中國內(nèi)地和香港地區(qū)新型冠狀病毒刺突蛋白的基因序列特征及進(jìn)化分析

王炎欽　趙瑜

【摘要】? 目的? ? 通過分析中國內(nèi)地和香港地區(qū)新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）刺突蛋白的基因序列及突變特征，了解兩地的新冠病毒進(jìn)化特征，為新冠疫情防控提供技術(shù)支持。方法? ? 選取公共數(shù)據(jù)庫中Pango支系、毒株屬地、宿主、采樣時(shí)間等4種指標(biāo)具有顯著性差異的代表性新冠病毒基因序列，采用MEGA軟件進(jìn)行比對(duì)和親緣相似度分析，將參比序列的S片段與2組不同特征序列A和B組基于氨基酸水平進(jìn)行比對(duì)分析并繪制親緣關(guān)系圖譜。結(jié)果? ? 中國內(nèi)地和香港地區(qū)的132個(gè)人源SARS-CoV-2全基因組序列呈現(xiàn)時(shí)空差異性；香港BA.2.3支系序列ON026861存在44處位點(diǎn)的獨(dú)特突變，包含1處位點(diǎn)氨基酸缺失以及2處位點(diǎn)的N、L氨基酸插入；B組序列的S蛋白共有41處突變位點(diǎn)。結(jié)論? ? 中國內(nèi)地和香港地區(qū)新冠病毒流行圖譜呈現(xiàn)顯著的時(shí)空層次；相比家養(yǎng)寵物這些動(dòng)物群體，人依然是發(fā)生病毒變異的主要宿主載體，須密切關(guān)注果子貍、馬蹄蝠等稀有物種，尤其注重海關(guān)檢疫、動(dòng)物病毒防控等工作領(lǐng)域。

【關(guān)鍵詞】? 嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2； 刺突蛋白（S蛋白）； 突變

Gene sequence characteristics and evolutionary analysis of SARS-CoV-2 spike protein in mainland of China and Hong Kong

Wang Yanqin1，Zhao Yu2.1 The Center for Disease Control and Prevention of Taiyuan City，Taiyuan，Shanxi? 030001；2 The Third People's Hospital of Taiyuan City，Taiyuan，Shanxi? ?030012

【Abstract】? Objective? ? To investigate the evolutionary characteristics of novel coronavirus（SARS-CoV-2）spike protein in mainland of China and Hong Kong and to provide technical support for the prevention and control of the novel coronavirus.Methods? ? The representative novel coronavirus gene sequences with significant differences in four indexes including Pango clade，strain location，host and sampling time were selected from the public database，and used with MEGA software for comparison and genetic similarity analysis.The S fragment of the reference sequence was compared with two groups of different characteristic sequences A and B based on amino acid levels，and the genetic relationship map was drawn.Results? ? And analysis Spatiotemporal differences of full genome sequence of SARS-CoV-2 from 132 individuals in Mainland of China and Hong Kong were analyzed.44 unique mutations were found in ON026861 of Hong Kong BA.2.3 clade，including an amino acid deletion and two insertions at N and L amino acids.There are 41 mutation sites in S protein of group B sequence.Conclusion? ? The epidemic map of the COVID-19 in Mainland of China and Hong Kong presents a significant spatio-temporal hierarchy. Compared with domestic pets and other animal groups，humans are still the main host vector for virus mutation.Therefore，close attention should be paid to rare species such as civet cats and horseshoe bats，especially in customs quarantine and animal virus prevention and control.

