替羅非班橋接雙聯(lián)抗血小板聚集治療急性腦梗死患者的效果分析

侯玉靜 耿紀超 秦偉

（河南省直第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450001）

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，由于其具有高患病率、高致殘率和高病死率，已成為嚴重影響患者身心健康和生活質(zhì)量的腦血管疾病。據(jù)近年來調(diào)查研究顯示[1]，全世界每6 人中有1 人正經(jīng)歷腦血管疾病，其中大于90%的腦血管疾病死亡患者均由腦梗死所導(dǎo)致，同時急性腦梗死疾病發(fā)病率呈逐年上升且有年輕化趨勢。急性腦梗死發(fā)病機制較為復(fù)雜，臨床上在動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，栓子脫落和血栓生成造成腦血管變窄甚至堵塞導(dǎo)致腦組織缺血，進而使疾病發(fā)生[2]。目前對于急性腦梗死的有效治療方式為抗血小板聚集治療，氯吡格雷和阿司匹林腸溶片是治療抗血小板聚集的首選藥物，其治療效果良好，但一部分患者可能會發(fā)生氯吡格雷抵抗癥狀，上述兩種藥物聯(lián)合使用后仍然有20%患者表現(xiàn)為神經(jīng)功能惡化，而替羅非班可直接阻止血小板受體與纖維蛋白配體相結(jié)合，防止血栓生成[3]。本研究旨在觀察替羅非班橋接雙聯(lián)抗血小板聚集對急性腦梗死患者的治療效果。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫(yī)院2021 年9 月至2022 年9 月期間收治的90 例急性腦梗死患者為研究對象，以隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各45 例。對照組男28 例，女17 例；年齡40～76 歲，平均（57.51±5.23）歲；發(fā)病時間1～6 h，平均（3.57±0.68）h；合并疾?。焊哐獕?3 例，糖尿病19 例，高脂血癥13 例。觀察組男31 例，女14 例；年齡41～75 歲，平均（58.00±5.96）歲；發(fā)病時間2～6 h，平均（4.02±0.54）h；合并疾?。焊哐獕?7 例，糖尿病14 例，高脂血癥14 例。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（編號：20210500056）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；發(fā)病時間在24 h 內(nèi)；入組時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分低于16 分；患者及監(jiān)護人知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有外傷、手術(shù)史；存在血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能障礙；對本研究藥物有禁忌證。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 接受阿司匹林腸溶片和氯吡格雷治療。給予阿司匹林腸溶片（注冊證號H20130339）口服，100 mg/次，1 次/d；聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片（注冊證號HJ20171237）口服，75 mg/次，1 次/d。治療2周，隨訪3 個月。

1.3.2 觀察組 接受替羅非班橋接雙聯(lián)抗血小板聚集治療。將5 mg 鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（國藥準(zhǔn)字H20041165）以0.1 μg/（kg·min）速度靜脈泵入持續(xù)治療48 h，之后給予阿司匹林腸溶片和氯吡格雷治療，治療方式、劑量與對照組相同，替羅非班與雙聯(lián)治療需重疊8 h。治療2 周，隨訪3 個月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）神經(jīng)功能。治療前和治療2 周后，采集患者空腹靜脈血，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腦特異性蛋白（S100-β）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron Specific Enolase,NSE）、基質(zhì)細胞衍生因子-1（Stromall Cell Derived Factor-1,SDF-1）、視錐蛋白樣蛋白-1（Visinin-Like Protein 1,VILIP-1）水平。（2）預(yù)后。治療前和治療后3 個月，采用改良Rankin 量表（Modified Rankin Scale,mRS）評估。0 分為完全無癥狀；1 分為有癥狀，但未見顯著殘疾，可完成經(jīng)常從事活動；2 分為輕度障礙，不能完成日常生活，但不需他人幫助；3 分為中度殘疾，需他人力量完成日常生活；4 分為重度殘疾，無法獨立行走，需全程借助他人完成日常工作。mRS 評分≤2 分為預(yù)后良好，mRS 評分為3～6 分為預(yù)后不良。采用日常生活活動能力量表（Activity of Daily Living Scale,ADL）、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估，NIHSS 量表共15 個條目，分數(shù)越高表示預(yù)后效果越差；ADL量表中包含上下樓梯、床椅轉(zhuǎn)移、洗澡等10 個條目，總分為100 分，分數(shù)越高表示生活活動能力越好。（3）不良事件。對兩組患者隨訪3 個月，記錄發(fā)生全身性出血、顱內(nèi)出血和死亡情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 治療前后的數(shù)據(jù)采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計數(shù)資料用%表示，比較用χ2檢驗，計量資料用（±s）表示，比較用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不良事件發(fā)生情況對比 兩組顱內(nèi)出血、全身性出血、死亡等不良事件發(fā)生率相對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組不良事件發(fā)生情況對比[例（%）]

