老年2型糖尿病合并冠心病患者胰島素抵抗與脂代謝及脂聯(lián)素的相關(guān)性研究進(jìn)展

程少波

濟(jì)南北城醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東濟(jì)南 250031

當(dāng)前，世界衛(wèi)生組織對(duì)于糖尿病的診斷和管理進(jìn)行了指導(dǎo)，但并未提到2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus, T2DM）合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心?。┗颊咭葝u素抵抗與脂代謝及脂聯(lián)素的相關(guān)性[1]。冠心病是中老年人的常見病、多發(fā)病，而胰島素抵抗、血脂代謝異常和高脂聯(lián)素水平也被認(rèn)為是心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，在發(fā)病率與病死率方面，T2DM合并冠心病患者均存在較高的比重。本文于中國知網(wǎng)、萬方等中文數(shù)據(jù)庫及PubMed、Embase等外文數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，主要納入涉及老年T2DM合并冠心病患者胰島素抵抗與脂代謝及脂聯(lián)素的相關(guān)性的研究文獻(xiàn)。

1 胰島素抵抗與老年T2DM合并冠心病的關(guān)系

1.1 胰島素抵抗的概念和機(jī)制

胰島素抵抗（resistance, IR）是T2DM的主要病理基礎(chǔ)，指人體對(duì)胰島素反應(yīng)降低的狀況，即相同劑量的胰島素所引發(fā)的生理效應(yīng)會(huì)降低[2]。正常情況下胰島素會(huì)促進(jìn)細(xì)胞攝取血液中的葡萄糖，從而維持血糖水平在正常范圍內(nèi)。當(dāng)發(fā)生IR時(shí)，細(xì)胞攝取血糖的能力下降，導(dǎo)致血糖濃度升高，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致胰島素的分泌增加，此時(shí)IR和胰島素分泌異常同時(shí)存在。

胰島素需與靶組織細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，其受體底物的磷酸化被激活，使相關(guān)的信號(hào)得以向下傳導(dǎo)，而胰島素與受體結(jié)合障礙及胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常時(shí)，便會(huì)產(chǎn)生IR現(xiàn)象。IR的病因復(fù)雜、影響因素多，機(jī)體存在多組織、多層次、多環(huán)節(jié)整體調(diào)節(jié)失調(diào)，至今其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，當(dāng)前各項(xiàng)研究中提出的主要機(jī)制包括[3]：①細(xì)胞受體異常。靶組織細(xì)胞膜上胰島素受體自身的結(jié)構(gòu)、功能、數(shù)量等異常會(huì)導(dǎo)致胰島素?zé)o法有效地結(jié)合，從而降低細(xì)胞攝取血糖的能力。②胰島素信號(hào)通路異常。胰島素信號(hào)通路是由一系列酶和蛋白質(zhì)組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)這些蛋白質(zhì)和酶的表達(dá)或功能異常時(shí)，會(huì)導(dǎo)致磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase, PI3K）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）Cap-Cb1通路中某個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常影響細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)，發(fā)生IR現(xiàn)象。③炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)會(huì)干擾正常的胰島素信號(hào)通路，從而加劇IR的程度。

1.2 老年T2DM合并冠心病的發(fā)病機(jī)制

老年T2DM是指發(fā)生在60歲以上的人群中的T2DM。與一般的T2DM相比，老年T2DM合并冠心病的風(fēng)險(xiǎn)更高。當(dāng)前其發(fā)病機(jī)制尚未明確，有研究表明其主要發(fā)病機(jī)制包括以下幾方面[4]：①IR。老年人由于生理特點(diǎn)，易出現(xiàn)IR的情況，這種情況導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)降低，胰島素的生理作用變?nèi)酰瑥亩鸶哐?。②脂代謝紊亂。老年T2DM患者常伴有脂代謝紊亂，致使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，增加冠心病發(fā)病概率。③炎癥反應(yīng)。老年人的免疫功能下降，容易出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，炎癥因子與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)。④血管內(nèi)皮功能障礙。老年人的血管內(nèi)皮功能往往較差，導(dǎo)致血管張力異常，血壓升高，血管損傷增加，這都是冠心病的誘因。⑤高血壓。老年人中高血壓患病率較高，而高血壓是導(dǎo)致冠心病的主要因素之一。

老年T2DM合并冠心病的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的過程，IR、脂代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能障礙和高血壓等多種因素都與其相關(guān)。

