接蛋白43（Cx43）的表達及修復(fù)ICC 的超微結(jié)構(gòu)，從而治療FD。相關(guān)研究表明，電針足三里治療FD 模型大鼠，可增加ICC 數(shù)量及修復(fù)超微結(jié)構(gòu)、其作用機制可能通過調(diào)節(jié)SCF、c-Kit 蛋白含量、磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（p-AMPK）、磷酸化自噬相關(guān)蛋白1（p-ULK1）及c-kitmRNA 表 達，從 而 調(diào) 控AMPK/ULK1、SCF/c-kit 信號通路進而抑制ICC的過度自噬，改善胃腸動力障礙［71，72］。詳見表3。

表3 中醫(yī)藥調(diào)控ICC 治療FDTab 3 Traditional Chinese medicine regulates ICC in the treatment of FD

6 討論

ICC 是在胃腸平滑肌中產(chǎn)生電慢波的起搏器細胞，具有傳遞神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)胃腸運動的功能。ICC的數(shù)量、形態(tài)結(jié)構(gòu)等發(fā)生改變均有可能對胃腸動力造成一定影響。大量研究表明，中藥復(fù)方、中藥單體和中醫(yī)外治法均可通過調(diào)控ICC 形態(tài)及數(shù)量、維持胃腸電生理的正常運轉(zhuǎn)、抑制ICC 過度自噬、調(diào)節(jié)相應(yīng)蛋白表達及激活相關(guān)信號通路等從而改善胃腸動力，治療FGIDs。與此同時，縱觀現(xiàn)有研究不難發(fā)現(xiàn)其存在一定的局限性：（1）大部分研究均為動物實驗，缺乏相應(yīng)的臨床隨機對照實驗；（2）不同的中藥方劑、中藥單體和中醫(yī)外治法均可通過調(diào)控ICC 治療FGIDs，其作用機制有待進一步挖掘。未來可繼續(xù)從ICC 著手，開展高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗，進一步闡明中醫(yī)藥調(diào)控ICC 治療FGIDs 的作用機理，為臨床工作者提供高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

作者貢獻度說明：

韋熔煌：文章思路構(gòu)思及撰寫；梁雅琳：檢索文獻；黃學(xué)霞：檢索文獻；蒙華瑩：整理文獻；黃茂光：整理文獻；羅峰：核對參考文獻；謝勝：把關(guān)文章質(zhì)量及提供文章思路，以及真實性，可行性。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。