2.2 兩組神經(jīng)功能對比 治療后，觀察組患者S100-β、NSE、VILIP-1 水平均低于對照組，SDF-1 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組神經(jīng)功能對比（±s）

表2 兩組神經(jīng)功能對比（±s）

VILIP-1（ng/L）治療前 治療后觀察組對照組組別 n S100-β（μg/L）治療前 治療后NSE（μg/L）治療前 治療后SDF-1（ng/L）治療前 治療后45 45 t P 1.05±0.12 1.08±0.17 0.967 0.336 0.24±0.08 0.57±0.13 14.502 0.000 18.40±3.24 18.68±3.11 0.418 0.677 7.23±1.18 11.56±2.43 10.753 0.000 2 048.57±257.68 2 054.22±261.34 0.103 0.918 3 485.49±114.33 2 761.48±187.62 22.106 0.000 784.94±65.33 792.16±67.85 0.514 0.608 472.36±52.44 587.67±60.30 9.680 0.000

2.3 兩組預(yù)后情況對比 治療前兩組神經(jīng)功能對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后對照組mRS 評分、NIHSS 評分高于觀察組，ADL 評分低于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組預(yù)后情況對比（分，±s）

表3 兩組預(yù)后情況對比（分，±s）

ADL治療前 治療后觀察組對照組組別 n mRS治療前 治療后NIHSS治療前 治療后45 45 t P 4.51±0.42 4.47±0.50 0.411 0.682 1.87±0.34 3.15±0.48 14.597 0.000 10.98±5.30 10.67±4.67 0.294 0.769 5.13±2.02 7.55±3.27 4.224 0.000 34.28±11.66 34.84±11.87 0.228 0.822 59.62±12.30 47.39±11.99 4.776 0.000

3 討論

急性腦梗死是臨床較為常見的危重癥腦血管疾病，好發(fā)于中老年人，隨著我國經(jīng)濟水平和日常生活水平的提高，該疾病患病率也呈逐年上升趨勢。有研究指出[5]，持續(xù)性高水平血脂會促進動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，是腦梗死疾病發(fā)生的重要危險因素；且在疾病發(fā)生后會誘發(fā)患者腦內(nèi)供血量突然減少或中斷，造成腦組織內(nèi)病變部位發(fā)生缺血缺氧現(xiàn)象，使自由基大量釋放、血小板聚集黏附作用增強，導(dǎo)致動脈管腔狹窄、內(nèi)膜粗糙，腦部動脈壁出現(xiàn)病變，機體脫落的血栓跟隨血流輸送至腦部，誘發(fā)腦血管梗死，繼而促進機體內(nèi)炎癥因子的分泌及合成，損傷血管內(nèi)皮細胞，對患者神經(jīng)功能造成嚴重影響。急性腦梗死病情發(fā)展速度相對較快，當(dāng)大腦內(nèi)部出現(xiàn)大面積不可逆性損傷后，患者預(yù)后結(jié)果會變得更差，出現(xiàn)殘疾甚至死亡[6～8]。

