阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈉對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者凝血功能、生殖預(yù)后的影響

陳雨露 白云 高玉青

（河南省周口市中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心 周口 466000）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）也有習(xí)慣性流產(chǎn)一稱，是指在妊娠28 周前發(fā)生連續(xù)3 次或3 次以上的流產(chǎn)，屬于婦產(chǎn)科常見(jiàn)疑難病癥之一[1]。RSA 的病因十分復(fù)雜，截止至今臨床還未完全明確，認(rèn)為可能與遺傳、解剖、環(huán)境、感染、內(nèi)分泌及免疫功能異常等因素有關(guān)。目前，臨床對(duì)RSA 缺乏特異性治療方案，常用抗凝藥物、免疫治療藥物進(jìn)行治療。阿司匹林是臨床上常用抗凝藥物之一，可通過(guò)抑制血小板聚集，發(fā)揮抗炎、解熱鎮(zhèn)痛等作用，但再次流產(chǎn)率仍處于較高水平，不利于生殖預(yù)后[2～3]。因此，尋找更有效的治療藥物治療RSA 以改善其生殖預(yù)后具有重要意義。低分子肝素鈉與阿司匹林同屬于抗凝藥物，有抗血栓、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等作用，有助于改善子宮內(nèi)膜血供狀態(tài)[4]。目前，臨床上關(guān)于兩者聯(lián)合用藥方案治療RSA 的報(bào)道較多[5～6]。但關(guān)于兩者聯(lián)用對(duì)患者凝血功能、生殖預(yù)后影響的報(bào)道較少。鑒于此，本研究探討阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈉對(duì)RSA 患者凝血功能、生殖預(yù)后的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取周口市中心醫(yī)院于2020年1月至2022年3月收治的180 例RSA 患者，按照隨機(jī)對(duì)照原則分為對(duì)照組與研究組，各90 例。對(duì)照組年齡22～34 歲，平均（28.75±4.27）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～25 kg/m2，平均（23.10±1.54）kg/m2；自然流產(chǎn)次數(shù)3～5 次，平均（3.97±0.70）次；停經(jīng)時(shí)間30～44 d，平均（39.76±2.98）d。研究組年齡23～35歲，平均（28.83±3.80）歲；BMI 18～25 kg/m2，平均（23.15±1.33）kg/m2；自然流產(chǎn)次數(shù)3～5 次，平均（4.02±0.85）次；停經(jīng)時(shí)間31～46 d，平均（39.84±3.50）d。兩組年齡、BMI、自然流產(chǎn)次數(shù)及停經(jīng)時(shí)間等基線資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：與RSA 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]相符；年齡22～35 歲；單胎妊娠；患者配偶生育功能正常；知情同意且具備較好依從性，完成各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)及配合完成隨訪調(diào)查。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究用藥過(guò)敏；既往有生殖系統(tǒng)手術(shù)史；既往有人流史；有家族遺傳史；伴有免疫功能障礙；近3 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)相關(guān)藥物治療；合并嚴(yán)重性泌尿、生殖或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；一方或雙方染色體異常；子宮畸形；伴有精神及意識(shí)狀態(tài)異常，無(wú)法正常溝通。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用阿司匹林腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字H13024380）治療，口服，75 mg/次，1 次/d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加低分子肝素鈉注射液（注冊(cè)證號(hào)H20140280）治療，皮下注射，2500 IU/次，1次/d。兩組均連續(xù)用藥至妊娠37 周。治療期間需監(jiān)測(cè)患者凝血功能指標(biāo)、妊娠情況、孕激素指標(biāo)以及胎兒發(fā)育情況等，并根據(jù)情況及時(shí)調(diào)整用藥。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：根據(jù)兩組臨床癥狀、抗子宮內(nèi)膜抗體（EMAb）、抗心磷脂抗體（ACA）檢查結(jié)果進(jìn)行療效評(píng)估，臨床癥狀完全或基本消失，且EMAb、ACA 檢查結(jié)果為陰性評(píng)為顯效；臨床癥狀顯著改善，且EMAb、ACA 檢查結(jié)果為陰性評(píng)為有效；臨床癥狀未見(jiàn)明顯變化，且EMAb、ACA 檢查結(jié)果為陽(yáng)性評(píng)為無(wú)效?？傆行轱@效與有效之和。（2）臨床癥狀積分：治療前后對(duì)兩組腹脹、腰酸、下腹痛、陰道出血等癥狀給予評(píng)分，對(duì)于癥狀嚴(yán)重，對(duì)工作、生活造成影響甚至需臥床休息者評(píng)3 分；對(duì)癥狀較為嚴(yán)重，明顯影響到工作、生活但仍可堅(jiān)持者評(píng)2 分；對(duì)癥狀較輕，未明顯影響到工作、生活者評(píng)1 分。（3）凝血功能指標(biāo)：治療前后采用全自動(dòng)凝血儀檢測(cè)兩組凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）及纖維蛋白原（FIB）水平，采用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)兩組血小板計(jì)數(shù)（PLT）水平。（4）妊娠結(jié)局、分娩孕周：對(duì)兩組成功妊娠且分娩者給予隨訪，比較足月產(chǎn)、早產(chǎn)及流產(chǎn)率，足月產(chǎn)、早產(chǎn)之和即為活產(chǎn)，并記錄兩組分娩孕周。（5）不良反應(yīng)：記錄兩組胃腸道不適、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。臨床癥狀積分、凝血功能指標(biāo)、分娩孕周等計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；臨床療效、妊娠結(jié)局、不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀積分比較 治療前，兩組腰酸、腹脹、陰道出血、下腹痛評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組腰酸、腹脹、陰道出血、下腹痛評(píng)分均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床癥狀積分比較（分，±s）

