奧希替尼聯(lián)合PC 方案化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

張慧君

（河南省西平縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 西平 463900）

肺癌的發(fā)病率與病死率均居惡性腫瘤首位，其中超過80%為非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC），包括鱗癌、大細(xì)胞癌、腺癌等，患者癌細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移較晚、生長分裂速度慢，以致早期缺乏典型表現(xiàn)[1～2]。NSCLC 患者早期癥狀以胸痛、血痰、發(fā)熱、氣促為主，易與呼吸道疾病的癥狀混淆，無法及時(shí)檢出、盡早治療，導(dǎo)致5 年生存率較低。臨床針對錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會的NSCLC 患者多選用化療，以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，控制患者病情，盡可能延長生存時(shí)間，改善預(yù)后[3]。目前較為成熟的化療方案為PC 方案，即順鉑+培美曲塞，為臨床常用方法，能夠殺滅腫瘤細(xì)胞，改善患者癥狀，但易產(chǎn)生免疫抑制，誘發(fā)諸多不良反應(yīng)，患者耐受性較差，整體效果有待提升[4]。隨著醫(yī)學(xué)快速發(fā)展，臨床治療NSCLC 已開啟精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，一定程度上延長了患者生存時(shí)間[5]。奧希替尼為新研發(fā)的靶向藥物，用于治療NSCLC 可增強(qiáng)療效，提高患者免疫力，但其安全性與有效性仍存在一定爭議[6]。鑒于此，本研究探討奧希替尼聯(lián)合PC方案化療治療晚期NSCLC 的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年10 月至2022 年10月醫(yī)院收治的NSCLC 晚期患者82 例，按治療方案不同分為對照組和觀察組各41 例。觀察組男24 例，女17 例；年齡43～75 歲，平均年齡（58.74±6.57）歲；體質(zhì)量41～86 kg，平均體質(zhì)量（72.46±6.81）kg；臨床分期：Ⅲb 期28 例，Ⅳ期13 例；類型：腺癌38 例，鱗癌3 例；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?2 例，糖尿病15 例，骨質(zhì)疏松13 例；文化程度：初中及以下15 例，中專及高中18 例，大專及以上8 例。對照組男25 例，女16例；年齡43～73 歲，平均年齡（58.38±6.54）歲；體質(zhì)量41～85 kg，平均體質(zhì)量（72.18±6.39）kg；臨床分期：Ⅲb 期29 例，Ⅳ期12 例；類型：腺癌37 例，鱗癌4 例；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?4 例，糖尿病14 例，骨質(zhì)疏松15 例；文化程度：初中及以下14 例，中專及高中20 例，大專及以上7 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（審批號：20190602）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NSCLC 臨床相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)明確診斷為晚期；患者已錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會，需進(jìn)行化療；既往無相關(guān)藥物治療史，首次進(jìn)行化療；患者及其家屬對本研究均知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：不耐受本研究治療方案，或存在嚴(yán)重過敏反應(yīng)；已出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移；伴有精神疾病或認(rèn)知障礙，抗拒治療；伴有臟器功能衰竭或免疫性疾??；存在視聽障礙，無法進(jìn)行正常交流。

