細(xì)胞因子與肝衰竭的關(guān)系*

廖銀英 趙曉芳 梁春妮 方瑞超 劉旭東 林海

肝衰竭（liver failure，LF）是指機(jī)體的合成、解毒、代謝與生物轉(zhuǎn)化功能受到嚴(yán)重?fù)p害或者出現(xiàn)失代償，是由病毒感染、酒精、藥物、肝毒性物質(zhì)等多因素引起的肝臟損害，表現(xiàn)以凝血功能障礙、不同程度的黃疸和腹水，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)肝腎綜合征及肝性腦病等為主的一組復(fù)雜的臨床癥狀[1]，治療難度大，預(yù)后差，病死率高。

近年來，關(guān)于細(xì)胞因子在肝衰竭發(fā)病機(jī)制中的作用成為臨床研究熱點(diǎn)，有研究報(bào)道指出肝衰竭的疾病進(jìn)展與免疫損傷有著密切的聯(lián)系，肝細(xì)胞直接損傷與免疫介導(dǎo)起到了有效的協(xié)同作用[2-3]；另外，研究也顯示細(xì)胞因子在肝細(xì)胞壞死和肝細(xì)胞再生方面發(fā)揮重要的生理病理作用[4]。本文為綜述性文章，細(xì)胞因子種類眾多，本文重點(diǎn)介紹其中幾種肝衰竭相關(guān)細(xì)胞因子。

肝細(xì)胞直接受到病毒、藥物等損傷后，會(huì)致使機(jī)體啟動(dòng)細(xì)胞免疫，激活一系列免疫細(xì)胞，分泌促炎因子與抑炎因子，促炎因子在肝臟中聚集，發(fā)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟的二次損傷，引起肝臟炎癥進(jìn)行性加重，最終導(dǎo)致大量肝細(xì)胞失去功能，發(fā)生肝功能衰竭[5]。細(xì)胞因子在免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)中起著很重要的作用，與肝衰竭進(jìn)展過程中的肝細(xì)胞壞死和臨床預(yù)后密切相關(guān)[6]。近年研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、缺氧誘導(dǎo)因子-2α（hypoxia-inducible factor 2α，HIF-2α）與肝臟的生長密切相關(guān)；基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（stromal cell-derived factor 1α，SDF-1α）、基質(zhì)細(xì)胞 衍 生 因 子-1β（stromal cell-derived factor 1β，SDF-1β）和粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）對(duì)于肝衰竭的損傷修復(fù)有積極影響；此外，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-33 的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制成為研究的重點(diǎn)。下面將簡單總結(jié)一下這些細(xì)胞因子。

1 EGF和HIF-2α

EGF 是一種在人體內(nèi)分泌細(xì)胞中極為重要的細(xì)胞生長因子，具有多種很強(qiáng)特異性的內(nèi)分泌生理活性。Liu 等[7]的研究資料表明，其在調(diào)節(jié)細(xì)胞正常生長、增殖分化和細(xì)胞分化活動(dòng)中一直起著極為重要的作用。此外，Wu 等[8]發(fā)現(xiàn)EGF 對(duì)組織損傷具有充分證明的保護(hù)作用。EGF 能通過激活在多種哺乳動(dòng)物組織中的表皮生長因子受體（EGFR）刺激多種生物反應(yīng)，且有研究調(diào)查顯示EGFR 配體在肝臟損傷期間通過刺激肝細(xì)胞增殖，能促進(jìn)肝細(xì)胞再生[9-10]。同時(shí)，Takemura 等[11]通過研究證明了EGF 的表達(dá)與肝臟中膠原蛋白基因的表達(dá)呈正相關(guān)，也表明了EGF 在肝衰竭中可能具有保護(hù)作用。Kong 團(tuán)隊(duì)研究證實(shí)，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（HNF4-UMSCs）與肝細(xì)胞的共培養(yǎng)主要通過HNF4-UMSCs分泌的旁分泌因子HB-EGF 對(duì)急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）發(fā)揮治療作用，也為EGF 治療ALF 提供了一種新的策略[12]。

