幽門螺桿菌感染與骨質(zhì)疏松相關性研究

石清清 寧小毅 秦嬌莉

幽門螺桿菌（Hp）是一種革蘭陰性微需氧菌，感染后主要定植于胃黏膜上皮和胃小凹處。Hp 是一種感染性疾病，具有傳染性?？稍凇叭?人”之間傳播，傳播途徑主要是“口-口”“糞口”，老人和小孩均是其易感人群，存在“家庭聚集現(xiàn)象”。Hp 傳染性較高，是全球最廣泛傳播細菌之一，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明全球超過50%的人感染此菌，在發(fā)展中國家的感染率高達80%[1]。經(jīng)濟落后、環(huán)境衛(wèi)生差、醫(yī)療水平落后、受教育水平低等地區(qū)容易感染，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，農(nóng)村發(fā)病率高于城市，發(fā)展中國家發(fā)病率高于發(fā)達國家。Hp 感染后，大多數(shù)感染者無腹痛、腹脹、惡心、反酸等消化道癥狀或并發(fā)癥，但幾乎所有的感染者都存在慢性活動性胃炎（即Hp 胃炎）。Hp 持續(xù)感染，病變穿透黏膜肌層或達更深層次，就會引起消化性潰瘍。Hp 是消化性潰瘍主要的致病因子，不僅與消化性潰瘍發(fā)生相關，也與導致消化性潰瘍進展和復發(fā)密切相關[2]。1994 年世界衛(wèi)生組織將Hp 列為Ⅰ類致癌因子（即確定的人類致癌物質(zhì)），Hp 感染是胃部惡性腫瘤（胃黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤、胃癌）已知危險因子，根除Hp 后，80%的胃黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤的患者能獲得緩解[3]。除胃部疾病外，Hp 也與一些胃腸外疾病的發(fā)生進展密切相關，例如不明原因的缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、維生素B12缺乏癥、自身免疫性甲狀腺病、心血管疾病、代謝性疾病等[4-5]，隨著對Hp 胃腸外致病性研究的深入，有研究發(fā)現(xiàn)Hp 可能和骨質(zhì)疏松之間存在相關。

骨質(zhì)疏松癥是最常見的骨骼疾病，可以累及全身骨骼，以骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞、骨脆性增加為主要特征[6-7]，是引起非創(chuàng)傷性骨折的主要因素，常累及腕骨、脊柱、髖骨等部位[8-9]。若不行相關的檢查，骨質(zhì)疏松難以被察覺，發(fā)展為脆性骨折后造成的危害巨大。研究表明，骨質(zhì)疏松性骨折不僅使人們生活質(zhì)量明顯下降，增加經(jīng)濟負擔，也是老年患者致殘和致死的主要原因之一[9-10]。一個長達10 年的前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)髖部骨折的年增長率為4.3%（女性5.3%，男性2.2%），在10 年研究期間，髖部骨折的總數(shù)增加兩倍，發(fā)生率較前明顯增高[9]。鑒于骨質(zhì)疏松的嚴重危害，更好地識別出骨質(zhì)疏松高危人群，在骨質(zhì)疏松發(fā)生或進展前盡早干預，顯得尤為重要。目前相關研究已證明高齡、雌性激素水平下降、使用某些藥物（如糖皮質(zhì)激素）、吸煙、鈣和維生素D 攝入量低等是骨質(zhì)疏松的獨立危險因素[11]。也有研究提出，Hp 感染也可能為骨質(zhì)疏松的危險因素。Hp 在全球范圍內(nèi)感染了半數(shù)以上人群，明確Hp 感染是否為骨質(zhì)疏松危險因素顯得尤為緊迫。

