卵巢儲(chǔ)備功能下降導(dǎo)致的不孕癥的病因病機(jī)與治法*

彭雪梅 梁瑞寧 徐玲

卵巢儲(chǔ)備功能指的是卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量及其發(fā)育成熟后生成優(yōu)質(zhì)卵泡的能力，它能較直觀地展現(xiàn)女性現(xiàn)階段的生育能力[1]。卵巢儲(chǔ)備功能下降（DOR）是指卵母細(xì)胞的數(shù)量及質(zhì)量雙雙出現(xiàn)下降，一般情況是指兩側(cè)卵巢的竇卵泡個(gè)數(shù)之和小于6 個(gè)，抗米勒管激素（AMH）的水平低于0.5～1.1 ng/mL[2]。由于現(xiàn)代女性的生育年齡不斷向后推遲，中醫(yī)婦科及生殖醫(yī)學(xué)界正面臨著DOR 帶來的巨大挑戰(zhàn)。

1 DOR不孕的現(xiàn)狀

卵巢儲(chǔ)備功能受年齡影響重大，女性卵母細(xì)胞的質(zhì)量會(huì)隨著年齡的增加而下降，同時(shí)原始卵泡數(shù)量也將逐步減少，從出生時(shí)（100～200）萬，到青春期30 萬，到更年期甚至低于1 000 個(gè)，從而出現(xiàn)DOR[3]，不孕率亦明顯上升，甚至可達(dá)到50%以上[4]，極大地影響女性的生活質(zhì)量及身心健康。

研究表明，接受調(diào)查的女性10%被診斷為DOR[5]，且近年來發(fā)病率逐步攀升，并呈年輕化趨勢(shì)，且無論何年齡段DOR 的女性，其受孕及活產(chǎn)率均較低。來源于美國(guó)輔助生殖技術(shù)協(xié)會(huì)（SARTCDC）的大樣本數(shù)據(jù)表明，患有DOR 采取輔助生殖技術(shù)（ART）助孕的女性，與非DOR 采取ART 的女性相比，活產(chǎn)率降低40%～50%[6]；另一項(xiàng)大樣本回顧性研究中，DOR 患者卵巢反應(yīng)功能差，在輔助生殖技術(shù)中，臨床總?cè)焉锫蕿?.7%，妊娠丟失率為71.4%，活產(chǎn)率僅0.8%[7]。DOR 患者在不孕人群中所占比例隨著年齡升高而不斷攀升，≤30 歲約5%，31～33 歲約7%，34～36 歲約13%，37～39 歲則高達(dá)20%[8]；隨著年齡增加，自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)逐步上升，33～34 歲 為11.4%，35～37 歲 為13.7%，38～40 歲為19.8%，41～42 歲為29.9%，大于42 歲則高達(dá)36.6%[9]。此外，DOR 不僅對(duì)女性生殖帶來痛苦，而且對(duì)女性生活質(zhì)量也產(chǎn)生極大影響。性激素隨著DOR 的出現(xiàn)發(fā)生巨大改變，使得女性出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)化加速、骨密度低、性生活不滿意和睡眠質(zhì)量差等癥狀[10]，同時(shí)，盡管并非是自身有生育要求的女性，由于DOR 帶來的不孕，也是時(shí)常處于嚴(yán)重的抑郁狀態(tài)[11]。由此可見，DOR 對(duì)廣大女性的妊娠及生活帶來巨大影響，解決DOR 所帶來的生殖問題障礙是目前國(guó)內(nèi)外生殖醫(yī)學(xué)界正急需解決的一大難題。

2 DOR不孕的發(fā)病機(jī)制及目前診療手段

西醫(yī)對(duì)于DOR 的發(fā)病機(jī)制目前尚不是完全清楚，現(xiàn)常見的病因包含：（1）高齡。年齡是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的影響女性卵巢功能及生育的重要因素。隨著女性年齡的不斷增長(zhǎng)，體內(nèi)激素水平出現(xiàn)改變，機(jī)體出現(xiàn)老化，女性卵巢環(huán)境的改變與DOR 不孕密切相關(guān)。（2）遺傳。染色體異常是DOR 的重要遺傳因素。在中國(guó)卵巢早衰患者染色體異常的首次大規(guī)模報(bào)告中，染色體異常的總體患病率為12.1%[12]。（3）自身免疫。自身免疫因素是導(dǎo)致DOR 的重要原因，尤其是在與其他自身免疫相關(guān)疾病對(duì)比中表現(xiàn)尤為突出?？贵w介導(dǎo)的自身免疫攻擊已經(jīng)明確了卵巢不同部位的幾個(gè)潛在免疫靶點(diǎn)。卵母細(xì)胞是最常見的靶細(xì)胞[13]。（4）醫(yī)源性因素。醫(yī)源性損傷亦可導(dǎo)致DOR，且對(duì)卵巢的損傷是不可逆的，如各類腹腔、盆腔手術(shù)，如卵巢囊腫剝離術(shù)等。在術(shù)中切除多余的卵巢組織或者采用電凝高溫止血，都將對(duì)卵巢造成不同程度的損害。放療、化療也是如此，在治療過程中，也對(duì)正常的卵巢組織造成損害，影響卵巢功能，造成卵巢功能下降。（5）心理因素。不良的心理因素如焦慮、抑郁、緊張等，將對(duì)生殖健康產(chǎn)生一系列影響，導(dǎo)致性腺軸功能紊亂，導(dǎo)致卵泡發(fā)育不良及排卵障礙，最終導(dǎo)致DOR 引起不孕。（6）其他因素。既往有更年期提前的家族病史、飲酒等都是導(dǎo)致DOR 的高危因素。另有半數(shù)以上的病因不明確，致使國(guó)內(nèi)外治療DOR 不孕的有效方法十分有限。

