IL-1 家族在心血管疾病中的作用及其研究進(jìn)展

林恒秀，張園園，張繽月，吳月惟，李天發(fā)

（1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，海南 ?？?570100；2.海南醫(yī)學(xué)院，海南 ?？?570100）

1 白細(xì)胞介素-1 家族概述

IL-1 家族細(xì)胞因子是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。根據(jù)IL-1 家族細(xì)胞因子氨基酸全長(zhǎng)序列上C 末端上氨基酸數(shù)量的多少將其分為3 個(gè)亞家族（如圖1所示），除了IL-α 可直接發(fā)揮活性作用外，其他家族成員均需先表達(dá)成前體，再經(jīng)半胱天冬酶-1（Caspase-1）水解加工成活性分子發(fā)揮相應(yīng)的效用［4，5］。目前研究發(fā)現(xiàn)該家族有11 種細(xì)胞因子，其中包括促炎因子及抑炎因子，促炎的因子有IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ，相對(duì)應(yīng)的受體拮抗劑有IL-1 受體拮抗劑（Interleukin-1 Receptor antagonist，IL-1Ra）、IL-36 受體拮抗劑（Interleukin-36 Receptor antagonist，IL-36Ra）、IL-38，抗炎因子有IL-37。在IL-1 家族細(xì)胞因子中，IL-1α 和IL-1β 更具有生物活性［6］。IL-1α 作為炎癥因子不僅具備局部接觸細(xì)胞表面受體功能，還可通過(guò)核定位結(jié)合至核內(nèi)特定位點(diǎn)如氮末端氨基酸序列直接調(diào)節(jié)炎癥基因的表達(dá)［7］。IL-1β 是一種經(jīng)典的促炎細(xì)胞因子，炎癥小體在激活Toll 樣受體后，炎癥細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生積累并釋放IL-1β 前體，并通過(guò)Caspase-1 切割形成IL-1β發(fā)揮促炎作用［8］。IL-1α 和IL-1β 都誘導(dǎo)局部炎癥以及中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集和激活，對(duì)炎癥起著促進(jìn)作用［9］。IL-1α 和IL-1β 都可被IL-1Ra 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合至IL-1 受體（IL-1 Receptor，IL-1R）而抑制其活性［4］。IL-33 可通過(guò)影響致瘤抑制因子2（Suppression of tumorigenicity，ST2）和相應(yīng)的IL-1 受體輔助蛋白（IL-1 Receptor Accessory Protein，IL-1R1AcP）形成異二聚體復(fù)合物引起并調(diào)控多種炎癥反應(yīng)［5］。IL-18 可通過(guò)與IL-12 或IL-15 協(xié)同作用誘導(dǎo)1 型T 輔助（T helper 1，Th1）細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ 介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，同時(shí)也可激活Th17 細(xì)胞產(chǎn)生IL-17 促進(jìn)組織炎癥和損傷壞死。但在缺乏IL-12 和IL-15 的 情 況 下，IL-18 可 誘 導(dǎo)Th2 反 應(yīng)，對(duì) 炎癥起到抑制作用［10］。IL-37 通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子如IL-1β 和IL-6 的分泌及增強(qiáng)CD206 和IL-10 的表達(dá)，起著抑炎作用［11］。與其他IL-1 家族成員一樣，IL-36α、β 和γ 均需要蛋白水解酶進(jìn)行激活，中性粒細(xì)胞衍生的組織蛋白酶 G、彈性蛋白酶和蛋白酶-3最近已被證明在IL-36 細(xì)胞因子的加工和激活中發(fā)揮重要作用［12］。被激活的IL-36α、β 和γ 通過(guò)IL-1 家族受體成員IL-1R1AcP 與IL-1 受體相關(guān)蛋白2 特異性結(jié)合并受IL-36Ra 的調(diào)控［13］。