表1 兩組臨床癥狀積分比較（分，±s）

注：和本組治療前比較，*P＜0.05。

陰道出血治療前治療后對(duì)照組研究組組別n腹脹治療前治療后腰酸治療前治療后下腹痛治療前治療后9090 t P 2.13±0.242.16±0.220.8740.3831.05±0.32*0.83±0.25*5.1400.0002.21±0.272.24±0.310.6920.4901.10±0.27*0.87±0.22*6.2650.0002.17±0.352.20±0.320.6000.5491.08±0.22*0.92±0.24*4.6620.0001.87±0.251.90±0.300.7290.4670.98±0.22*0.83±0.24*4.3710.000

2.2 兩組凝血功能指標(biāo)比較 治療后，兩組PT、APTT 水平高于治療前，TT、FIB、PLT 水平低于治療前，且研究組PT、APTT 水平高于對(duì)照組，研究組TT、FIB、PLT 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組凝血功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組凝血功能指標(biāo)比較（±s）

注：和本組治療前比較，*P＜0.05。

APTT（s）治療前治療后對(duì)照組研究組組別nPT（s）治療前治療后TT（s）治療前治療后9090 t P 11.40±1.5711.32±1.420.3590.72012.45±2.78*13.91±3.25*3.2390.00118.02±2.4518.21±1.980.5720.56814.89±3.47*13.30±2.90*3.3360.00119.33±1.8719.10±2.030.7910.43026.26±4.15*28.30±4.50*3.1620.002 PLT（×109/L）治療前治療后對(duì)照組研究組組別nFIB（pg/L）治療前治療后9090 t P 4.82±1.534.91±1.400.4120.6813.34±1.45*2.68±1.22*3.3040.001213.25±34.10217.80±42.070.7970.427174.20±40.17*160.33±32.55*2.5450.012

2.3 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率為93.33%，高于對(duì)照組的83.33%（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.4 兩組妊娠結(jié)局、分娩孕周比較 研究組活產(chǎn)率為90.00%，高于對(duì)照組的78.89%（P＜0.05）；研究組分娩孕周長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組妊娠結(jié)局、分娩孕周比較（±s）

表4 兩組妊娠結(jié)局、分娩孕周比較（±s）

組別n妊娠結(jié)局[例（%）]足月產(chǎn)早產(chǎn)流產(chǎn)活產(chǎn)分娩孕周（周）對(duì)照組研究組t/χ2 P 909047（52.22）56（62.22）24（26.67）25（27.78）19（21.11）9（10.00）71（78.89）81（90.00）4.2290.04037.56±1.8539.40±1.397.5440.000