近年來，為幫助DOR 患者受孕，臨床常采用的方法有：（1）ART，包括人工授精，體外受精-胚胎移植術(shù)（IVF-ET）及其他衍生技術(shù)。對(duì)于DOR 患者，卵巢反應(yīng)差，卵泡發(fā)育的質(zhì)量及其數(shù)量均不理想。此類患者若有生育要求，采用輔助助孕措施失敗，大多采用ART 幫助妊娠。（2）輔助助孕措施：誘導(dǎo)排卵，激素治療等。促發(fā)排卵采用枸櫞酸氯米芬、來曲唑、促性腺激素藥物等促進(jìn)卵泡發(fā)育及排出，但此類藥物易導(dǎo)致卵巢過度刺激綜合征，引起腹水、卵巢扭轉(zhuǎn)破裂等，故使用時(shí)需密切觀察，了解適應(yīng)證及禁忌證。激素治療包含使用激素替代療法或激素制劑等。激素替代療法是目前臨床對(duì)于DOR 不孕常用的藥物療法，但引起禁忌證較多，且臨床不良反應(yīng)較多，用藥時(shí)需嚴(yán)格謹(jǐn)慎，并對(duì)患者進(jìn)行綜合評(píng)估。激素制劑包含類目較多，如DHEA、生長(zhǎng)激素、輔酶Q10 等。（3）其他方法，如心理療法、免疫治療等。但結(jié)果并不令人非常滿意。在輔助生殖助孕體外受精（IVF）中，沒有一個(gè)明顯優(yōu)于其他的方法，其周期取消率增高，臨床妊娠率和活產(chǎn)率降低[7]。此外，有研究表明，僅增加DOR 患者的外源性促性腺激素（Gn）用量，不能明顯達(dá)到增加卵子及胚胎的數(shù)目，改善DOR 患者IVF 臨床妊娠率等目的，且治療費(fèi)顯著升高[14-15]。各類助孕方案雖然可以在某種程度上改善輔助生殖技術(shù)的治療結(jié)局，但均無法證明其確切有效。同時(shí)，多種預(yù)處理方案及輔助抗氧化制劑的療效仍有待進(jìn)一步證實(shí)，如Bentov 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，輔酶Q10 可改善卵母細(xì)胞能量代謝狀態(tài)，降低胚胎非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)概率，然而對(duì)妊娠結(jié)局的改變并無明顯作用；脫氫表雄酮輔助治療對(duì)改善卵巢的儲(chǔ)備功能具有一定療效，可提高妊娠率，降低流產(chǎn)率[17]，但至今仍也存在部分尚未解決的疑問，如藥物應(yīng)用時(shí)間及遠(yuǎn)期安全[18]，其對(duì)DOR 患者有利的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分[19]；卵子捐獻(xiàn)已被普遍用于治療不孕癥[20]，但限于國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀，可操作性難度巨大。故尋找新型替代療法將是必要的。

3 DOR不孕的傳統(tǒng)中醫(yī)病因病機(jī)及治法

DOR 帶來生殖障礙問題從中醫(yī)的角度可歸屬于“不孕”“胎動(dòng)不安”“墮胎病”等范疇，目前中醫(yī)普遍認(rèn)為，血瘀是導(dǎo)致發(fā)病的關(guān)鍵，而腎虛乃是其帶來的病理改變[21]，臨床治療多以補(bǔ)腎活血為主。研究顯示補(bǔ)腎類中藥能補(bǔ)益腎精，促使腎陽(yáng)轉(zhuǎn)化[22-23]，能提高子宮內(nèi)膜容受性，及卵泡的數(shù)量及質(zhì)量，使患者順利排卵；活血化瘀類藥物能夠抑制抗卵巢抗體對(duì)卵巢細(xì)胞的免疫損傷，確保卵泡正常發(fā)育，雌二醇水平獲得改善[24]。然而中醫(yī)藥治療盡管在改善癥狀、降低實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及避免藥物副作用等方面取得了一定的進(jìn)展，但對(duì)于提高DOR患者的妊娠率，效果不甚理想。同時(shí)，鑒于目前文獻(xiàn)及報(bào)道的不足，臨床及實(shí)驗(yàn)研究均急需進(jìn)一步深入。如診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證分型缺乏統(tǒng)一性；大部分研究代表性不夠，臨床必須進(jìn)一步驗(yàn)證此類診斷及治療[25]，由此，尋求循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，為臨床治療DOR 患者生殖障礙提供一種中醫(yī)治療新方法，成為迫切需要。

