基于既定條件和設(shè)計(jì)空間的非諾貝特膠囊藥學(xué)變更研究

白秀秀，陳歆宇，王 丹，杜宏偉△

（1. 西安漢豐藥業(yè)有限責(zé)任公司，陜西 西安 710500； 2. 陜西省藥品和疫苗檢查中心，陜西 西安 710065）

非諾貝特膠囊為氯貝丁酯類調(diào)脂藥，具有顯著降膽固醇及三酰甘油的作用，用于治療成人飲食控制療法效果不佳的高膽固醇血癥（Ⅱa 型）、內(nèi)源性高三酰甘油血癥、單純型（Ⅳ型）和混合型（Ⅱb 和Ⅲ型）高脂血癥，特別適用于以高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白中度升高為特征的血脂異常和2 型糖尿病合并高脂血癥。人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）Q 系列技術(shù)指南Q8 R2（ICH Q8 R2）關(guān)于變更的表述為設(shè)計(jì)空間內(nèi)的變動(dòng)，不視為變更；超出設(shè)計(jì)空間的視為變更，應(yīng)啟動(dòng)上市后的變更申請［1］。ICH Q12中關(guān)于既定條件的定義為確保產(chǎn)品質(zhì)量所必需的、具有法律約束力的信息，其任何變更都應(yīng)提交至監(jiān)管機(jī)構(gòu)［2］，與我國藥品注冊管理法規(guī)［3］及相關(guān)指導(dǎo)原則［4-5］中對藥品上市后變更的原則和要求［6］一致。隨著非諾貝特膠囊臨床用量的逐漸增加，原料藥供應(yīng)商的供應(yīng)能力有限，已不能滿足生產(chǎn)需求；另外，制粒設(shè)備使用維護(hù)煩瑣，生產(chǎn)效率低，生產(chǎn)成本較高。為此，本研究中基于既定條件和設(shè)計(jì)空間的理念進(jìn)行了非諾貝特膠囊的原料藥供應(yīng)商、生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)工藝變更，并對變更前后產(chǎn)品的溶出曲線、雜質(zhì)、關(guān)鍵理化性質(zhì)等進(jìn)行分析，為提高產(chǎn)量、降低生產(chǎn)成本提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 變更前非諾貝特膠囊生產(chǎn)既定條件與設(shè)計(jì)空間

1.1 工藝步驟

變更前，非諾貝特膠囊的生產(chǎn)既定條件和設(shè)計(jì)空間［7-13］及工藝步驟見表1。

表1 非諾貝特膠囊（生產(chǎn)工藝）的生產(chǎn)既定條件與設(shè)計(jì)空間Tab.1 Established production conditions and design space for Fenofibrate Capsules（production process）

1.2 原輔料

非諾貝特膠囊僅原料藥供應(yīng)商變更，輔料不涉及變更。詳見表2。

表2 非諾貝特膠囊（原料及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）生產(chǎn)既定條件與設(shè)計(jì)空間Tab.2 Established production conditions and design space for Fenofibrate Capsules（API and its quality standard）

1.3 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、過程控制與生產(chǎn)場地

非諾貝特膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和過程控制及生產(chǎn)場地情況見表3。

表3 非諾貝特膠囊（產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與生產(chǎn)場地）的生產(chǎn)既定條件與設(shè)計(jì)空間Tab.3 Established production conditions and design space for Fenofibrate Capsules（product quality standards and production sites）

2 非諾貝特膠囊藥學(xué)變更合理性評估

本研究中對非諾貝特膠囊產(chǎn)能低、生產(chǎn)成本高的影響因素進(jìn)行了分析。使用魚骨圖法從人、機(jī)、料、法、環(huán)5 個(gè)方面［14］進(jìn)行分析，認(rèn)為制粒設(shè)備產(chǎn)量低、生產(chǎn)工藝落后和效率低、原料藥供應(yīng)數(shù)量不足是影響非諾貝特膠囊產(chǎn)量、生產(chǎn)成本的主要因素。詳見圖1。

圖1 非諾貝特膠囊產(chǎn)量影響因素分析魚骨圖Fig.1 Fishbone chart of the factors affecting the production of Fenofibrate Capsules