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

由于RSA 一般會(huì)發(fā)生于相同的妊娠時(shí)期，因此臨床常根據(jù)RSA 發(fā)生的時(shí)間，將其分為早期與晚期RSA。通常情況下發(fā)生于12 周之前被稱為早期RSA，這主要與遺傳、內(nèi)分泌失調(diào)等因素有關(guān)，而發(fā)生于12 周之后則被稱為晚期RSA，通常與患者宮頸內(nèi)口過(guò)于松弛或損傷有關(guān)[8]。RSA 的發(fā)生不僅會(huì)影響患者身心健康，還不利于家庭和諧，因此如何有效治療RSA 以改善患者生殖預(yù)后成為近年來(lái)臨床的重要研究之一。

RSA 患者常伴免疫系統(tǒng)失調(diào)，造成T 淋巴細(xì)胞亞群分化失衡，從而致使患者內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，引起血液纖溶系統(tǒng)功能異常，進(jìn)而導(dǎo)致血液處于一種高凝狀態(tài)，誘發(fā)血栓[9～10]。而機(jī)體凝血功能的異?？稍诤艽蟪潭壬弦种颇阁w與胎兒之間的物質(zhì)交換，導(dǎo)致胎兒不能得到相應(yīng)物質(zhì)來(lái)維持生理功能，引起缺血缺氧[11～12]。同時(shí)，胎盤膜的微血管栓塞可加速滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致胎盤發(fā)生局部氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)RSA[13]。阿司匹林不僅可對(duì)前列腺素合成酶活性進(jìn)行抑制，加速血小板環(huán)氧化酶乙?；€可對(duì)血栓塞A2 生成進(jìn)行抑制，從而有效抑制血小板聚集，其主要成分可通過(guò)接觸血小板，阻礙環(huán)氧化物形成，進(jìn)而緩解氧化應(yīng)激對(duì)于胎盤造成的損害[14]。另外，阿司匹林也可通過(guò)對(duì)磷酸二酯酶活性進(jìn)行抑制，提升環(huán)磷酸腺苷水平，從而促進(jìn)血管擴(kuò)張及血液循環(huán)狀態(tài)改善，提高母體與胎兒之間的物質(zhì)交換效率[15～16]。本研究采用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈉治療，結(jié)果顯示，研究組治療總有效率為93.33%，高于對(duì)照組的83.33%（P＜0.05）；治療后兩組腰酸、腹脹、陰道出血、下腹痛評(píng)分均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后兩組凝血功能指標(biāo)均優(yōu)于治療前，且研究組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；研究組活產(chǎn)率為90.00%，高于對(duì)照組的78.89%，且研究組分娩孕周長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比無(wú)顯著差異（P＞0.05）。這與王秀秀等[17～18]研究結(jié)果近似。這提示兩者聯(lián)用可更有效提升療效，促進(jìn)患者臨床癥狀、凝血功能及生殖預(yù)后改善，臨床安全性尚可。分析原因在于：（1）低分子肝素鈉可有效結(jié)合抗凝血酶與相關(guān)復(fù)合物，從而改善機(jī)體微循環(huán)，緩解高凝狀態(tài)，抑制血小板聚集，發(fā)揮抗血栓的作用；（2）低分子肝素鈉可通過(guò)對(duì)補(bǔ)體活性產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而對(duì)胎兒發(fā)育和滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲造成影響，緩解組織損傷，實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)，改善機(jī)體免疫功能，達(dá)到保胎的目的；（3）兩者聯(lián)用可通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用，有助于減輕癥狀，促進(jìn)身體恢復(fù)。

綜上所述，對(duì)RSA 患者采用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈉治療可有效提升臨床療效，減輕臨床癥狀，改善凝血功能及生殖預(yù)后，且不會(huì)明顯影響臨床安全性，優(yōu)勢(shì)較為明顯，具備進(jìn)一步推廣使用意義。