1 Hp感染與骨質(zhì)疏松相關性存在爭議

幽門螺桿菌感染人體后，黏附于胃黏膜上皮，引起胃黏膜的慢性炎癥，刺激各種炎癥細胞因子釋放，包括趨化因子白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、巨噬細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，并誘導這些炎癥細胞因子浸潤、播散，進入循環(huán)系統(tǒng)并對全身產(chǎn)生影響。這可能是Hp 引起胃腸外疾病的主要原因[12-13]。而性激素缺乏、慢性炎癥、T 細胞激活、氧化應激的增強被證明是骨丟失和骨質(zhì)疏松的重要發(fā)病機制[14-15]。慢性炎癥對骨轉(zhuǎn)換產(chǎn)生重大影響，許多促炎細胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α）參與調(diào)控骨的吸收或轉(zhuǎn)化，促進破骨細胞形成，導致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[16]?；谟拈T螺桿菌感染能引起全身炎癥，而骨質(zhì)疏松發(fā)生與慢性炎癥密切相關，人們開始思考，幽門螺桿菌感染是否為骨質(zhì)疏松危險因素。

1.1 Hp 感染可能為骨質(zhì)疏松的危險因素

國內(nèi)外學者對這一設想進行探索研究。Chung等[17]進行了一項針對1 126 名男性的回顧性橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)在≥50 歲的男性中，Hp 陽性組骨密度顯著低于Hp 陰性組。從而認為：在男性中，幽門螺桿菌感染與腰椎骨密度呈負相關，這種關聯(lián)可能有助于男性骨質(zhì)疏松癥的早期發(fā)現(xiàn)、預防和治療。遺憾的是，該研究發(fā)現(xiàn)＜50 歲的男性Hp 感染不會增加骨質(zhì)疏松的發(fā)病率[17]?？赡苁怯捎跇颖玖可賹е虏町悷o統(tǒng)計學意義，也可能是青年或中年人，Hp感染持續(xù)時間短尚不能引起骨質(zhì)疏松的發(fā)生?；谘芯恐心挲g因素對骨密度的強混雜效應，Pan 等[18]采用1∶1 傾向性評分匹配對年齡進行調(diào)整，對867 例人員進行了一項回顧性橫斷面研究，也同時發(fā)現(xiàn)Hp 感染與骨密度下降有關，指出Hp 感染是骨密度下降的獨立危險因素[OR=1.62，95%CI（1.11，2.35），P=0.011]。絕經(jīng)期女性因為激素下降也可能成為骨質(zhì)疏松的高危人群，Lin 等[10]的研究圍繞中國臺灣365 例絕經(jīng)性女性進行開展，發(fā)現(xiàn)對于絕經(jīng)期女性來說，Hp 感染也會增加絕經(jīng)期女性骨質(zhì)疏松的患病率。為了擴大研究樣本，更全面的探索兩者關系，Wang 等[19]針對Hp 感染和骨質(zhì)疏松的關系進行了薈萃分析，共納入了21 個研究9 655 例研究對象，進一步證實了骨質(zhì)疏松和幽門螺桿菌感染之間存在關聯(lián)，Hp 感染是骨質(zhì)疏松的危險因素，提示臨床醫(yī)生應重視骨質(zhì)疏松患者幽門螺桿菌感染的治療。

1.2 Hp 感染可能與骨質(zhì)疏松并無關系

然而，并不是所有的研究都支持Hp 感染可導致骨質(zhì)疏松發(fā)生這一結(jié)論。另一些研究結(jié)果支持Hp 感染與骨質(zhì)疏松并無關系，持續(xù)Hp 感染不會導致骨質(zhì)疏松的發(fā)生或進展。例如，F(xiàn)otouk-Kiai等[20]對967 例老年人進行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，老年患者Hp 感染后，他們的股骨頸、脊柱等部位的骨密度下降沒有明顯增加[脊柱：（0.879±0.18）vs（0.845±0.19），P=0.19；股 骨 頸（0.855±0.15）vs（0.841±0.16），P=0.22]，認為Hp 感染與老人骨密度的變化無關。Chen 等[21]針對年齡40 歲以上且未孕的2 689 名（其中有1 792 名女性）人員進行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，Hp 感染與男性及女性的骨折發(fā)生均無相關性，認為Hp 感染不是骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險因素，不能預測男女的10 年骨折發(fā)生風險。Chinda 等[22]針對268 例健康男性的生活習慣、Hp感染與骨質(zhì)疏松關系進行研究，發(fā)現(xiàn)低體重指數(shù)、吸煙習慣和低鈣攝入量與骨密度下降顯著相關，但Hp 感染，無論是否存在萎縮性胃炎，與骨質(zhì)疏松的發(fā)生均無明顯相關性，認為Hp 感染并不是男性骨質(zhì)減少的顯著風險因素。另外一個針對250 例絕經(jīng)期女性的為期5.8 年的前瞻性隊列研究，得出了與Lin 等[10]不一致的結(jié)論。該研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌IgG 血清陽性組和血清陰性組的骨轉(zhuǎn)換標志物、護骨素、骨密度均無顯著性差異（P＞0.05）。調(diào)整了年齡和體重指數(shù)后，幽門螺桿菌感染仍與股骨頸和腰椎的骨丟失無關，無法預測5.8 年后該組女性發(fā)生腰椎或脊柱骨質(zhì)疏松癥的風險[23]。由此可見，雖較多學者對Hp 感染是否會增加骨質(zhì)疏松發(fā)生風險進行了探討，然而，目前兩者的關系仍未有定論。Hp 是否會導致骨質(zhì)疏松和導致骨質(zhì)疏松的原因尚需探索。