【Key Words】? Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2； Spike protein（S protein）； Mutation； Evolution analysis

中圖分類號(hào)：R373.1? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）23-0016-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.23.006

自2019年12月下旬新冠疫情暴發(fā)以來，新型冠狀病毒快速進(jìn)化、持續(xù)變異，形成多種變異株，伴隨著高度的傳染性和一定的致死率，對(duì)全球的健康、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)造成嚴(yán)重危害。截至2022年8月底，已造成全世界共計(jì)601 939 035人確診，6 474 537人死亡，死亡率達(dá)到1.1%。新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2），由核蛋白（N）、病毒包膜（E）、基質(zhì)蛋白（M）和刺突蛋白（S）和RNA 依賴性的RNA聚合酶（RdRp）5個(gè)必需基因組成，前4種為結(jié)構(gòu)性基因，核蛋白（N）包裹 RNA 基因組構(gòu)成核衣殼，病毒包膜（E）包繞在外，而基質(zhì)蛋白（M）和刺突蛋白（S）則被包埋在包膜里[1]。

SARS-CoV-2感染人體的第一個(gè)關(guān)鍵步驟是由S蛋白催化，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2（angiotensin converting enzyme，ACE2）受體結(jié)合，并進(jìn)行大的結(jié)構(gòu)重組以促進(jìn)膜融合，并作為主要抗原裝飾病毒顆粒表面并誘導(dǎo)中和抗體反應(yīng)。ACE2受體廣泛分布于呼吸道的氣管、支氣管、支氣管漿液腺和肺泡的上皮細(xì)胞上[2]，因而引起肺炎等呼吸道疾病。刺突上ACE受體識(shí)別位點(diǎn)的突變是引起免疫逃逸的重要原因[3]。S蛋白突變是SARS-CoV-2研究中普遍認(rèn)同的變異最頻繁片段。因此，研究S蛋白突變特征對(duì)病毒感染阻斷、疫情防控、治療新冠病毒肺炎病和疫苗研發(fā)至關(guān)重要。

國際上一般采用Pango命名規(guī)則以凸顯毒株的溯源及進(jìn)化關(guān)系，世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦使用Alpha（α），Beta（β），Gamma（γ），Delta（δ），Omicron（ο）等希臘字母來命名重要毒株[4]，并依據(jù)這些變異株的傳播力、致病力不同，將其分為關(guān)切變異株（variant of concern，VOC）和關(guān)注變異株（variant of interest，VOI）。其中Omicron是廣泛傳播的一種變異株，包括B.1.1.529、BA.1、BA.2和BA.3等4個(gè)支系，其感染力更強(qiáng)，傳播速度更快，對(duì)免疫機(jī)制的敏感性降低[5]。

2020年1月7日，中國科學(xué)家率先提交了新型冠狀病毒全基因組序列[6]，該序列將作為本研究的參比序列（NCBI編號(hào)：NC045512）。本文從NCBI公共數(shù)據(jù)庫中選取2019—2022年4年間的新冠病毒基因序列，選取依據(jù)為Pango支系、毒株屬地、宿主、采樣時(shí)間等4種指標(biāo)具有顯著性差異的中國內(nèi)地和香港地區(qū)代表性新冠病毒基因序列2組共142株。將wuhan-Hu-1參比序列的S蛋白序列分別與這些序列基于氨基酸水平進(jìn)行比對(duì)分析，找出分子水平上的基因組特征及親緣關(guān)系，并分析當(dāng)下流行株Omicron毒株中S蛋白基因的變異特性特征及趨勢(shì)。