急性腦梗死患者腦組織缺血是由周圍腦缺血半暗帶和中心壞死區(qū)域構(gòu)成的，該區(qū)域損傷屬于可逆性，如在短時間內(nèi)恢復(fù)患者缺血半暗帶血流，有可能恢復(fù)患者神經(jīng)功能和日常生活能力，提高存活率[9]。針對急性腦梗死患者一般實施阿司匹林腸溶片和氯吡格雷雙聯(lián)治療，阿司匹林腸溶片是臨床常用抗血小板聚集藥物，其通過對血小板環(huán)氧化酶加以抑制，干擾花生四烯酸，可促使前列環(huán)素合成酶活性中心的絲氨酸物質(zhì)發(fā)生乙?；F(xiàn)象并失去其活性，同時對血栓素A2的生成加以阻斷，充分發(fā)揮了抑制血小板聚集的效應(yīng)。氯吡格雷屬于新一代抗血小板聚集藥物，是一種非競爭性腺苷二磷酸（Adenosine Diphosphate, ADP）抑制劑，ADP 可誘導(dǎo)血小板聚集，氯吡格雷通過不可逆、選擇性地阻斷ADP 受體與血液內(nèi)血小板膜受體相結(jié)合，阻止血小板活性擴增，繼而發(fā)揮高效的抑制血小板聚集效果；該藥物在抑制血栓素合成的同時，還可大量分泌前列腺素，使病變部位血管得以舒張，增大堵塞部位腦組織的供氧和血液灌注量[10～11]。兩種藥物聯(lián)合使用可通過不同途徑對血小板聚集和活化進行抑制，改善腦部微循環(huán)；但氯吡格雷需在患者機體內(nèi)轉(zhuǎn)換成為活性代謝產(chǎn)物才能產(chǎn)生抗血小板聚集效應(yīng)，而抵抗血小板活化作用這一過程需要細胞色素氧化酶P450 內(nèi)的CYP2C19 因子參與其中，該酶主要在突變等位基因內(nèi)廣泛存在，容易發(fā)生氯吡格雷藥物代謝速度緩慢現(xiàn)象，使抗血小板聚集作用減低。有研究指出，患者的神經(jīng)功能缺損與阿司匹林、氯吡格雷抵抗緊密相關(guān)[12]，其中存在氯吡格雷抵抗的腦梗死患者大約有40%，存在阿司匹林抵抗的患者大約有25%，而20%的急性腦梗死患者存在兩者共同抵抗，即使采用兩種藥物雙聯(lián)治療，仍有部分患者發(fā)生神經(jīng)功能早期惡化，預(yù)后效果較差。

急性腦梗死發(fā)生后，通過神經(jīng)細胞內(nèi)信息傳遞途徑激活整合素的表達，提高了血小板黏附能力和活性；糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體廣泛存在于巨噬細胞和血小板表面，當(dāng)血小板被激活后，活化的血小板會增大糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體的表達，使其對纖維蛋白原親和力逐步增大，并發(fā)生血小板聚集現(xiàn)象造成血栓形成。本研究結(jié)果顯示，觀察組S100-β、NSE、VILIP-1、SDF-1 水平及NIHSS、ADL、mRS 評分均優(yōu)于對照組，提示經(jīng)替羅非班橋接雙聯(lián)抗血小板聚集治療可有效改善患者的神經(jīng)功能和日常生活能力，提高預(yù)后效果。替羅非班是一種小分子非肽類制劑，經(jīng)過較高選擇性與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體共同聯(lián)合，可充分抑制血小板與纖維蛋白原交聯(lián)反應(yīng)，繼而阻斷血小板聚集的通路。替羅非班經(jīng)靜脈泵入的方式給藥，抑制血小板活化作用可在5 min 內(nèi)達到95%，其抑制血小板效果與劑量依賴性呈正相關(guān)，可有效防止血栓生成，提升腦部血流量，達到保護腦神經(jīng)元、腦組織的效果；其還可對內(nèi)皮細胞增殖和遷移加以刺激，加快病變組織的修復(fù)過程，進而降低神經(jīng)功能損傷程度[13～14]。在運用替羅非班的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿司匹林腸溶片、氯吡格雷雙聯(lián)治療，可增強抗血小板聚集活性，促進纖維蛋白的快速溶解，共同阻止血栓生成和血小板聚集，降低了腦梗死患者腦組織缺血、缺氧面積，在一定程度上防止了腦血管病變和神經(jīng)元細胞裂解，可促進病變腦血管再通，減少梗死面積，繼而阻止急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損，使患者日常生活能力得以改善，提高預(yù)后效果[15～16]。兩組不良事件發(fā)生率無明顯差異，說明替羅非班橋接雙聯(lián)抗血小板聚集治療可提高抗血小板聚集效果，改善患者梗死部位血流量，但未增加顱內(nèi)出血、全身性出血等不良事件的發(fā)生風(fēng)險，安全性高。綜上所述，替羅非班橋接雙聯(lián)抗血小板聚集通過阻止血小板聚集最終通路和抑制ADP 受體與血小板膜受體結(jié)合對急性腦梗死患者進行治療，可有效促進神經(jīng)功能、日常生活能力恢復(fù)，提高預(yù)后效果，安全性高。