2 細胞毒素相關蛋白A（CagA）陽性Hp感染與胃腸外疾病

Hp 感染可以引起慢性炎癥，導致全身炎癥因子釋放，其中誘發(fā)的一些炎癥因子可以引起骨質(zhì)轉(zhuǎn)換導致骨質(zhì)疏松的發(fā)生，這可能是Hp 引起骨質(zhì)疏松的機制，但仍缺乏研究證實。眾所周知幽門螺桿菌菌株不是完全一樣的，根據(jù)所攜帶的基因不同，可以分為Ⅰ型有毒菌株（CagA 和/或VacA 陽性）和Ⅱ型無毒性菌株（CagA 和VacA 均為陰性）?？张荻舅兀╒acA）主要通過引起胃黏膜上皮細胞空泡化，導致胃黏膜表面結(jié)構(gòu)的改變和引起局部炎癥而致病。CagA 是幽門螺桿菌重要的毒力因子，其陽性的Hp 菌株會對胃上皮造成更嚴重損害，誘發(fā)嚴重的胃炎和消化性潰瘍，導致胃癌的發(fā)生風險明顯增加[24]。CagA 是Hp 主要的致病因子，也是誘導全身炎癥反應，促炎癥因子釋放的因素?；谶@一理論，學者開始研究是否CagA 的存在導致了Hp 相關的胃腸外疾病。Yang 等[25]通過對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，CagA 陽性Hp 株感染為動脈硬化危險因素，建議感染Hp 后，及時根治Hp 以降低動脈硬化發(fā)生可能。Wang 等[26]通過對216 例甲亢患者研究發(fā)現(xiàn)，CagA陽性Hp 菌株感染可能增加疾病風險。