1? ? 材料與方法

1.1? ? 材料? ? 序列來源：截至2022年8月底，Genbank上SARS-COV-2數(shù)據(jù)庫（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/sars-cov-2/）中142株完整新冠病毒基因組序列。A組序列：人SARS-COV-2完整基因組序列共132株（NCBI編號(hào)依次是：NC_045512、MN908947、MT291829、MT019532、MN996528、OL980269、OL980515、OL980575、OL980657、OL979777、OL980513、OL980581、OL979895、OL980270、OL979760、OL980596、OL980656、OL980584、OL980566、OL980868、OL980638、OL980603、OL980655、OL980875、OL980273、OL980653、OL980610、OL980479、OL980857、OL980866、OL980509、OL980512、OL980586、OL981152、MN988669、MT034054、MT093631、MT259226、MN975262、MT049951、MW011762、MT226610、MT039873、MT407651、MT079849、MT079847、MT039874、MT622319、MT253696、MT291832、MT407652、OM065343、MT135044、MT123291、MT121215、OM065362、MZ824623、MT446312、MZ266377、MT510728、MT412134、MT412338、MT568639、MT568638、MT627325、MZ824662、MT396241、MT281577、MW301121、MW181704、MW181705、MZ266418、MW181706、MT407654、MT407656、MT407657、MT407659、MT407655、MW181708、MT412340、OM714600、ON259949、MW181737、MW691151、MZ578003、MW691226、MZ266493、MZ664556、MZ267538、OM098414、OM098419、OM098424、OM403308、OM061695、OM108132、OM108163、ON063347、ON600209、ON600210、ON600211、ON600211、ON600217、ON600222、ON600232、OM095411、ON600242、ON600250、ON600253、ON600259、ON600264、ON600269、OL988214、ON600273、ON600286、ON600303、ON600059、ON600338、ON026861、ON600372、OM475729、OP143800、OM698369、OM698371、ON599941、ON599986、ON599980、OP143802、ON965361、ON965371、ON965479、ON965523、ON965797）；B組序列：A組中Omicron代表序列與動(dòng)物源新冠病毒基因組序列共35株（NCBI編號(hào)依次是：OM475741、OL913103、OL913104、MT835140、MT628700、MT835143、MT270814、OM062573、MT835142、MT215193、ON600242、ON600059、OM095411、ON600338、ON600253、ON600286、ON600303、ON600273、OL988214、ON600259、ON600269、ON600372、OM698369、OM698371、OP143802、OP143800、ON599941、ON599980、ON599986、ON965361、ON965371、ON965479、ON965523、ON965797、ON026861）。S蛋白基因參比序列：NCBI蛋白ID：YP_009724390.1。

1.2? ? 方法? ? 用MEGA 11.0中的kimura-2-

parameter模型，將wuhan-hu-1的S蛋白參比序列分別與序列A、B比對(duì)并構(gòu)建Neighbor-joining系統(tǒng)進(jìn)化樹，繪出A、B兩組親緣關(guān)系圖譜。每個(gè)節(jié)點(diǎn)表示通過1 000個(gè)重復(fù)數(shù)據(jù)集估計(jì)的Bootstrap值。比例尺表示每個(gè)位點(diǎn)的核苷酸替換數(shù)量，設(shè)置值為0.001。

2? ? 結(jié)果與分析

2.1? ? A組序列的S蛋白基因序列特征和進(jìn)化關(guān)系? ? 總體上，132個(gè)人SARS-COV-2完整基因組序列呈現(xiàn)時(shí)空差異性。2020年、2021年、2022年三個(gè)年度的序列在親緣關(guān)系上相近，同年度的相似性接近于100%；每個(gè)年度序列親緣關(guān)系相近，但也有例外，如2021年度的大陸地區(qū)的3株B.1.1.317支系的OM098414、OM098419、OM098424和A支系MZ664556、B.1.36支系MW691226、B.1.36.27支系MZ578003這6個(gè)序列接近2020年度序列群；2022年度的香港地區(qū)AY.127毒株OM475729與2021年度Delta關(guān)切變異株B.1.617.2的OM108132、Delta毒株AY.122的OM108163接近，與2021年度序列群接近；2020年1月湖南懷化市B支系的MW011762與2022年1月香港BA.2.3的ON026861相近。B組序列親緣關(guān)系圖譜中，動(dòng)物源序列與大部分人源Omicron序列相近，ON026861是唯一與其他序列群較遠(yuǎn)的序列。從氨基酸序列比對(duì)結(jié)果得出，香港BA.2.3的ON026861存在24～54、56～65、70、211、212共44處位點(diǎn)的獨(dú)特突變，包括70位點(diǎn)氨基酸缺失，和211、212位點(diǎn)的N、L氨基酸插入。

從時(shí)間線上梳理，A支系序列主要集中在2020年1—3月，A.6支系序列MW181705和A.1支系MZ266418與wuhan-hu-1參比序列親緣關(guān)系相近；B支系序列的生物演變時(shí)間跨度最大，從2019年12月—2021年5月，以2020年1—3月高發(fā)；以AY支系為主的Delta株型序列集中在2021年6—12月；以BA支系為主的Omicron序列集中在2021年12月—2022年4月，其中2021年12月—2022年1月Delta和Omicron株型均有不同程度檢出，分別占比43.5%和56.5%[7]。