HIF 是一種低氧誘導(dǎo)DNA 結(jié)合蛋白二聚體，在多種輔酶因子存在的條件下，與低氧反應(yīng)元件或DNA 序列結(jié)合介導(dǎo)靶基因的表達(dá)。目前科學(xué)家認(rèn)為在人體結(jié)構(gòu)中的HIF-α 亞基主要有下面3 種結(jié)構(gòu)形式：HIF-1α、HIF-2α 和HIF-3α。Tian 等[13]在1997 年克隆出內(nèi)皮PAS 結(jié)構(gòu)域蛋白1（endothelial PAS domain protein 1，EPAS1），即HIF-2α。有研究表明HIF-2α 與骨髓造血、血管生長、能量代謝及腫瘤進(jìn)展過程密切相關(guān)[14]。HIF 也與肝細(xì)胞再生密切相關(guān)，在通常情況下，HIF 是人體發(fā)育的關(guān)鍵因子，一項(xiàng)研究表明在哺乳動(dòng)物中，若缺乏HIF-1的基因，將會(huì)導(dǎo)致胎兒死亡[15]。同時(shí)，研究表明肝臟中HIF-2α 的激活調(diào)節(jié)了肝臟穩(wěn)態(tài)，并由此確定肝細(xì)胞脂肪變性、炎癥滲出和變性纖維化均是由HIF-2α 激活后刺激肝臟系統(tǒng)引發(fā)的一種直接反應(yīng)[16]。此外又有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HIF-2α 還有可能有效抑制慢性脂肪肝病變的再次發(fā)生、發(fā)展，可從中推測(cè)反映出機(jī)體自身在協(xié)調(diào)維持多種脂肪酸合成代謝功能平衡的過程中，HIF-2α 亦是能夠起著極其重要的調(diào)控代謝作用功能的重要因子之一[17-18]。

綜上可見，EGF 和HIF-2α 與肝臟生長密切相關(guān)，具體相關(guān)機(jī)制尚未完全清楚，但在肝衰竭大量肝細(xì)胞壞死期間，這類細(xì)胞因子可促進(jìn)肝臟生長，改善肝功能。

2 SDF-1α、SDF-1β和G-CSF

肝衰竭進(jìn)展過程中導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷可刺激一系列細(xì)胞因子與趨化因子的分泌，而這些因子同時(shí)參與了隨后的損傷修復(fù)。其中基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）是參與促進(jìn)肝細(xì)胞再生和自我修復(fù)的很重要的一種細(xì)胞因子，其有兩種表達(dá)形式：SDF-1α和SDF-1β。直至目前，調(diào)查顯示SDF-1 可以在許多組織（包括腦、心、肺、肝、骨髓、脾臟）中表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，損傷壞死的局部組織能夠通過SDF-1α 的表達(dá)擴(kuò)張末梢血管來達(dá)到通過增加組織血流、促進(jìn)組織血管壁重建和誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的逐漸歸巢移植到局部損傷組織部位，以實(shí)現(xiàn)促進(jìn)損傷壞死局部組織周圍的正常肝細(xì)胞組織再生功能且可以進(jìn)行肝細(xì)胞自我修復(fù)。目前關(guān)于促干細(xì)胞歸巢的一系列研究已經(jīng)證實(shí)SDF-1α在移植干細(xì)胞向損傷的組織遷移過程中起到關(guān)鍵的作用[19]。Sun 等[20]在通過使用移植方法治療肝衰竭的研究中發(fā)現(xiàn)肝組織中SDF-1 與肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）相關(guān)，證實(shí)了其對(duì)肝組織損傷有所改善。Yuan 等[21]研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植可促進(jìn)VEGF 分泌，肝組織的SDF-1 表達(dá)情況和人血漿VEGF 水平的異常表達(dá)及水平的變化呈正相關(guān)，可促進(jìn)肝功能恢復(fù)。

G-CSF 是一種可以促進(jìn)粒細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子，主要作用于各種原因所引起的粒細(xì)胞減少癥。近年來許多研究表明，G-CSF 對(duì)肝衰竭有很好的治療作用。有觀點(diǎn)認(rèn)為，G-CSF 主要通過促進(jìn)骨髓干細(xì)胞及肝干細(xì)胞在肝內(nèi)的增殖以修復(fù)肝臟[22]。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道稱在肝衰竭患者中，G-CSF 可以直接動(dòng)員骨髓干細(xì)胞進(jìn)入人體外周血，并且為將來的肝移植提供足夠的細(xì)胞數(shù)量，被證明是有效并且安全的[23]。Duan 等[24]的研究進(jìn)一步提示了應(yīng)用G-CSF可以有效改善肝衰竭的臨床預(yù)后，其確切作用機(jī)制應(yīng)是G-CSF 通過促進(jìn)體內(nèi)CD34+細(xì)胞的增殖來達(dá)到肝細(xì)胞的再生。國外一項(xiàng)研究顯示，G-CSF 治療可提高急慢性肝衰竭患者的生存率，并預(yù)防敗血癥、肝腎綜合征和肝性腦病的發(fā)生[25]?？梢?，目前研究普遍認(rèn)為其治療肝衰竭的機(jī)制可能為G-CSF 調(diào)動(dòng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在細(xì)胞因子介導(dǎo)作用下募集于損傷的肝組織，并增殖、分化為相應(yīng)肝細(xì)胞改善修復(fù)組織功能。