1.3 治療方法 對照組行PC 方案治療。第1 天使用500 mg/m2注射用培美曲塞二鈉（國藥準(zhǔn)字H20103287），第1～5 天使用20 mg/m2注射用順鉑（國藥準(zhǔn)字H20023236），靜脈滴注給藥?；诖?，觀察組加用甲磺酸奧希替尼片（國藥準(zhǔn)字HJ20181062），口服，80 mg/d。一個(gè)周期共21 d，兩組均治療4 個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組療效、腫瘤標(biāo)志物水平、免疫指標(biāo)、毒副反應(yīng)。（1）療效?；颊咧委熜Ч麆澐謽?biāo)準(zhǔn)參考《實(shí)體瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》[8]制定：經(jīng)治療后，患者所有癥狀、病灶均消失，且持續(xù)4周為完全緩解；經(jīng)治療后，患者所有癥狀、病灶均得到明顯改善，病灶縮?。?0%，且持續(xù)4 周為部分緩解；經(jīng)治療后，患者所有癥狀、病灶均有所改善，病灶縮?。?0%，且持續(xù)4 周為穩(wěn)定；經(jīng)治療后，患者所有癥狀、病灶未見改善甚至加重，出現(xiàn)新病灶或病灶擴(kuò)大25%為進(jìn)展。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。（2）腫瘤標(biāo)志物水平。兩組患者分別于治療前、治療4 個(gè)周期后，在患者空腹?fàn)顟B(tài)下取4 ml 靜脈血，先進(jìn)行離心操作，離心速度3 000 r/min，離心時(shí)間10 min，取血清待測。檢測指標(biāo)包括血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF）、血清癌胚抗原（Carcino Embryonic Antigen, CEA）、 糖 類 抗 原 125（Carbohydrate Antigen-125,CA125），檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法。購入北京萬泰生物藥業(yè)有限公司試劑盒，所有操作需嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。（3）免疫指標(biāo)。分別于治療前、治療4 個(gè)周期后，取兩組患者3 ml 空腹靜脈血，離心速度3 000 r/min，持續(xù)操作15 min，取血清用于檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。（4）毒副反應(yīng)。比較兩組皮疹、瘙癢、肝腎損傷、白細(xì)胞下降等發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對比 觀察組總有效率為90.24%（37/41），高于對照組的70.73%（29/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效對比[例（%）]

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對比 兩組治療后CEA、VEGF、CA125 水平均降低，且觀察組水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對比（±s）

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對比（±s）

CA125（U/ml）治療前 治療后對照組觀察組組別 n CEA（U/ml）治療前 治療后VEGF（pg/ml）治療前 治療后41 41 t P 12.84±2.49 12.69±2.36 0.280 0.780 8.41±1.57 4.34±1.08 13.676 0.000 241.92±33.17 243.73±32.95 0.248 0.805 160.49±25.36 126.26±16.78 7.208 0.000 133.78±12.83 134.12±12.47 0.122 0.904 51.64±7.25 27.53±4.31 18.304 0.000

2.3 兩組免疫指標(biāo)對比 兩組治療前免疫指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫指標(biāo)對比（±s）

表3 兩組免疫指標(biāo)對比（±s）

CD4+/CD8+治療前 治療后對照組觀察組組別 n CD3+（%）治療前 治療后CD4+（%）治療前 治療后CD8+（%）治療前 治療后41 41 t P 31.89±5.46 31.73±5.28 0.135 0.893 24.24±3.44 47.81±5.97 21.904 0.000 13.89±2.27 13.94±2.16 0.102 0.919 10.15±2.12 29.13±3.51 29.638 0.000 22.88±3.29 22.53±3.32 0.480 0.633 26.89±2.56 20.08±1.65 14.317 0.000 1.69±0.31 1.64±0.35 0.685 0.496 1.32±0.31 1.93±0.46 7.041 0.000

2.4 兩組藥物安全性對比 觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率為7.32%（3/41），低于對照組的24.39%（10/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組藥物安全性對比[例（%）]

3 討論

肺癌為常見的惡性腫瘤，根據(jù)其病理形態(tài)不同可分為小細(xì)胞肺癌與NSCLC，以NSCLC 發(fā)生率更高，常見于老年人群，隨著老齡化進(jìn)程加快，其發(fā)生率也隨之升高[9]。老年人常伴有多種基礎(chǔ)疾病，生理機(jī)能減退，加之NSCLC 早期癥狀表現(xiàn)不明顯，待出現(xiàn)癥狀就診時(shí)已處于晚期，此時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療已喪失意義，一般選擇內(nèi)科保守治療。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，NSCLC 的化療方案越來越多，其中PC 方案為首選方案，該方案在抑制腫瘤細(xì)胞增殖方面效果較好，可減少細(xì)胞轉(zhuǎn)移，治療效果已獲得認(rèn)可[10]。但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，PC 化療方案易產(chǎn)生免疫抑制作用，誘發(fā)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，部分患者甚至因無法耐受而被迫中斷治療，降低治療效果，影響患者預(yù)后，因此尋找更加安全高效的治療方案有重要意義。