圖1 白細(xì)胞介素-1 亞家族［4］Figure 1 Interleukin（IL）-1 Subfamily［4］

2 IL-1 家族與心血管疾病的關(guān)系

2.1 IL-1 家族與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，炎癥已被證明在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展中起重要作用［14］。IL-1 家族細(xì)胞因子作為細(xì)胞因子中重要的成員，可連接Toll 樣受體或清道夫受體（如CD36）致IL-1α、IL-1β 和IL-18 的表達(dá)及活化增強(qiáng)。IL-1α 可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞上血管細(xì)胞粘附分子-1 的表達(dá)，介導(dǎo)白細(xì)胞內(nèi)皮下遷移，這是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要一步。Schunk 等人發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，IL-1α基因（IL-1α-/-）敲除小鼠的白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附作用明顯減弱，而IL-1β基因（IL-1β-/-）敲除小鼠沒(méi)有觀察到此類情況［15］。IL-1β 通過(guò)（1）誘導(dǎo)單核細(xì)胞、促成纖維細(xì)胞產(chǎn)生致炎因子IL-6 及誘導(dǎo)Th17 細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，促進(jìn)慢性炎癥性疾病的發(fā)展，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成；（2）促進(jìn)內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞的粘附分子和趨化因子的表達(dá)來(lái)介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)；（3）誘導(dǎo)產(chǎn)生刺激血管平滑肌細(xì)胞的血小板衍生生長(zhǎng)因子；（4）誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，促發(fā)前列腺素的產(chǎn)生，收縮血管的同時(shí)激活血小板。進(jìn)一步 加 劇 動(dòng) 脈 粥 樣 硬 化 及 血 栓 的 形 成［6，16，17］。Ceneri等［18］發(fā)現(xiàn)，ApoE-/-小鼠的主動(dòng)脈及人冠狀動(dòng)脈斑塊中的IL-1β 表達(dá)水平顯著升高。

與穩(wěn)定型斑塊相比，不穩(wěn)定型斑塊中IL-18基因表達(dá)水平顯著升高。IL-18 誘導(dǎo)Th1 細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過(guò)程中的IFN-γ 表達(dá)異常激活，IL-18 和IL-18 受體在人動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)細(xì)胞上也存在高表達(dá)。但在Th1 細(xì)胞及IL-18 受體缺乏的情況下，IL-18 同樣能介導(dǎo)并影響載脂蛋白E 基因缺陷小鼠（Apoe-/-）動(dòng)脈粥樣硬化的形成，相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)分析也證實(shí)了人血清中IL-18 高水平的表達(dá)與心血管?。–VD）風(fēng)險(xiǎn)存在正相關(guān)［19］。但最近有Meta 分析表明：IL-18 水平與CVD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性還有待進(jìn)一步的探討［20］。IL-1α、IL-1β 及IL-18 在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要的作用，雖然有學(xué)者對(duì)IL-18 與CVD 發(fā)生的關(guān)系存在疑惑，但大部分學(xué)者認(rèn)為IL-1 家族細(xì)胞炎癥因子的存在及水平上調(diào)可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及加重其發(fā)展。