2.2? ? B組序列的S蛋白突變特征? ? B組序列的S蛋白共計(jì)41處有特征意義的突變位點(diǎn)。其中T95I、D614G、H655Y、A701V 4種突變型在2020年8月NCBI亞洲樣本庫中發(fā)現(xiàn)，L981F、I1221T 2種突變型在以往北美洲樣本中發(fā)現(xiàn)，未在亞洲發(fā)現(xiàn)[7]。

213位和417位2處位點(diǎn)存在多類型突變。213位點(diǎn)存在兩種突變型，分別是V213G和V213P，B.2支系突變?yōu)镚，B.1支系突變?yōu)镻，動(dòng)物源序列均保守不變。在417位點(diǎn)，動(dòng)物源序列除OL913104由K突變?yōu)門，OM062573由K突變?yōu)镹，其余動(dòng)物源序列保守不變，人的序列均由K突變?yōu)镹。

這些突變根據(jù)人與非人宿主突變的不同特點(diǎn)，分為三大類。第一類為動(dòng)物源序列均保守不變，人源序列發(fā)生部分或全突變，這些位點(diǎn)共29個(gè)，339、373、375、477、493、501、505、655、679、764、796、954、969等13個(gè)位點(diǎn)的人源序列全發(fā)生突變；70、212、213、214、346、371、376、405、408、440、446、496、547、856、981、1 221等16個(gè)位點(diǎn)的人源序列發(fā)生部分突變。在這16個(gè)位點(diǎn)中，213、371的2處位點(diǎn)人源序列發(fā)生的突變型BA.1與BA.2支系各不同；70、212、214、446、496、547、856、981等8處位點(diǎn)只有BA.1突變；376、405、408等3處位點(diǎn)都只有BA.2突變；346位點(diǎn)處發(fā)生突變的有ON600059、OM095411、ON600338、ON600253等4個(gè)序列；440位點(diǎn)人源序列未發(fā)生突變的僅有ON965797，其余均為N440K；1221位點(diǎn)處僅BA.2.3支系ON026861不變，其他12個(gè)BA.2支系序列都突變。

第二類為動(dòng)物源和人源序列均發(fā)生部分或全突變的共10個(gè)位點(diǎn)，包括19、95、142、417、478、484、498、614、681、701。這些位點(diǎn)中，19、95和701位點(diǎn)處，人源序列未全突變，19和95位點(diǎn)在動(dòng)物源序列中僅OM475741突變，人源序列中二者恰好相反，19位點(diǎn)僅BA.2突變，95位點(diǎn)僅BA.1突變；701位點(diǎn)最為保守，僅動(dòng)物源OM062573和人ON600259突變，為A701V型；其余7個(gè)位點(diǎn)處，人源序列全存在突變，142、478、681等3個(gè)位點(diǎn)只有OM475741突變，417、484、614等3個(gè)位點(diǎn)都有OM062573突變，417、498等2個(gè)位點(diǎn)都有OL913104突變。

第三類為人源序列未改變，動(dòng)物源序列僅個(gè)別毒株改變。包括215位點(diǎn)的OM062573為D215G，950位點(diǎn)的OM475741為D950N。

綜上，OM475741共7處突變是動(dòng)物源序列中突變位點(diǎn)最多的序列，OM062573有5處，OL913104和OL913103各有2處。OM475741為2022年1月從香港倉鼠口鼻咽部提取的Delta毒株AY.127，此前未在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)[8]。OM062573為2021年5月從小家鼠肺內(nèi)提取的Beta變異株B.1.351，Beta變異毒株B.1.351的5處突變215、417、484、614、701，其中D215G在Lori A.Rowe等靈長類動(dòng)物非洲綠猴直腸拭子研究實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)[9]，該突變?cè)诙鄠€(gè)病毒譜系中檢測(cè)到的頻率較低，是B.1.351的最顯著突變型。