PC 方案即順鉑+培美曲塞，前者為常用的抗腫瘤藥物，對癌細(xì)胞復(fù)制有抑制作用，通過抑制癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)核糖核酸（RNA）合成，阻斷病灶增殖擴(kuò)大，在多種實(shí)體腫瘤的治療中均有應(yīng)用。后者為多靶點(diǎn)抗代謝藥物，對嘧啶、嘌呤合成酶的表達(dá)有較好的抑制作用，可阻斷細(xì)胞分裂，控制病灶增長，從而改善患者病情[11]。腫瘤標(biāo)志物參與了惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過程，CEA、VEGF、CA125 均為臨床常用的腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)，惡性腫瘤患者的上述指標(biāo)均有明顯升高，監(jiān)測水平變化可反映腫瘤細(xì)胞活性，對評估治療效果、預(yù)后均有重要參考價(jià)值[12]。惡性腫瘤、化療藥物均會對機(jī)體免疫功能造成一定損害，降低機(jī)體耐受力，影響整體治療效果與患者生存質(zhì)量，因此提高患者免疫功能對治療有重要意義。PC 方案治療NSCLC 有一定效果，但其帶來的毒副反應(yīng)也不容忽視，臨床應(yīng)用存在一定弊端。近些年，惡性腫瘤分子靶向治療在臨床得到應(yīng)用，主要通過靶向藥物作用于信號通路的關(guān)鍵分子，對癌細(xì)胞增殖、侵入進(jìn)行抑制，發(fā)揮靶向治療作用，且能夠保證治療安全性，避免對周圍正常組織細(xì)胞造成損害[13]。奧希替尼即為新一代靶向藥，可對表皮生長因子受體（EGFR）信號通路發(fā)揮作用，與EGFR 進(jìn)行競爭性結(jié)合，阻斷絡(luò)氨酸激酶活化，對癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移進(jìn)行抑制，從而導(dǎo)致其凋亡[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率（90.24%）高于對照組（70.73%），毒副反應(yīng)少于對照組；兩組治療前CEA、VEGF、CA125 水平、免疫指標(biāo)比較未見明顯差異；兩組治療后CEA、VEGF、CA125 水平均降低，且觀察組水平更低；治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+低于對照組。表明NSCLC 患者采用奧希替尼聯(lián)合PC 方案化療效果較好，利于降低CEA、VEGF、CA125 水平，改善患者免疫指標(biāo)，且毒副反應(yīng)更少，臨床應(yīng)用安全可靠。和瑞蓮等[15]研究顯示，奧希替尼靶向治療非小細(xì)胞肺癌近遠(yuǎn)期效果確切，對血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)有較好的抑制作用，可增強(qiáng)患者免疫力，安全性較高，患者生存期有所延長，與本研究結(jié)果有相似之處，進(jìn)一步佐證了奧希替尼的有效性與安全性。分析其原因?yàn)?，奧希替尼能夠抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散，特異性殺滅癌細(xì)胞，防止癌細(xì)胞生長或轉(zhuǎn)移，利于控制患者病情，下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者免疫功能[16]。奧希替尼為靶向藥物，臨床中嚴(yán)格遵循醫(yī)囑用藥可達(dá)到增效減毒的效果，與PC 方案聯(lián)合治療NSCLC 切實(shí)可行。

綜上所述，NSCLC 患者采用奧希替尼聯(lián)合PC方案化療效果較好，利于降低CEA、VEGF、CA125水平，改善患者免疫指標(biāo)，且毒副反應(yīng)更少，臨床應(yīng)用安全可靠。