2.2 IL-1 家族與急性心肌梗死

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）發(fā)病機(jī)制主要為冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊破裂、出血，誘導(dǎo)急性血栓形成，致冠狀動(dòng)脈部分或完全閉塞。大量證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定過(guò)程中起著重要作用［21］。心肌發(fā)生急性炎癥損傷，主要特征是炎癥小體的激活和IL-1β 及其他促炎細(xì)胞因子的釋放。IL-1β 可進(jìn)一步加劇心肌細(xì)胞的死亡，介導(dǎo)AMI 發(fā)生心室結(jié)構(gòu)性的變化及功能障礙［22］。Bujak 等［23］在小鼠模型中證實(shí)：抑制IL-1R1基因的表達(dá)可減輕心肌梗死所致的心肌損傷，相應(yīng)地，IL-1Ra 的過(guò)度表達(dá)可減少心肌細(xì)胞凋亡，并保護(hù)心肌免受缺血損傷，由此證實(shí)了IL-1β 在心肌損傷后炎癥過(guò)程中的有害作用。Woldbaek 等人發(fā)現(xiàn)在小鼠心肌梗死模型中，心臟組織和小鼠血漿中IL-18 的表達(dá)及血清濃度水平較對(duì)照組顯著增加，使用IL-18 抗體或重組IL-18 結(jié)合蛋白阻斷IL-18 時(shí)可一定程度上減輕小鼠MI 后引起的心肌損傷［24，25］。此外，有研究表明，與對(duì)照組小鼠相比，IL-1 家族細(xì)胞因子切割酶Caspase-1基因敲除（Caspase-1-/-）小鼠的心肌梗死面積顯著的減少，同時(shí)發(fā)現(xiàn)抑制Caspase-1基因的表達(dá)可顯著改善心肌缺血-再灌注損傷后的炎癥反應(yīng)［26］。盡管目前就IL-1 家族細(xì)胞因子在心肌梗死發(fā)生的病理過(guò)程中所起的作用在業(yè)界還存在分歧，但能確定的是IL-1 家族炎癥細(xì)胞因子在心肌梗死后被異常激活，由此我們認(rèn)為，IL-1 家族細(xì)胞因子在AMI 后致心肌損傷及心功能惡化過(guò)程中起著重要作用。

2.3 IL-1 家族與心力衰竭

心力衰竭是CVD 發(fā)展終末階段，其中，缺血性心肌病是心力衰竭最常見(jiàn)的病因［27］。有報(bào)道，心力衰竭患者的促炎細(xì)胞因子水平升高通常與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［28］。研究表明IL-1 家族成員可能在心力衰竭進(jìn)展和收縮功能障礙發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［27，28］。雖然IL-1α 和IL-1β 由細(xì)胞產(chǎn)生的機(jī)制不同，但它們?cè)谛牧λソ咧凶饔孟嗨?，目前，IL-1α 和IL-1β 介導(dǎo)心力衰竭的公認(rèn)的作用機(jī)制如下：（1）IL-1R1/IL-1RAcP 通過(guò)募集多種中間蛋白激活I(lǐng)L-1R相關(guān)激酶和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-6 促進(jìn)炎癥的發(fā)生；（2）IL-1 通過(guò)抑制L 型鈣通道和β-腎上腺素能受體解偶聯(lián)致心肌收縮功能受損；（3）IL-1β 通過(guò)激活一氧化氮合酶，使一氧化氮活性增加，通過(guò)介導(dǎo)鈣和β-AR 信號(hào)通路影響線粒體發(fā)揮正常生理功能；（4）誘導(dǎo)白細(xì)胞動(dòng)員和激活，從而刺激下游炎癥反應(yīng)［29］。除IL-1 外，IL-18 在心力衰竭患者心臟組織中存在異常高表達(dá)，IL-18 在小鼠心肌肥厚模型中參與并調(diào)控了心肌功能障礙和纖維化的形成［30，31］。有相關(guān)研究表明：除心肌缺血-再灌注模型的直接心肌損傷作用，Caspase-1 在促心肌細(xì)胞凋亡的過(guò)程作用中具有長(zhǎng)期調(diào)控作用，參與介導(dǎo)并促進(jìn)心力衰竭的形成［32，33］。此外，IL-33 在心肌損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用，但是當(dāng)其與可溶性ST2（Soluble Suppression of tumorigenicity ，sST2）結(jié)合時(shí)可抑制心肌細(xì)胞有益重塑并加重失代償期急性心衰的發(fā)生［34］。IL-1 家族細(xì)胞因子不僅影響動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死的發(fā)生，同時(shí)也影響心肌梗死的預(yù)后，加重心肌梗死后心肌纖維化及心臟不利重構(gòu)，加劇心力衰竭的發(fā)生。