基于此，對制粒設(shè)備、生產(chǎn)工藝、原料藥供應(yīng)商進(jìn)行優(yōu)化，將原滾圓機(jī)變更為搖擺式顆粒機(jī)，原擠出機(jī)制粒變更為搖擺顆粒機(jī)制粒，增加1 家原料藥供應(yīng)商。變更后，簡化了生產(chǎn)工藝，提高了生產(chǎn)效率，2 個(gè)原料藥供應(yīng)商完全能滿足原料供應(yīng)。非諾貝特膠囊填充的內(nèi)容物為白色顆粒，主要質(zhì)量控制指標(biāo)為裝量差異和溶出度。擠出滾圓制粒具有粒度均勻、顆粒收率高的優(yōu)勢，但產(chǎn)量小、生產(chǎn)效率低；搖擺式顆粒機(jī)制粒產(chǎn)量大、生產(chǎn)效率高，制得顆粒較松散。變更后，在滿足非諾貝特膠囊質(zhì)量要求的前提下，極大地提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本。

非諾貝特膠囊原料藥供應(yīng)商、制粒設(shè)備、生產(chǎn)工藝均屬非諾貝特膠囊生產(chǎn)的既定條件。增加非諾貝特膠囊原料藥供應(yīng)商和制粒設(shè)備由擠出機(jī)、滾圓機(jī)變更為搖擺式顆粒機(jī)均超出設(shè)計(jì)空間，依據(jù)我國相關(guān)法規(guī)評估屬中等變更；增加顆粒干燥后的整粒工序超出設(shè)計(jì)空間，依據(jù)我國相關(guān)法規(guī)評估屬微小變更。在變更研究完成后，合并向藥品監(jiān)管部門備案中等變更。

3 非諾貝特膠囊變更事項(xiàng)與質(zhì)量對比研究項(xiàng)目評估［7-13］

3.1 非諾貝特膠囊變更事項(xiàng)

非諾貝特膠囊變更事項(xiàng)見表4。

表4 非諾貝特膠囊變更事項(xiàng)分類Tab.4 Classification of change matters to Fenofibrate Capsules

3.2 非諾貝特膠囊變更前后對比

3.2.1 生產(chǎn)工藝

非諾貝特膠囊生產(chǎn)工藝變更前后對比見表5。

表5 非諾貝特膠囊變更前后生產(chǎn)工藝對比Tab.5 Comparison of production processes of Fenofibrate Capsules before and after the change

3.2.2 生產(chǎn)設(shè)備

生產(chǎn)設(shè)備變更前后對比結(jié)果見表6。離心式制丸機(jī)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，操作維護(hù)不便，功率小，轉(zhuǎn)速低，產(chǎn)量小，設(shè)備使用過程中會(huì)發(fā)熱，可能使物料發(fā)生物理變化。搖擺式顆粒機(jī)結(jié)構(gòu)簡單，操作、維修、拆裝、清洗方便，功率大，轉(zhuǎn)速快，產(chǎn)量大，可適應(yīng)大批量生產(chǎn)。

表6 非諾貝特膠囊變更前后生產(chǎn)設(shè)備對比Tab.6 Comparison of equipment for producing Fenofibrate Capsules before and after the change

3.2.3 原料藥

原料藥質(zhì)量對比見表7。對A供應(yīng)商3批原料藥、B供應(yīng)商2 批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果性狀、熔點(diǎn)、鑒別、乙醇溶液的澄清度與顏色、硫酸鹽、氯化物、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、干燥失重、重金屬、含量、微生物限度均無差異，熾灼殘?jiān)⒘６认喈?dāng)，晶型一致。結(jié)果顯示，變更前后的2家供應(yīng)商原料藥晶型一致，粒度相當(dāng)。

表7 非諾貝特膠囊變更前后原料藥質(zhì)量對比Tab.7 Comparison of API of Fenofibrate Capsules before and after the change

3.3 變更前后非諾貝特膠囊質(zhì)量對比研究項(xiàng)目評估

為保持非諾貝特膠囊變更前后質(zhì)量的一致性，依據(jù)我國相關(guān)已上市藥品變更管理法規(guī)和ICH相關(guān)內(nèi)容，除按表3 中產(chǎn)品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更前后產(chǎn)品質(zhì)量對比研究外，還應(yīng)進(jìn)行溶出曲線的對比研究［16-19］。

4 非諾貝特膠囊變更研究事項(xiàng)

4.1 工藝研究

按變更后的工藝，采用B供應(yīng)商生產(chǎn)的非諾貝特進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)（批量4 萬粒），成品檢驗(yàn)結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；隨后進(jìn)行工藝驗(yàn)證（共3 批，批量20 萬粒），并按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，均符合要求。

4.2 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量對比

分別取工藝驗(yàn)證批產(chǎn)品與按原工藝、原供應(yīng)商生產(chǎn)的3批產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行對比，結(jié)果見表8。

表8 非諾貝特膠囊變更前后產(chǎn)品質(zhì)量對比Tab.8 Comparison of product quality of Fenofibrate Capsules before and after the change