2.1 CagA 陽性Hp 感染會導致骨質(zhì)疏松的直接依據(jù)

CagA 陽性Hp 菌株感染能使炎癥因子C 反應蛋白、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α 水平明顯升高，誘發(fā)全身炎癥反應[27-29]。氧化應激、慢性炎癥可以導致骨質(zhì)破壞、骨丟失，促炎細胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α）參與調(diào)控骨的吸收或轉(zhuǎn)化，促進破骨細胞形成，導致骨質(zhì)疏松。由于CagA 誘發(fā)釋放的IL-1、IL-6、TNF-α 等因子與骨質(zhì)疏松的形成密切相關。有學者猜測，感染Hp 菌株毒力的差異是造成Hp 感染與骨質(zhì)疏松之間關系不確定性的主要原因，即幽門螺桿菌CagA 陽性菌株的感染才會導致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。Gennari 等[30]進行了一個包含1 149 名成人，長達11 年的前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)Hp 感染沒有增加骨質(zhì)疏松或骨量減少的發(fā)生率，但CagA 陽性Hp 感染組的骨質(zhì)疏松或骨量減少的發(fā)生率明顯增加。CagA 陽性Hp 感染后，患者發(fā)生臨床椎體骨折的風險增加[HR=5.27，95%置信區(qū)間（2.23，12.63），P＜0.000 1）]，非椎體性骨折的發(fā)生率增加[HR=2.09，95%置信區(qū)間（1.27，2.46），P＜0.005]，而且CagA 抗體水平與腰椎和股骨的骨密度呈顯著負相關。因此認為，CagA 陽性的Hp 菌株感染可能是骨質(zhì)疏松和骨折的危險因素。Figura等[31]對80 名骨質(zhì)疏松男性患者和160 名正常男性進行研究，發(fā)現(xiàn)兩者Hp 感染率沒有差異，但骨質(zhì)疏松組CagA 陽性的檢出率更高，而且感染CagA 陽性者的雌二醇水平明顯低于感染CagA 陰性者。因此認為CagA 陽性Hp 菌株感染在男性骨質(zhì)疏松癥患者中更為普遍，這些患者會出現(xiàn)全身雌激素水平降低，骨轉(zhuǎn)換增加，CagA 陽性Hp 感染可能是男性骨質(zhì)疏松的危險因素[31]。Figura 等[31]檢測了80 名骨質(zhì)疏松男性患者和160 名非骨質(zhì)疏松男性血清Hp 抗體和CagA 蛋白，發(fā)現(xiàn)感染CagA 陽性Hp 患者的雌二醇水平顯著低于感染CagA 陰性Hp 的患者和未感染患者?？梢姡诨加泄琴|(zhì)疏松癥的男性中，CagA 陽性Hp 感染率更高，此類患者的全身雌激素水平降低，骨代謝增加。因此認為，表達CagA 的Hp 感染可能被認為是男性骨質(zhì)疏松癥的危險因素[31]。

2.2 CagA 陽性Hp 感染會導致骨質(zhì)疏松的間接依據(jù)

CagA 是Hp 主要的毒力因子，被認為是引起慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍的主要因素。而萎縮性胃炎和消化性潰瘍均被發(fā)現(xiàn)可能為骨質(zhì)疏松的危險因素[32-33]。Kim 等[32]對401 名韓國絕經(jīng)后婦女進行研究，發(fā)現(xiàn)萎縮性胃炎在骨質(zhì)疏松組的檢出率明顯高于無骨質(zhì)疏松組，認為萎縮性胃炎增加韓國老年婦女骨質(zhì)疏松發(fā)生的可能性。Wu 等[34]對27 132 例18 歲以上消化性潰瘍組和隨機抽取性別、年齡匹配的27 132 例非消化潰瘍組進行了風險回歸研究，發(fā)現(xiàn)潰瘍組骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯升高。與非潰瘍組相比，潰瘍組的骨質(zhì)疏松風險增加了1.85 倍，差異有統(tǒng)計學意義。在代謝方面，研究發(fā)現(xiàn)，CagA 陽性Hp 感染會導致維生素B12吸收障礙和雌激素水平的下降[31，35]。而維生素B12缺乏和雌激素下降已被證明是骨質(zhì)疏松的危險因素[36-37]。這些都是CagA陽性Hp 菌株感染可能是骨質(zhì)疏松風險因素的間接證據(jù)。

骨質(zhì)疏松已嚴重危害老年人的生活質(zhì)量，造成殘疾，甚至死亡，早期識別骨質(zhì)疏松危險因素并進行阻斷，是改善預后的重要手段。幽門螺桿菌已感染了全球半數(shù)以上人口，若不能明確其是否為骨質(zhì)疏松危險因素，將導致骨質(zhì)疏松的防治面臨更加嚴峻的挑戰(zhàn)。確定Hp 感染還是CagA 陽性Hp 感染導致骨質(zhì)疏松是防治的關鍵，能優(yōu)化醫(yī)療資源配置，盡早對必要的人群行Hp 根治。目前Hp 感染是否為骨質(zhì)疏松的危險因素仍存在較大的爭議，而CagA是Hp 主要的致病因子，其誘發(fā)全身炎癥的炎癥因子可能影響骨質(zhì)轉(zhuǎn)換而導致骨質(zhì)疏松。因此CagA陽性的Hp 菌株感染更有可能是骨質(zhì)疏松的危險因素。然而相關的研究較少，且其中相關機制尚未清楚，仍需要更多的前瞻性隨機對照雙盲試驗進一步探索他們的關系。