新型冠狀病毒感染后獲得性凝血因子Ⅴ抑制物一例

王 蕾,張 澍,張 琳,崔立坤,劉 娜,朱孟蝶,王正斌

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院急救中心 鄭州 450052

獲得性凝血因子Ⅴ抑制物(acquired factor Ⅴ inhibitor, AFVI)是一種極其罕見的疾病,通常發(fā)生在60歲以后,可導(dǎo)致嚴(yán)重的出血[1]。黏膜(如泌尿生殖道、胃腸道及呼吸道等)是最常見的出血部位,約占62%;血尿最為常見,顱內(nèi)出血相對少見(約占8%),但致死率高[2]。感染、藥物、外科手術(shù)、輸血、腫瘤以及自身免疫性疾病與AFVI風(fēng)險高度相關(guān),目前尚無明確的治療策略[2-3]。新型冠狀病毒(新冠病毒)感染除可導(dǎo)致肺部損傷外,患者全身多個系統(tǒng)都可能受到影響,其中值得重視的病理特征之一是凝血功能異常[4-8],主要表現(xiàn)為D-二聚體以及纖維蛋白原升高等,多數(shù)患者呈現(xiàn)高凝狀態(tài),但出血極少?，F(xiàn)報道新冠病毒感染后AFVI患者一例,以供臨床參考。

1 病例資料

患者女,67歲,于2023年1月以“血尿6 d,加重1 d”收入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科,自訴半月前曾因新冠病毒感染在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療,好轉(zhuǎn)后出院;出院3 d后出現(xiàn)血尿,在當(dāng)?shù)刂委熜Ч患?遂轉(zhuǎn)入我院?；颊摺案哐獕翰?級(極高危)”病史2年余,“陳舊性腦梗死”病史2年余。入院后查血常規(guī)(全自動血液分析儀法):白細(xì)胞計數(shù)7.83×109個/L,紅細(xì)胞計數(shù)2.95×1012個/L,血紅蛋白92.0 g/L,血小板計數(shù)144×109個/L,均在正常范圍內(nèi)。尿常規(guī)(尿液自動分析儀法):紅細(xì)胞計數(shù)18 571 個/μL,隱血3+。凝血功能(凝固法和免疫比濁法):凝血酶原時間(PT)90.1 s(參考值范圍9.0～14.0 s),凝血酶原時間活動度8.5%(參考值范圍70.0%～140.0%),國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)9.04(參考值范圍0.80～1.20),活化部分凝血活酶時間(APTT)115.8 s(參考值范圍22.2～32.5 s)。凝血因子全套(凝固法):凝血因子Ⅴ(FⅤ)活性1.0%(參考值范圍62.0%～139.0%),FⅤ抑制物17.6 BU/mL,血管性血友病因子(vWF)活性193.3%(參考值范圍40.3%～163.4%),其他均在正常范圍。狼瘡抗凝物陰性,抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白陰性。常見毒物檢測(質(zhì)譜法),中段尿培養(yǎng),肝腎功能,腫瘤標(biāo)記物(電化學(xué)發(fā)光法,包括CA125/15-3/19-9/72-4、甲胎蛋白、癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素釋放肽前體、人絨毛膜促性腺激素),結(jié)締組織病全套(間接免疫熒光和免疫印記法,包括抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核糖體抗體、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體、抗著絲點抗體、抗JO-1抗體、抗Scl-70抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro52抗體、抗Sm抗體、抗nRNP/Sm抗體)等均正常。影像學(xué)檢查:泌尿系超聲示膀胱內(nèi)弱回聲,考慮積血塊;胸加全腹CT未見明顯腫瘤征象。

入院后因診斷不明,故給予酚磺乙胺(2 g/d)、卡絡(luò)磺鈉(80 mg/d)、維生素K1(40 mg/d)等藥物止血,并聯(lián)合輸注血漿(多次,總量6 540 mL)及冷沉淀(總量8 U)以補充凝血因子;應(yīng)用5 d后血尿無明顯好轉(zhuǎn),尿中仍有較多血塊,血紅蛋白低至66 g/L,給予懸浮紅細(xì)胞4 U糾正貧血,后經(jīng)多學(xué)科會診考慮為AFVI。排除感染、腫瘤及結(jié)締組織病且確認(rèn)無禁忌后,給予大劑量[0.4 g/(kg·d)]丙種球蛋白沖擊聯(lián)合小劑量(5 mg/d)地塞米松5 d,患者自覺血尿顏色較前變淺(圖1),尿中紅細(xì)胞較前減少;5 d后停用丙種球蛋白,地塞米松繼續(xù)應(yīng)用2 d后改為潑尼松32.5 mg口服,逐漸減量。由于未追蹤隨訪至完全減停,故停藥時間不確切,整個療程需4～6周?；颊叱鲈呵澳蛏謴?fù)正常,尿常規(guī)中無紅細(xì)胞,但凝血功能仍未恢復(fù)正常(表1)。