1.3 IR在老年T2DM合并冠心病中的作用和影響

IR是導(dǎo)致高血糖的主要原因之一，糖代謝紊亂則進(jìn)一步加重IR，形成惡性循環(huán)。同時(shí)，IR狀況下的高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致心臟負(fù)荷增加，引起心肌損傷，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)并促進(jìn)冠心病的發(fā)生。IR被視作T2DM與冠心病的重要相關(guān)因素，胰島β細(xì)胞功能受損及胰島素特性的改變是血脂異常、高血壓以及動(dòng)脈粥樣硬化等代謝綜合征發(fā)生的基礎(chǔ)。老年T2DM患者冠心病、心絞痛、心肌梗死等疾病發(fā)生率相較于無糖尿病患者更高，糖尿病患者冠心病患病率可達(dá)到非糖尿病患者的2～3倍[5]。

IR在老年T2DM合并冠心病中的作用和影響是非常重要的。IR是老年T2DM和冠心病共同存在的基礎(chǔ)和重要機(jī)制之一，兩者相互促進(jìn)、相互加劇，形成惡性循環(huán)。

2 脂代謝與老年T2DM合并冠心病的關(guān)系

2.1 脂代謝的概念和機(jī)制

脂代謝是人體內(nèi)脂質(zhì)物質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和分解等過程，是人體代謝過程中非常重要的部分。脂類主要包括三酰甘油、膽固醇、磷脂等，脂代謝的機(jī)制可以分為脂質(zhì)吸收、合成、分解、轉(zhuǎn)運(yùn)。人體通過進(jìn)食攝取脂類食物，其中包括大量的三酰甘油和膽固醇等，這些脂質(zhì)需要被消化和吸收到人體內(nèi)。在肝臟細(xì)胞和部分腸道黏膜細(xì)胞中，葡萄糖和氨基酸等物質(zhì)可以通過一系列的反應(yīng)，被合成成為新的脂質(zhì)物質(zhì)。在體內(nèi)的脂類物質(zhì)中，三酰甘油可以被水解成為游離脂肪酸，并進(jìn)入能量代謝，膽固醇則需要通過膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白移到相應(yīng)的細(xì)胞，并參與膽汁酸、激素和維生素D等物質(zhì)的合成。在體內(nèi)，大部分脂質(zhì)與低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）等載脂蛋白一起轉(zhuǎn)運(yùn)，這些載脂蛋白運(yùn)載脂質(zhì)在不同的組織器官中運(yùn)輸，并協(xié)助其進(jìn)行合成或分解等生物學(xué)過程。

總之，脂代謝涉及多個(gè)方面的機(jī)制，包括脂質(zhì)吸收、脂質(zhì)合成、脂質(zhì)分解以及脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等，這些機(jī)制的正常運(yùn)作對(duì)于人體健康非常重要[6]。如果脂代謝出現(xiàn)問題，將導(dǎo)致一系列代謝性疾病的發(fā)生，如高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死等。

2.2 老年T2DM合并冠心病中脂代謝異常的表現(xiàn)和影響

有研究表明T2DM患者多數(shù)存在脂代謝異常的癥狀[7-8]。低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C）升高為最為常見的表現(xiàn)之一，LDL-C是人體內(nèi)膽固醇的主要載體，也是致病風(fēng)險(xiǎn)最高的血脂之一。在老年糖尿病合并冠心病的患者中，由于IR等原因，導(dǎo)致LDL-C的合成和清除受到影響，致使LDL-C明顯升高。同時(shí)，老年糖尿病和冠心病的發(fā)生與高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C）水平降低有關(guān)。HDL-C具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的功效。值得注意的是，老年T2DM合并冠心病患者由于IR和其他因素的影響，導(dǎo)致HDL-C的合成降低、清除受阻、失活等，HDL-C在人體的含量大幅降低。在老年T2DM合并冠心病的患者中，由于存在IR和三酰甘油合成酶的活性增高等，致使三酰甘油合成和釋放增多，從而使其在人體內(nèi)水平升持續(xù)高。

脂代謝異常對(duì)老年T2DM合并冠心病患者的影響主要包括以下方面[9]：脂代謝異常會(huì)增加心臟疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如心肌梗死、猝死等。特別是LDLC升高、HDL-C降低的患者，心血管疾病發(fā)生率更高。同時(shí)，脂代謝異常會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)膜發(fā)生炎癥反應(yīng)、膽固醇斑塊形成等，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程，從而加重冠心病患者的病情，在一項(xiàng)研究中對(duì)患者的冠狀動(dòng)脈進(jìn)一步檢查后發(fā)現(xiàn)，T2DM合并冠心病患者冠狀動(dòng)脈的病變程度相較于單純冠心病患者更為嚴(yán)重。值得注意的是，而脂代謝異常會(huì)影響治療效果和患者預(yù)后[10-12]。例如，如果脂代謝異常未能得到有效控制，將降低治療的效果，并且進(jìn)一步提升心血管疾病再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 IR與脂代謝之間的關(guān)系