2.4 IL-1 家族與其他心血管疾病

IL-1 家族細(xì)胞因子還與心肌炎、結(jié)構(gòu)性心臟病、肥厚型心肌病等疾病的發(fā)生、發(fā)展也密切相關(guān)［35-39］。最近Zhang 等［40］發(fā)現(xiàn)在RAS 激活的小鼠高血壓模型中，腎臟組織中巨噬細(xì)胞發(fā)生募集后IL-1呈高表達(dá)：阻斷IL-1R1 可達(dá)到控制血壓升高的目的。Johnston 等［41］也報(bào)道在IL-1β 缺乏或加入腺苷酸阻斷IL-1R1 后可減輕小鼠腹主動(dòng)脈瘤的病理形成。IL-1β 還可以影響心肌炎的病程及誘導(dǎo)致心律失常的可能［6］。

3 IL-1 家族靶點(diǎn)治療

IL-1 家族通過(guò)調(diào)控炎癥來(lái)影響CVD 的發(fā)生、發(fā)展，阻斷IL-1 家族因子的促炎作用可一定程度延緩CVD 的病程［42］。目前已有3 種不同作用機(jī)制的IL-1 阻滯劑被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，即Canakinumab、Anakinra 和Rilonacept。Canakinumab 主 要 被 批 準(zhǔn)應(yīng)用于成人斯蒂爾病、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、耐秋水仙堿的家族性地中海熱等免疫炎癥性疾病的治療［43-48］。Anakinra 目前用于治療復(fù)發(fā)性心包炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、冷凍啉相關(guān)周期性綜合征、斯蒂爾病和小兒繼發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥等疾病治療［49-52］。而Rilonacept 最近也已被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性心包炎的治療［53］。

Canakinumab是一種可中和IL-1β的單克隆抗體，CANTOS（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcome Study）研 究 發(fā) 現(xiàn)： 在10 061 名 受 試者中，與安慰劑相比，接受150 mg Canakinumab 治療的患者發(fā)生心肌梗死或心血管疾病死亡的主要終點(diǎn)降低15%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)150 mg Canakinumab 組還可減少行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的發(fā)生率，顯著降低心血管疾病的全因死亡率。此外，在接受Canakinumab 治療4 年的患者中，實(shí)驗(yàn)組高敏-C 反應(yīng)蛋白較安慰劑組下調(diào)了26%～41%，同時(shí)，心血管事件發(fā)生率 也 顯 著 降 低［54，55］。 以 上 研 究 提 示，接 受Canakinumab 治療減少炎癥反應(yīng)及主要心血管事件的發(fā)生率，同時(shí)也為IL-1 在動(dòng)脈粥樣硬化性過(guò)程中介導(dǎo)血栓形成提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。雖然Canakinumab 尚未被批準(zhǔn)應(yīng)用于CVD 的臨床治療，但隨著對(duì)其研究的深入，Canakinumab 未來(lái)有望成為治療CVD 的新藥。

Anakinra 是一種重組人IL-1 受體拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)阻斷IL-1α 和IL-1β 的生物效應(yīng)。福吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)一項(xiàng)關(guān)于Anakinra 二期臨床藥物試驗(yàn)顯示：在急性ST 段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者中，實(shí)驗(yàn)組急性炎癥指標(biāo)顯著降低，心力衰竭發(fā)生率及住院率顯著降低［56］。同樣，Del Buono 等［57］也發(fā)現(xiàn)在STEMI 患者中使用Anakinra 較安慰劑組可顯著加速增多的白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的消退，提示Anakinra 可以改善AMI 的預(yù)后結(jié)果。在一項(xiàng)急性失代償性心力衰竭研究中，接受Anakinra 治療患者的C-反應(yīng)蛋白較對(duì)照組下降更多，左室射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)更快［58］。在Brucato 等和Imazio 等開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中證明了Anakinra 對(duì)急性和慢性心包炎有顯著療效［59，60］。Anakinra 已被歐洲心臟病學(xué)會(huì)確立為難治性復(fù)發(fā)性心包炎（Recurrent pericarditis，RP）的三線治療選擇，是目前治療包括非甾體抗炎藥在內(nèi)的常規(guī) 抗 炎 治 療 失 敗 后RP 的 首 選 藥 物［61］。 雖 然Anakinra 在CVD 中只被批準(zhǔn)應(yīng)用于RP 的治療，但其在AMI 及急性心力衰竭的臨床試驗(yàn)中取得顯著的療效，未來(lái)也許可應(yīng)用于臨床治療AMI 及急性心力衰竭。