表1 患者凝血功能及血、尿常規(guī)檢查結(jié)果

圖1 治療前后及出院前尿色變化

患者出院后繼續(xù)維持小劑量潑尼松口服,第1周潑尼松減量至27.5 mg,復(fù)查尿常規(guī)白細(xì)胞3+,無隱血及紅細(xì)胞,凝血功能變化不大,囑其多飲水,注意局部衛(wèi)生,預(yù)防泌尿系感染;出院后第2周潑尼松減量至22.5 mg,尿常規(guī)白細(xì)胞1+,凝血功能基本恢復(fù)正常?；颊吣δ芗澳虺Ｒ?guī)變化情況見表1。

2 討論

AFVI通常是一種針對FⅤ輕鏈的第二個C型結(jié)構(gòu)域的免疫球蛋白IgG,它是磷脂酰絲氨酸的結(jié)合位點,可導(dǎo)致促凝和抗凝功能不平衡[9]。1955年,Horder等[10]在先天性FⅤ缺乏癥患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)FⅤ抑制物,考慮為長期輸注FⅤ誘導(dǎo)抗體生成所致,這是第一例有關(guān)FⅤ抑制物的報道,局部應(yīng)用牛凝血酶被認(rèn)為與FⅤ抑制物關(guān)系密切。牛凝血酶是一種廣泛用于各種手術(shù)操作的止血藥物,隨著重組人凝血酶應(yīng)用的越來越廣泛,牛凝血酶所致的FⅤ抑制物病例數(shù)已逐漸減少。Franchini等[3]對78例非牛凝血酶所致AFVI病例進行了總結(jié),發(fā)現(xiàn)最為常見的誘因是抗生素使用(42%),包括β內(nèi)酰胺類、氨基糖甙類(尤其是鏈霉素)等;其次是手術(shù)操作,感染性疾病(包括細(xì)菌、結(jié)核、病毒感染)等,腫瘤和自身免疫性疾病。

本例為老年女性患者,既往有腦梗死病史,入院前未使用過β內(nèi)酰胺類及氨基糖甙類抗生素;因持續(xù)血尿入我科,復(fù)查新冠病毒核酸陰性,根據(jù)凝血功能、凝血因子活性及抑制物檢測結(jié)果診斷為AFVI。由于患者發(fā)病年齡較晚,輸入血漿及冷沉淀補充凝血因子效果不佳,且否認(rèn)近親結(jié)婚,家族中類似癥狀或疾病者,遂考慮先天性可能性不大。在積極排除感染、藥物、腫瘤及自身免疫性疾病后,現(xiàn)病因仍不明確,推測可能與新冠病毒感染引起的自身免疫功能紊亂和凝血功能障礙有關(guān)。

本例是報告的第3例新冠病毒感染后AFVI。第1例是美國堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心報告[11]的1名87歲白人女性,發(fā)病前2周及發(fā)病后4周鼻咽拭子檢測新冠病毒RNA陽性,嚴(yán)重貧血,左腰肌和腹膜后有血腫,FⅤ活性<1%,FⅤ抑制物31.6 BU/mL,靜脈注射免疫球蛋白和地塞米松無明顯療效,3個周期的血漿置換才使凝血障礙得到糾正。第2例是意大利那不勒斯大學(xué)報告[12]的1名62歲白人女性,因反復(fù)發(fā)作性血尿1周而就診,實驗室檢查顯示凝血功能障礙并存在FⅤ抑制物,兩周前接受過新冠病毒感染治療(包括吸氧、小劑量激素及低分子肝素);新冠病毒抗體陽性,給予7.5 mg/d地塞米松治療后,血尿很快停止,2周內(nèi)PT和APTT恢復(fù)正常。本例起病時間、癥狀和治療措施及預(yù)后與上述兩例均較為相似;本例確診AFVI時新冠病毒核酸已轉(zhuǎn)為陰性,并且凝血功能恢復(fù)時間也稍慢。

新冠病毒感染與自身免疫凝血異常(如狼瘡抗凝血劑、抗心磷脂抗體和靜脈血栓栓塞)有關(guān)[13]。凝血功能異常、血栓形成、內(nèi)皮功能障礙在新冠病毒感染患者中較為常見,且凝血功能異常嚴(yán)重程度與不良預(yù)后明顯相關(guān),血栓在重癥感染患者中很常見,而出血傾向卻并不常見[8]。這3例AFVI應(yīng)被納入已報告的新冠病毒感染相關(guān)獲得性凝血因子Ⅷ缺乏(獲得性血友病A)病例庫中[14-15],從而為相關(guān)患者凝血功能監(jiān)測提供臨床依據(jù)。雖然本例很難明確新冠病毒感染與AFVI的因果關(guān)系,但可以合理推測新冠病毒感染與凝血功能障礙之間存在時間關(guān)系。

總之,新冠病毒感染后AFVI仍屬于個例。已報道的3例均為老年女性,均在治療2周左右起病,對免疫抑制及血漿置換治療有效,但是FⅤ抑制物的產(chǎn)生是新冠病毒感染直接導(dǎo)致的,還是某種新冠病毒感染治療藥物誘發(fā)的,還有待大量臨床病例分析加以證實。