3? ? 討論與建議

3.1? ? 中國內(nèi)地和香港地區(qū)新冠病毒流行特征及進(jìn)化討論? ? 通過分析132株A組序列親緣關(guān)系圖譜，發(fā)現(xiàn)2019年12月—2020年12月流行的主要毒株為B支系，尤其以B.1支系最多；在2021年下半年，開始與AY.122等主要支系的Delta株型交叉流行，很快被Delta株型替代；2021年12月Delta株型開始與Omicron株型交叉流行，很快又被Omicron株型替代。整個(gè)病毒圖譜呈現(xiàn)明顯的時(shí)間節(jié)點(diǎn)和地域特征，體現(xiàn)了時(shí)空差異性。

從人源Delta株型AY.127序列OM475729與2021年B支系序列群的高度相似性，推測(cè)出AY.127可能是終末流行的Delta株型，為2022年1月香港寵物店的進(jìn)口倉鼠傳染到店員，進(jìn)而引發(fā)人與人之間的傳播[10]。

對(duì)于2022年1月香港人源BA.2.3系序列ON026861，目前關(guān)于該支系報(bào)道甚少，只有Tracie J.Haan等人報(bào)道了BA.2.3于2022年2月首次在美國阿拉斯加發(fā)現(xiàn)，且超過了BA.1.1，達(dá)到了已測(cè)序病例的48.5%[11]，香港地區(qū)該株型序列為中國首次提交，預(yù)示著BA.2.3及子代可能成為未來的新優(yōu)勢(shì)毒株。

動(dòng)物源序列與wuhan-hu-1參比序列相比，只有498、614位點(diǎn)發(fā)生2個(gè)以上的突變，大部分序列保守，614位點(diǎn)突變是S蛋白極為重要的典型突變，D614G可能通過組裝更多功能性S蛋白到病毒粒子來增強(qiáng)感染能力[12]。動(dòng)物源序列中與人源Omicron序列一樣發(fā)生突變D614G的宿主涵蓋倉鼠、小家鼠、家犬、貓等4種動(dòng)物，498位點(diǎn)除了2個(gè)嚙齒動(dòng)物的肺內(nèi)新冠病毒序列檢出突變外，其他37個(gè)位點(diǎn)的動(dòng)物源序列均保守未突變。這些現(xiàn)象說明倉鼠、嚙齒動(dòng)物、家犬、貓等動(dòng)物不易攜帶突變病毒體，相比這些常見的家養(yǎng)寵物，人依然是病毒發(fā)生變異的主要宿主載體；須密切關(guān)注果子貍、馬蹄蝠等物種，減少人類與攜帶非典相關(guān)冠狀病毒活體動(dòng)物之間的接觸；并注重海關(guān)檢疫、動(dòng)物病毒防控等工作領(lǐng)域。

3.2? ? 香港倉鼠中Delta變異株AY.127的變異特征及溯源探討? ? 從動(dòng)物源序列與人源Omicron整體親緣關(guān)系看，OM475741與其他動(dòng)物源序列及人源Omicron的相似度很高，達(dá)到99%以上。從突變數(shù)量來看，AY.127支系的OM475741在19、95、142、478、614、681、950等7處位點(diǎn)突變，有著很強(qiáng)的進(jìn)化性，其中關(guān)于19位點(diǎn)的突變型T19R報(bào)道甚少。95、142位點(diǎn)的突變型在2020年亞洲突變型中已發(fā)現(xiàn)[7]，95、142、478、614這4處位點(diǎn)的突變型在人源Omicron序列中也有發(fā)現(xiàn)，然而681位點(diǎn)卻與人突變型不同，與以往報(bào)道中的亞洲P681-不同，為P681R。ZHANG L P等[12]用Vero E6細(xì)胞證實(shí)了P681R通過降低galnt1介導(dǎo)的糖基化，導(dǎo)致S蛋白中furin切割，從而驅(qū)動(dòng)了細(xì)胞-細(xì)胞融合。此外，OM475741中的D614G突變使S蛋白具有結(jié)構(gòu)靈活性，增強(qiáng)了上呼吸道適應(yīng)度并顯著增強(qiáng)了病毒復(fù)制，以及可能影響某些單克隆抗體的中和效力，這些效能都使得人更易感病毒并減輕疫苗本身的效力[14]。OM475741的這些突變性能表明其具備了比以往毒株更強(qiáng)的感染和適應(yīng)宿主能力。