胰島素在人體內(nèi)通過多種途徑調(diào)節(jié)脂代謝的相關(guān)基因表達(dá)，對(duì)脂代謝的過程直接產(chǎn)生調(diào)控作用。例如，胰島素可以促進(jìn)脂質(zhì)合成，并抑制脂質(zhì)分解和氧化，從而增加脂質(zhì)的積累。IR和脂代謝之間的關(guān)系非常密切，約70%的T2DM患者并發(fā)脂代謝紊亂，兩者互相作用將導(dǎo)致一系列糖代謝、脂代謝的異常現(xiàn)象。

一方面，IR會(huì)導(dǎo)致人體的胰島素分泌逐漸降低，從而促使脂質(zhì)分解過程加劇，肝臟中的脂肪酸釋放增加，因此，IR一般伴隨著高三酰甘油血癥等代謝異常；另一方面，脂質(zhì)代謝的紊亂也會(huì)引起IR的發(fā)生。由于合成脂質(zhì)需要ATP的參與，因此脂代謝異常和細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)失衡都可能導(dǎo)致胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的干擾和阻礙，從而誘發(fā)IR，兩指標(biāo)相互影響，相互促進(jìn)。

3 脂聯(lián)素與老年T2DM合并冠心病的關(guān)系

3.1 脂聯(lián)素的概念和機(jī)制

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種肽類活性物質(zhì)，通過結(jié)合球型脂聯(lián)素結(jié)合受體（adipo R1）和全長脂聯(lián)素結(jié)合受體（adipo R2）發(fā)揮其生物效應(yīng)，其通過介導(dǎo)腺苷酸激活蛋白激酶等信號(hào)通路，增加胰島素敏感性。已有研究證實(shí)脂聯(lián)素可有效抑制內(nèi)源性糖分的生成，因此，脂聯(lián)素被認(rèn)為具備抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗炎的功效。

3.2 老年T2DM合并冠心病中脂聯(lián)素異常的表現(xiàn)和影響

老年T2DM合并冠心病中脂聯(lián)素異常的表現(xiàn)主要包括脂代謝紊亂、糖代謝異常、血管功能異常。血清脂聯(lián)素水平升高會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，如體內(nèi)三酰甘油合成增加、游離脂肪酸釋放增多等。脂聯(lián)素還能夠調(diào)節(jié)糖代謝，抑制胰島素信號(hào)通路，并抑制胰島素分泌，從而影響糖代謝調(diào)節(jié)，使糖耐量下降，IR加重。脂聯(lián)素可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長和代謝，促進(jìn)血管緊張素Ⅱ的釋放，抑制一氧化氮的產(chǎn)生和釋放，導(dǎo)致血管功能異常，如血管緊張性增加、血管壁動(dòng)力學(xué)改變、血小板聚集增加等。

除了上述表現(xiàn)外，脂聯(lián)素異常還會(huì)影響老年T2DM合并冠心病的患者預(yù)后。研究顯示，脂聯(lián)素與冠心病的相關(guān)性逐漸凸顯，高脂聯(lián)素血癥時(shí)冠心病的發(fā)病率明顯升高，且高脂聯(lián)素血癥可加重心臟缺血和心肌損傷等[13]。因此，在老年T2DM合并冠心病的治療過程中，需要對(duì)異常的脂聯(lián)素指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估和治療干預(yù)，以保證治療效果。

3.3 IR與脂聯(lián)素之間的關(guān)系

IR與脂聯(lián)素之間有著密切的關(guān)系，有研究表明，脂聯(lián)素可以影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如抑制胰島素受體自?；?、促進(jìn)IRS-1的降解等，從而降低胰島素的敏感性和效應(yīng)。此外，脂聯(lián)素還能夠抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)三酰甘油合成和釋放，增加肝臟糖異生，從而加重IR的程度。有研究提示，老年T2DM合并冠心病患者中IR與脂聯(lián)素水平具有相關(guān)性。

IR和脂聯(lián)素之間的關(guān)系是相互促進(jìn)、相互影響，在代謝和激素調(diào)控中都起到至關(guān)重要的作用。IR可以誘發(fā)脂聯(lián)素異常[14-15]，而脂聯(lián)素異常也可以加重IR的程度，二者交互作用可能導(dǎo)致多種代謝性疾病，如T2DM、高血壓、脂肪肝、冠心病等。降低IR、控制高血糖和高脂血癥，及時(shí)干預(yù)脂聯(lián)素及其相關(guān)因素，可以有效預(yù)防和治療老年T2DM合并冠心病的發(fā)生和發(fā)展。