3 IL-6和IL-33

肝細(xì)胞在受到損傷后，會(huì)致使機(jī)體啟動(dòng)細(xì)胞免疫，激活一系列免疫細(xì)胞，分泌的促炎因子在肝臟中聚集，發(fā)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟的二次損傷，引起肝臟炎癥進(jìn)行性加重，最終發(fā)生肝功能衰竭。Kasahara 等[26]研究了49 例關(guān)于急性肝衰竭尸解病例發(fā)現(xiàn)，在肝壞死區(qū)域中可見大量炎癥細(xì)胞的浸潤。有研究者在病理學(xué)觀察中也發(fā)現(xiàn)往往是在那些急性肝病與各種亞急性肝衰竭晚期患者的肝組織器官中出現(xiàn)大量的炎癥細(xì)胞浸潤，例如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等[27]。

IL-6 是一種活性極高的免疫調(diào)節(jié)因子，可以直接由正常人外周血T 淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及其復(fù)合體細(xì)胞等合成。IL-6 具有多種生物學(xué)活性，不僅自身可參與感染性疾病的病理過程，同時(shí)還能直接作用刺激其他因子的釋放，參與該病理的反應(yīng)過程[28]。IL-6 作為其中一種比較常見的促炎因子，臨床診斷上亦可用于早期評(píng)估細(xì)菌感染。近年來，有研究者對(duì)比了兩組肝硬化腹水且合并腹腔感染的患者發(fā)現(xiàn)，好轉(zhuǎn)組血清IL-6 水平明顯低于惡化組[29]。周超等[30]也發(fā)現(xiàn)在肝衰竭患者中IL-6高水平組4、48 周的總平均病死率遠(yuǎn)高于所有應(yīng)用IL-6 治療的低風(fēng)險(xiǎn)水平組，且其4 周死亡的總平均風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)約是所有低風(fēng)險(xiǎn)水平組總和的2.2 倍，48 周死亡的總平均風(fēng)險(xiǎn)水平則是全部低風(fēng)險(xiǎn)水平組約1.74 倍。有小鼠肝炎研究顯示：肝臟中的促炎細(xì)胞因子IL-6 和趨化因子在肝炎發(fā)病期mRNA 和蛋白表達(dá)水平均升高，同時(shí)出現(xiàn)肝臟炎性細(xì)胞浸潤的增加[31]。此外，有研究表明在IL-6/STAT3 信號(hào)通路研究中可直接用于募集并活化中性粒細(xì)胞，經(jīng)過這一系列趨化、黏附及滲出血管壁，最終可引起肝細(xì)胞的損傷[32]。

IL-33 正在成為一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑，在調(diào)節(jié)性免疫反應(yīng)中具有多效性活性，并且在過敏、纖維化、感染性和慢性炎癥性疾病中起重要作用，IL-33 已被確定為在炎癥過程中，從上皮細(xì)胞和不同人體組織和器官釋放的“警報(bào)劑”[33]。據(jù)研究者發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及克羅恩病患者炎癥組織中的IL-33 mRNA 主要來源于內(nèi)皮細(xì)胞[34]。據(jù)調(diào)查顯示，在小鼠和人纖維化肝臟中，與健康肝臟相比，IL-33 水 平 及IL-33 mRNA 表 達(dá) 均 更 高[35-36]。另外，IL-33/ST2 信號(hào)通路觸發(fā)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞擴(kuò)增，而肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞是IL-33 的主要傳感器。在藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)乙酰氨基酚過量會(huì)導(dǎo)致肝臟細(xì)胞大量壞死和細(xì)胞內(nèi)免疫細(xì)胞積累，并伴有IL-33 和趨化因子釋放。因此，炎癥細(xì)胞因子與肝衰竭進(jìn)展過程中肝細(xì)胞的壞死和疾病的臨床預(yù)后密切相關(guān)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同肝衰竭的發(fā)病機(jī)制中的“三重打擊”學(xué)說及“肝臟的二次損傷”學(xué)說，兩者均表述了炎癥細(xì)胞因子在肝衰竭發(fā)生發(fā)展中的重要作用，其水平的變化與肝衰竭嚴(yán)重程度有著密切的聯(lián)系[37]。

4 總結(jié)

目前，肝衰竭的發(fā)病機(jī)制尚不確切，大量研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝衰竭與多種細(xì)胞因子密切相關(guān)。已有的研究表明，一些炎癥細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致肝細(xì)胞大量死亡，加速肝衰竭，而有一些細(xì)胞因子參與肝臟損傷的免疫修復(fù)與再生，盡管有了這些新發(fā)現(xiàn)，在肝衰竭治療卻無廣泛的應(yīng)用。因此，在肝衰竭發(fā)生發(fā)展過程中，提高對(duì)評(píng)估病情的細(xì)胞因子的預(yù)警認(rèn)識(shí)，以及如何應(yīng)用細(xì)胞因子之間的平衡改善肝衰竭是研究者及臨床醫(yī)生應(yīng)思考的關(guān)鍵問題，從細(xì)胞因子著手探索治療肝衰竭的新方案也需要臨床進(jìn)一步研究。