4 DOR不孕新療法

沖任學(xué)說理論在中醫(yī)婦科中有著舉足輕重的地位，在女性生殖生理、病理中發(fā)揮著重要作用。梁瑞寧教授基于多年的臨床經(jīng)驗(yàn)、扎實(shí)的科研基礎(chǔ)，查閱大量古籍后提出“沖任新說”，明確指出沖脈與腎，即氣血與腎均需重視；腎氣盛是推動(dòng)生殖功能的原動(dòng)力；胞宮是孕育胎兒的特定場(chǎng)所；指出任通沖盛是女性生殖生理的核心[26]。《素問》曰：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子；五七陽(yáng)明脈衰，面始焦，發(fā)始?jí)櫍黄咂呷蚊}虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”從“沖任”角度而言，DOR 帶來的生殖障礙不孕、流產(chǎn)，多歸于腎氣不足、沖脈氣血不足及任脈陰液的不足。腎氣之充足、沖脈氣血之旺盛與否，決定了女子生殖功能的發(fā)育、旺盛與衰退，任脈之陰液更是女子受孕及胚胎生長(zhǎng)不可或缺的元素。

腎為“先天之本”“元?dú)庵薄安鼐?，是人體生命之本源。腎藏精，精化氣，腎氣是生命活動(dòng)的原動(dòng)力，是人體立身之本。人體的生、長(zhǎng)、壯、老、已的生命過程，以及生殖能力，均取決于腎氣的盛衰[27]。沖為血海，《內(nèi)經(jīng)》曰：“腎氣盛，天癸至，太沖脈盛，故有子。”太沖脈即指腎與沖脈。當(dāng)腎氣盛，女子達(dá)到天癸狀態(tài)，沖脈氣血旺盛，腎吸納沖脈氣血充盈胞宮，兩精相合方可受孕。腎氣虛、沖脈氣血衰則“形壞而無子”。而“腎精”是腎氣發(fā)揮作用的前提，精不足則腎氣虛，受孕難，故腎精充足尤為重要。精由先天構(gòu)成、后天充養(yǎng)，先天之精稟受于父母，與生俱來；后天之精由脾胃運(yùn)化之水谷精微及肝藏之血充養(yǎng)。若后天飲食不節(jié)，脾胃虛弱、生化之源不充或肝藏血不足，均會(huì)致使腎精不足，腎氣虛，女子天癸早竭而無子也。

唐王冰曰：“謂之任脈者，女子得之以妊養(yǎng)也，故又為人體妊養(yǎng)之本而主胞胎?！比蚊}主全身之陰液，從卵子至胚胎種植胞宮中的一切陰液均系任脈所主[28]，“任主一身之陰”不單指任主全身之陰，亦含津液流動(dòng)的特性?！叭蚊}通”即指氣血不斷流通，滋養(yǎng)全身臟腑。女子任脈陰精通達(dá)，胞宮方能出現(xiàn)種子之的候，出現(xiàn)“氤氳”之時(shí)外可見經(jīng)間期質(zhì)清帶下，為受孕及胚胎生長(zhǎng)提供必需的陰液。然而現(xiàn)代女性工作生活壓力大，情緒壓抑使肝主疏泄功能失常，而致肝陰不足；無法按時(shí)作息，勞傷心神，易使心火旺，耗傷心陰；心為“母”，脾胃為“子”，母病及子，心陰耗傷易致脾胃之陰虛；心屬火，肺屬金，火本克金，心火旺更加使肺陰虧；勞傷腎，虛損日久，必將累及陰陽(yáng)之根本，導(dǎo)致腎陰虧虛。任脈統(tǒng)領(lǐng)一身之陰液，五臟之陰虛致使“陰脈之?！比蚊}損傷，無法提供陰液以維持女性生殖功能；或津液停滯，形成成痰飲之邪，亦影響女子妊娠，故“任脈為病，女子不孕”。

近年來我們一直致力于DOR 中醫(yī)理論及臨床治療的探索與研究，在沖任理論指導(dǎo)下，采用補(bǔ)腎養(yǎng)血法治療DOR 不孕，取得了較滿意的臨床效果[29]，使患者卵巢功能得以恢復(fù)，并成功幫助患者妊娠及生育，妊娠率達(dá)15%[29]。現(xiàn)擬在前期臨床研究基礎(chǔ)上，豐富完善DOR 不孕的中醫(yī)病因病機(jī)理論，優(yōu)化治療方案，采用補(bǔ)腎育陰調(diào)沖法治療DOR不孕，以期進(jìn)一步獲得高級(jí)別循證依據(jù)，為臨床治療DOR 不孕提供一種新方法，切實(shí)解決患者的生育需求，使讓廣大女性患者受益，以解決越來越多的DOR 帶來的生殖障礙。