4.3 變更前后溶出曲線對比

溶液制備：取溶出液10 mL，濾過，精密量取續(xù)濾液5 mL，置100 mL 容量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋并定容，搖勻，即得供試品溶液。取非諾貝特對照品10 mg，精密稱定，置100 mL 容量瓶中，加無水乙醇10 mL 使溶解，用無水乙醇定容，搖勻，精密量取5 mL，置50 mL 容量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋并定容，搖勻，即得對照品溶液。

測定方法：取供試品溶液與對照品溶液，照2020年版《中國藥典（四部）》通則0401 紫外-可見分光光度法［20］，于289 nm 波長處分別測定吸光度，計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量。

溶出曲線：非諾貝特在水中幾乎不溶，結(jié)合其特點(diǎn)及注冊標(biāo)準(zhǔn)、《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》（簡稱《指導(dǎo)原則》）［21］，在溶出介質(zhì)中加入少量十二烷基硫酸鈉（0.025 mol/L），采用漿法［轉(zhuǎn)速為50 r/min，介質(zhì)體積為1 000 mL，溫度為（37±0.5）℃］。由于本品溶出較慢，取樣點(diǎn)的設(shè)置依據(jù)產(chǎn)品的溶出量及《指導(dǎo)原則》［21］將取樣點(diǎn)設(shè)置為15，30，45，60，90，120 min，標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)條件設(shè)置取樣點(diǎn)至90 min。標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)、pH 1.2鹽酸溶液、pH 4.5醋酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液4種模式下的溶出曲線見圖2。

圖2 非諾貝特膠囊變更前后溶出曲線對比Fig.2 Comparison of dissolution curves of Fenofibrate Capsules before and after the change

溶出曲線相似性：采用非模型依賴的相似因子（f2）法評價(jià)變更前后溶出曲線的相似性。依據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中溶出曲線研究條件的問答［22］，將所設(shè)取樣點(diǎn)均參與計(jì)算，變更后3批非諾貝特膠囊與變更前的溶出曲線f2見表9。f2＞50，代表2 條曲線具有相似性，提示變更前后具有等效性，溶出行為相似。

表9 非諾貝特膠囊變更前后溶出曲線的相似因子Tab.9 Similarity factors of dissolution curve of Fenofibrate Capsules before and after the change

4.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)

設(shè)置長期試驗(yàn)條件的溫度為（25±2）℃，相對濕度為（60 ± 5）%，分別于0，3，6，9，12 個(gè)月末取樣檢測。檢測項(xiàng)目包括性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量。長期試驗(yàn)結(jié)果顯示，變更后非諾貝特膠囊樣品（批號(hào)分別為2107081，2107091，2107101）的長期穩(wěn)定性考察項(xiàng)目無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)未見增長，穩(wěn)定性良好。與變更前非諾貝特膠囊樣品（批號(hào)分別為2101201，2101211，2101221）的長期穩(wěn)定性考察結(jié)果比較無顯著差異；且各檢測項(xiàng)目變化趨勢一致，無明顯不良趨勢，變更后的產(chǎn)品穩(wěn)定性不低于變更前。

5 結(jié)語

本研究中非諾貝特膠囊增加原料藥供應(yīng)商、變更制粒設(shè)備、增加整粒工藝步驟的變更，變更前后產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，符合非諾貝特膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；變更前后產(chǎn)品溶出行為相似，達(dá)到了變更目的。本次變更事項(xiàng)中有2個(gè)中等變更、1個(gè)微小變更，合并向藥品監(jiān)督管理部門提出變更備案，并可按變更后條件開始生產(chǎn)。

隨著藥品上市后企業(yè)對產(chǎn)品知識(shí)的積累和對產(chǎn)品工藝的理解，以及制藥工藝技術(shù)、藥用輔料、制藥設(shè)備等的進(jìn)步與創(chuàng)新，為了提高生產(chǎn)效率等，會(huì)不斷提出對藥品配方、物料供應(yīng)商、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料等的變更，但必須保證藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性不降低?！兑焉鲜谢瘜W(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［4］對上述藥學(xué)變更提出了原則性要求，給出了部分藥學(xué)變更事項(xiàng)變更分級、變更研究要求等。但實(shí)際工作中變更非常復(fù)雜，一個(gè)產(chǎn)品可能涉及多個(gè)變更，變更之間還可能存在互相影響。ICH 相關(guān)指導(dǎo)原則給出的變更分類、既定條件、批準(zhǔn)后變更管理方案、產(chǎn)品生命周期管理、變更管理等上市后變更管理工具的可操作性強(qiáng)，具有較好的實(shí)踐指導(dǎo)作用。