真實(shí)世界中利妥昔單抗生物類(lèi)似藥HLX-01治療惰性B細(xì)胞淋巴瘤的有效性和安全性

董 萌,張明智,張旭東,朱利楠,馮曉燕,丁夢(mèng)杰,武曉龍,陳清江

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052

B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin′s lymphoma,B-NHL)約占非霍奇金淋巴瘤的85%[1],包括侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤(aB-NHL)和惰性B細(xì)胞淋巴瘤(iB-NHL)。利妥昔單抗(rituximab)作為B-NHL的單克隆靶向藥物,1997年、2006年分別被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于iB-NHL和 aB-NHL的治療。然而,利妥昔單抗原研藥昂貴的價(jià)格降低了其臨床可及性。2019年利妥昔單抗生物類(lèi)似藥HLX-01被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市,用于治療濾泡淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。Shi等[2]的研究表明 HLX-01與原研藥在安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)方面具有良好的一致性。另一項(xiàng)多中心前瞻性研究(HLX01NHL03)[3]表明HLX-01治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤時(shí)在安全性、有效性方面表現(xiàn)出與原研藥一致的生物等效性。

根據(jù)我國(guó)《生物類(lèi)似藥臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》[4]中的“外推法”原則,來(lái)自HLX01NHL03研究的數(shù)據(jù)支持HLX-01外推至iB-NHL?！巴馔品ā币?外推適應(yīng)證的有效性、安全性需要被評(píng)估。因此,本研究旨在探討真實(shí)世界中HLX-01治療iB-HNL的有效性和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集2019年9月至2021年5月河南省淋巴瘤診療中心(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科)收治的初治iB-NHL病例。納入標(biāo)準(zhǔn):①病理診斷明確、CD20陽(yáng)性的iB-NHL患者,并且接受至少1個(gè)周期以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的治療。②初次診斷,此前未接受過(guò)除手術(shù)外的其他抗腫瘤治療。③未患有第二腫瘤。排除3b級(jí)濾泡淋巴瘤、轉(zhuǎn)化淋巴瘤、除惰性套細(xì)胞淋巴瘤(indolent mantle cell lymphoma,iMCL)以外的其他套細(xì)胞淋巴瘤。最終納入109例,其中1～3a級(jí)FL 42例、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病(small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia,SLL/CLL)3例、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(lymphocytic lymphoma,LPL)5例、邊緣區(qū)淋巴瘤(marginal zone lymphoma,MZL)52例、iMCL 7例。本研究征得患者知情同意,并得到該院倫理機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 治療方法109例中,接受利妥昔單抗治療39例(R組),HLX-01治療70例(H組)。治療方案包括R/H、R/H-CHOP樣方案、R/H+苯達(dá)莫司汀、R/H+來(lái)那度胺、R/H-GDP、R/H+BTK抑制劑±苯達(dá)莫司汀。治療方案均按照標(biāo)準(zhǔn)劑量應(yīng)用藥物。治療周期數(shù)根據(jù)疾病臨床分期、治療敏感性以及耐受性有所不同,誘導(dǎo)治療有效的情況下常規(guī)進(jìn)行4～6個(gè)周期的治療。

1.3 臨床資料從電子病歷中收集資料,包括年齡、性別、B癥狀、臨床分期、東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOG)評(píng)分,治療前血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、β2微球蛋白水平。

1.4 療效評(píng)價(jià)誘導(dǎo)治療期每2個(gè)周期進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià),維持治療期每2～3個(gè)月進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià),直至死亡或隨訪(fǎng)結(jié)束。按Lugano2014標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效,療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)及疾病進(jìn)展(progression disease,PD,包括任何復(fù)發(fā)或任何原因的死亡)。以(CR+PR)計(jì)算客觀緩解率(objective response rate,ORR),以(CR+PR+SD)計(jì)算疾病控制率(disease control rate,DCR)。

1.5 安全性評(píng)價(jià)評(píng)估兩組一線(xiàn)治療4個(gè)周期中的不良反應(yīng),多次出現(xiàn)同一不良反應(yīng)按最嚴(yán)重不良反應(yīng)記錄。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥中心不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)3.0不良事件進(jìn)行評(píng)估和記錄,包括血液學(xué)毒性(白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少)和非血液學(xué)毒性(轉(zhuǎn)氨酶升高、嘔吐、乏力、感染)不良事件。

1.6 隨訪(fǎng)所有病例從一線(xiàn)治療開(kāi)始隨訪(fǎng),截止日期為2021年10月31日。無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)指一線(xiàn)治療開(kāi)始到PD的時(shí)間?？偵嫫?overall survival,OS)指從一線(xiàn)治療開(kāi)始到因任何原因死亡的時(shí)間。緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response,DOR)為從第一次判斷為CR或PR進(jìn)展到PD的時(shí)間。治療持續(xù)時(shí)間(duration of therapy,DOT)為從治療開(kāi)始藥物治療持續(xù)的時(shí)間。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用GraphPad Prism 9.0和SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用χ2檢驗(yàn)或精確概率法對(duì)不同分組患者的臨床資料、ORR、DCR進(jìn)行比較,使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)對(duì)DOR、DOT、近期療效進(jìn)行比較。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 R組和H組一般臨床特征的比較見(jiàn)表1。