與前兩種靶點(diǎn)藥物相比，目前臨床對(duì)Rilonacept 研究數(shù)據(jù)主要集中在RP。Rilonacept 是通過(guò)結(jié)合IL-1α 和IL-1β 從而阻斷其與IL-1R1 結(jié)合的重組二聚體融合蛋白，現(xiàn)成為RP 一種有價(jià)值的治療選擇。Tabor 等［3］在一項(xiàng)用于治療RP 的3 期臨床實(shí)驗(yàn)中，對(duì)86 名RP 同時(shí)合并有C-反應(yīng)蛋白水平升高患者予安慰劑或Rilonacept 治療進(jìn)行為期12 周的研究，結(jié)果顯示Rilonacept 能迅速緩解RP 發(fā)作并可顯著降低RP 再發(fā)生率。最近，Rilonacept 被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于臨床治療RP［62］。

除上述已批準(zhǔn)可用于臨床阻斷IL-1 的靶向藥物外，尚仍有一些靶向藥物處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，雖然這些因子治療尚未被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，但已有大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，為心肌再灌注-損傷提供了一種新的治療方式。Mauro 等和Toldo 等在小鼠模型中敲除小鼠IL-1R1基因后使用重組IL-1Ra 或單克隆抗體中和IL-1α 后發(fā)現(xiàn)小鼠IL-1R1基因缺乏組較 對(duì) 照 組，AMI 的 梗 死 面 積 明 顯 較 少［63，64］。Zhu等［65］發(fā)現(xiàn)在小鼠AMI 再灌注后予重組人IL-1 受體拮抗劑可減少小鼠心肌缺血-再灌注損傷。此外，Yin 等人在小鼠AMI 期間予外源IL-33 行補(bǔ)救實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：IL-33 通過(guò)結(jié)合跨模型ST2（ST2L）減少心肌梗死面積并有效抑制心室重構(gòu)［66］。Guo 等［67］發(fā)現(xiàn)抗IL-1β 治療可以延緩大鼠胸主動(dòng)脈夾層的發(fā)展及降低大鼠的死亡率。上述實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了IL-1 家族因子的藥物靶點(diǎn)價(jià)值。

4 展望

現(xiàn)今大量臨床研究數(shù)據(jù)已證實(shí)IL-1 家族細(xì)胞因子可通過(guò)介導(dǎo)血管炎癥參與動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭、心包炎等CVD 的發(fā)生、發(fā)展。IL-1家族目前共發(fā)現(xiàn)有11 種細(xì)胞因子，其中，IL-1 與CVD 的關(guān)系尤為密切。阻斷IL-1 家族因子的致炎作用或許可減緩CVD 的發(fā)展?，F(xiàn)已有三種不同作用機(jī)制的IL-1 阻滯劑應(yīng)用于臨床，Anakinrah 和Rilonacept 已被批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)性心包炎，但其在動(dòng)脈粥樣硬化、急性心肌梗死、心力衰竭等其他CVD的治療也顯示除了良好的效果，預(yù)計(jì)未來(lái)其臨床運(yùn)用范圍將遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于預(yù)期。Canakinumab 在動(dòng)脈粥樣硬化及血栓中的治療也處于最后的臨床試驗(yàn)階段，對(duì)CVD 治療的顯著效果也是值得我們關(guān)注的。目前，IL-1 家族因子在CVD 的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，其在CVD 治療中的作用和潛力仍需大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支撐及學(xué)者不斷的深入研究，IL-1 靶點(diǎn)治療將成為未來(lái)CVD 精準(zhǔn)治療的研究熱點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

林恒秀：收集相關(guān)文獻(xiàn)及論文書(shū)寫(xiě)；通訊作者：李天發(fā)：文章項(xiàng)目構(gòu)思及審核；張園園、張繽月、吳月惟：參與文獻(xiàn)收集、分析。

所有作者聲明不存在任何利益沖突關(guān)系。