從時(shí)間順序看，OM475741在95、142、478、614、950等5處突變均接近或早于人源Omicron序列的突變，說明倉鼠攜帶的Delta新冠病毒時(shí)間早于人類，這個(gè)結(jié)論與Hui-Ling Yen等人研究結(jié)果一致，即Delta變種AY.127是從寵物倉鼠傳播給人類[10]。

另外值得注意的是，OM475741呈現(xiàn)出的T19R、T478K、P681R、D950N等4種突變型，是2021年7—8月巴基斯坦第四波疫情期間檢出的Delta變異株中的特征性刺突突變，這一特征說明OM475741這一感染源很可能來自于巴基斯坦。

3.3? ? 人源Omicron BA.1與BA.2序列存在各自獨(dú)特且共同的突變規(guī)律? ? 在213、371這2處位點(diǎn)，BA.1為V213P和S371L，BA.2為V213G和S371F，分別呈現(xiàn)不同的突變型，證實(shí)可能與各支系自有的毒理性能有關(guān)。V213G比V213P可顯著減少緊密結(jié)合的刺突肽的數(shù)量[15]；S371L為負(fù)責(zé)與ACE2受體相互作

用的受體結(jié)合域（receptor-binding domain，RBD）的一種突變，借助它使得一部分中和抗體逃逸，增強(qiáng)了宿主對(duì)病毒的易感性，加大了疫情防控和疫苗開發(fā)的難度。BA.1感染也可誘導(dǎo)產(chǎn)生新的BA.1特異性抗體克隆，這些抗體可有效中和BA.1。然而，S371F突變的BA.2卻破壞了最廣泛的Sarbe冠狀病毒中和抗體，使得BA.2比BA.1更能使得接種疫苗后的人群被感染。

L212E、R214E、G446S、G496S、T547K、N856K、L981F等7處位點(diǎn)只有BA.1具備，與ACE2結(jié)合基序重疊的表位在A-D群中和抗體大部分被K417N、G446S、E484A和Q493R所逃逸；T376A、D405N、R408S等3處位點(diǎn)只有BA.2具備。

BA.1和BA.2共同存在的突變有G339D、S373P、S375F、S477N、T478K、E484A、Q493R，Q498R、N501Y、Y505H、D614G、H655Y、N679K、P681H、N764K、D796Y、Q954H、N969K等18處突變，440位點(diǎn)人源序列未發(fā)生突變的僅有ON965797，其余均為N440K，可能屬于個(gè)體差異。

上述G339D，S373P，S375F，N440K，S477N，E484A，Q493R，Q498R，N501Y，Y505H等10處突變都位于RBD區(qū)域，負(fù)責(zé)與ACE2受體相互作用。CAO Y L等人證實(shí)與ACE2結(jié)合基序重疊的表位A-D組中和抗體大部分被K417N，G446S，E484A，Q493R等的單突變逃逸，E組和F組的一個(gè)中和抗體子集通過G339D、N440K、S371L和S375F的單突變逃脫；且這些突變都能不同程度地降低了B群中和抗體與RBD的結(jié)合親和力；其余8處突變也能降低抗體的中和能力。另外，H655Y突變促進(jìn)了體內(nèi)侵入。這些突變型的特性足以說明BA.1和BA.2毒株能強(qiáng)力感染人群甚至接種過疫苗的人群。RBD區(qū)域S371F/L、S375F和T376A以及鉸鏈1區(qū)Q954H和N969K的單獨(dú)突變降低了感染性，而G339D、D614G、N764K和L981F的單獨(dú)突變中度增強(qiáng)了感染性，也說明并不是所有的突變都能增強(qiáng)感染性，但總體上依然增強(qiáng)了Omicron的感染性。

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（收稿日期：2023-04-08）