2.2 兩組近期療效的比較所有患者均完成2個(gè)周期的一線(xiàn)治療。兩組近期療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表2。R、H組ORR分別為84.6%、80.0%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.356,P=0.551);DCR分別為97.4%、94.3%,差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.653)。

表2 兩組近期療效的比較 例

表1 R組和H組一般臨床特征的比較 例(%)

2.3 兩組DOR和DOT的比較7例(R組1例,H組6例)因疾病持續(xù)進(jìn)展無(wú)法計(jì)算DOR,最終R組38例、H組64例進(jìn)行了DOR分析。109例均進(jìn)行了DOT分析。兩組DOR和DOT的比較見(jiàn)表3。

表3 兩組DOR和DOT的比較 月

2.4 安全性R組和H組輸注前均給予常規(guī)預(yù)防措施,R組和H組各1例(2.6%和1.4%)在首次輸注時(shí)發(fā)生輸液不良反應(yīng),經(jīng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物等對(duì)癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)。

血液學(xué)不良事件:兩組所有級(jí)別血液學(xué)不良事件及3級(jí)以上不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

表4 兩組治療相關(guān)血液學(xué)不良事件發(fā)生情況 例(%)

非血液學(xué)不良事件:主要的非血液學(xué)不良事件為細(xì)菌感染、轉(zhuǎn)氨酶升高、低蛋白血癥、嘔吐。兩組非血液學(xué)不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5)。R組和H組治療前分別有6例和7例有慢性乙肝病史,HBV病毒復(fù)制量在正常范圍,治療期間常規(guī)抗病毒治療;治療后分別有3例和4例發(fā)生病毒復(fù)制量增加。

2.5 生存分析入組患者無(wú)失訪(fǎng),R組隨訪(fǎng)17.4(6.1～24.0)個(gè)月,H組11.8(2.4～24.0)個(gè)月。兩組的Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖1 。兩組OS、PFS生存曲線(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.138,P=0.711;χ2=1.189,P=0.276)。

圖1 兩組生存曲線(xiàn)

3 討論

2019年利妥昔單抗生物類(lèi)似藥HLX-01被批準(zhǔn)用于治療FL和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,也被用于治療iB-NHL[4]。然而,關(guān)于HLX-01治療iB-NHL的真實(shí)世界數(shù)據(jù)仍鮮有報(bào)道。本研究表明: HLX01是iB-NHL靶向治療選擇之一,有效性和安全性良好,經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小,可及性強(qiáng)。

研究表明,利妥昔單抗原研藥與生物類(lèi)似藥治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的ORR分別為85%和84%[5],治療FL的ORR分別在70.7%～92.6%和75.5%～97.0%之間[6-11],含有利妥昔單抗的方案治療MZL的ORR在90%左右[10,12]。本研究中兩組ORR相近,數(shù)據(jù)略低于上述報(bào)道,可能與評(píng)估時(shí)間短、部分病例仍在治療過(guò)程中有關(guān)。有研究[9]報(bào)道,利妥昔單抗原研藥與生物類(lèi)似藥一線(xiàn)治療FL的DOR類(lèi)似;真實(shí)世界中,即使在疾病進(jìn)展后仍可繼續(xù)使用利妥昔單抗。本研究中兩組DOR、DOT也極其相近,進(jìn)一步說(shuō)明HLX-01和利妥昔單抗具有一致的有效性。

研究[6,13]表明利妥昔單抗原研藥及其生物類(lèi)似藥治療FL的2 a總生存率在89%～93%。本研究中2 a總生存概率分別為79%(R組)、78%(H組),低于報(bào)道,可能與多數(shù)患者復(fù)發(fā)難治、多線(xiàn)多周期治療,預(yù)后差有關(guān)。生物類(lèi)似藥GP2013和利妥昔單抗治療初治晚期FL的2 a無(wú)進(jìn)展生存率分別為70%和76%[6]。本研究中2 a無(wú)進(jìn)展生存概率分別為70%和82%,與上述研究結(jié)果相近。

本研究中R組和H組輸液相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.6%、1.4%,低于相關(guān)報(bào)道[7-9,14-15]。兩組所有級(jí)別和3級(jí)以上血液學(xué)不良事件發(fā)生率和非血液學(xué)不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,均在安全可控范圍內(nèi),未發(fā)生新的不良事件及致死性事件。

綜上所述,利妥昔單抗生物類(lèi)似藥HLX-01治療iB-NHL在有效性和安全性方面與利妥昔單抗原研藥效果一致。由于本研究為單中心回顧性研究,隨訪(fǎng)時(shí)間較短,因此今后將延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間,進(jìn)一步比較HLX-01與利妥昔單抗原研藥在相關(guān)疾病治療方面的效果。