4 相關(guān)研究進(jìn)展和未來展望

4.1 IR、脂代謝和脂聯(lián)素的相關(guān)性研究現(xiàn)狀

IR、脂代謝和脂聯(lián)素的相關(guān)性是當(dāng)前糖尿病相關(guān)研究的熱點(diǎn)之一。有研究表明，T2DM患者的IR狀態(tài)下，體內(nèi)游離脂肪酸將會(huì)釋放增加，導(dǎo)致三酰甘油合成和脂肪酸合成增加，同時(shí)脂肪酸氧化降低，從而使體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，在此過程中還會(huì)產(chǎn)生各項(xiàng)脂蛋白代謝異常癥狀如HDL-C水平降低、LDL-C水平升高等[16-17]。脂聯(lián)素在胰島素敏感性調(diào)節(jié)中也扮演著十分重要的角色，高脂聯(lián)素血癥通過增加機(jī)體IR的發(fā)生率和程度從而影響胰島素受體自?；虸RS-1的降解等胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，破壞胰島素在體內(nèi)的正常生理作用。同時(shí)高脂聯(lián)素血癥可導(dǎo)致脂代謝紊亂，如增加三酰甘油合成和釋放，降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而引起肝臟的脂肪變性，提升了肝硬化發(fā)病率。

當(dāng)前，針對(duì)這些關(guān)系的研究主要集中在如何通過改善IR和脂代謝來預(yù)防和治療T2DM、高血壓、心腦血管疾病等代謝性疾病[18]。其中，脂聯(lián)素被視為一種潛在的治療靶點(diǎn)，因?yàn)槠浼葏⑴c脂代謝，也影響胰島素敏感性，因此，可以通過干預(yù)脂聯(lián)素起到改善代謝狀態(tài)、降低疾病發(fā)生率的作用。

4.2 未來研究方向

糖尿病與心血管事件的發(fā)生具有重要的相關(guān)性，心血管事件是糖尿病患者的主要死亡原因。而糖尿病患者的IR與脂質(zhì)代謝指標(biāo)和脂聯(lián)素水平密切相關(guān)，其可作為評(píng)價(jià)老年糖尿病患者病情發(fā)展、預(yù)后以及預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生率的重要參考，同時(shí)這也為治療2型老年糖尿病并發(fā)冠心病患者提供了相關(guān)的理論基礎(chǔ)。為了進(jìn)一步研究脂聯(lián)素與冠心病在老年糖尿病患者中的關(guān)系，在未來的研究中需進(jìn)行更大樣本量的研究，對(duì)患者進(jìn)行長期隨訪，進(jìn)一步探索脂聯(lián)素與老年T2DM合并或不合并冠心病的影響作用與因素分析。

因此，未來在IR、脂代謝和脂聯(lián)素相關(guān)性方面的研究有以下幾個(gè)方向：①確定IR、脂代謝和脂聯(lián)素之間的調(diào)控機(jī)制。盡管已經(jīng)有很多研究證明這三者之間存在著密切的關(guān)系，但具體的調(diào)控機(jī)制還不夠清晰。未來的研究可以通過比較不同代謝狀態(tài)下的組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組和表觀組等數(shù)據(jù)，揭示可能的分子機(jī)制，并進(jìn)一步驗(yàn)證其作用效應(yīng)。②開發(fā)新的藥物干預(yù)靶點(diǎn)。IR、脂代謝和脂聯(lián)素異常是眾多代謝性疾病的共同特點(diǎn)。未來的研究可以通過對(duì)這些靶點(diǎn)的研究，研發(fā)新的藥物。對(duì)脂聯(lián)素的小分子激動(dòng)劑和抑制劑是研究的熱點(diǎn)之一，療效和安全性的臨床研究需要在未來深入開展。③研究不同人群IR、脂代謝和脂聯(lián)素的差異性。不同人群之間在代謝方面存在明顯的差異，未來可以研究在不同性別、年齡、代謝狀態(tài)等人群中IR、脂代謝和脂聯(lián)素之間的差異性，并探究其機(jī)制。④發(fā)展更準(zhǔn)確、實(shí)用的診斷方法。目前，臨床上對(duì)于IR、脂代謝和脂聯(lián)素的診斷主要依靠排除法和定量檢測(cè)。未來可以向更準(zhǔn)確和實(shí)用的分子標(biāo)志物和影像學(xué)方法方向發(fā)展，為臨床診斷提供更加可靠的依據(jù)[19]。

綜上所述，未來在IR、脂代謝和脂聯(lián)素相關(guān)性方面的研究將有望深化對(duì)代謝性疾病的認(rèn)識(shí)，并為預(yù)防和治療提供更有效的策略。