左乙拉西坦對難治性癲癇多巴胺分泌異常的糾正作用

李可

（河南省葉縣人民醫(yī)院 葉縣 467200）

癲癇屬于腦部疾病，主要指腦部功能失調(diào)并多次發(fā)作的綜合征，患病率為0.5%～2%，有報道指出全球約5000 萬癲癇病例[1]。大部分癲癇患者經(jīng)抗癲癇藥物（AED）治療后病情可得到有效控制，但仍有25%～30%的患者治療后無效，被稱為難治性癲癇（RE）。RE 具有病程長、復(fù)發(fā)率高等特點，其主要病因尚不完全明確，可能與遺傳、代謝、感染、免疫等因素相關(guān)[2]。有研究指出，RE 患者會存在多巴胺（DA）分泌異?，F(xiàn)象，DA 為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在運動、認(rèn)知、情感、神經(jīng)調(diào)控中具有重要作用[3]。因此，采取有效的方案糾正RE 患者DA 分泌異常具有重要意義。目前，藥物治療為RE 的常用方案，左乙拉西坦（LEV）是一種吡咯烷酮衍生物，屬于新型抗癲癇藥物，治療各個類型癲癇患者均具有較好療效，但臨床對其具體作用機制尚不明確?；诖?，本研究分析LEV 治療RE 患者的臨床療效，觀察其對DA 分泌異常糾正作用及對骨代謝指標(biāo)水平、認(rèn)知功能的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2022年6月于河南省葉縣人民醫(yī)院接受治療的80 例RE 患者，按照隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各40 例。對照組男22 例，女18 例；年齡19～62 歲，平均年齡（43.25±5.24）歲；單純部分性發(fā)作（SPS）6 例，復(fù)雜部分性發(fā)作（CPS）7 例，全身性發(fā)作（GTCS）27 例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～23 kg/m2，平均BMI（21.13±0.65）kg/m2；病程2～9年，平均病程（5.36±1.05）年。觀察組男24 例，女16 例；年齡18～63 歲，平均年齡（43.96±4.86）歲；SPS 5 例，CPS 7 例，GTCS 28 例；BMI 19～23 kg/m2，平均BMI（21.01±0.74）kg/m2；病程2～10年，平均病程（5.14±1.12）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲河南省葉縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理字202000115 號）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《臨床診療指南：癲癇病分冊》[4]中的RE 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；頻繁發(fā)作，頻率≥4 次/月；傳統(tǒng)AED 藥物治療2年及以上，無法控制病情發(fā)作；血尿常規(guī)檢查正常；自愿簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并泌尿系統(tǒng)結(jié)石性疾??；伴有肝、腎功能損傷；處于妊娠期或哺乳期；合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；有占位性病變。

1.3 治療方法 對照組口服丙戊酸鈉緩釋片（國藥準(zhǔn)字H19991395）治療，初始劑量300～400 mg/ 次，2～3 次/d，治療1 周后，按照5～10 mg/（kg·d）劑量逐漸增加，直至發(fā)作頻率得到控制并維持穩(wěn)定，注意劑量不宜超出1800～2400 mg/d。觀察組口服左乙拉西坦片（注冊證號H20160250）治療，初始計量500 mg/次，2 次/d，按照患者耐受度，間隔2～4 周后可調(diào)整1 次劑量，每次增加500 mg，注意劑量不宜超出1500 mg/次，根據(jù)發(fā)作頻率適當(dāng)調(diào)整。兩組均連續(xù)治療6 個月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。Ⅰ級：治療6 個月后，相比治療前發(fā)作頻率下降＞80%；Ⅱ級：治療6個月后，相比治療前發(fā)作頻率下降50%～80%；Ⅲ級：治療6 個月后，相比治療前發(fā)作頻率下降＜50%；Ⅳ級：相比治療前無改善，甚至加重?？傆行?（Ⅰ級例數(shù)+Ⅱ級例數(shù)+Ⅲ級例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）DA 及骨代謝指標(biāo)水平：治療前、治療6 個月后分別采集兩組空腹靜脈血5 ml，離心處理后取上層清液，采用熒光分光光度計法檢測DA 水平，采用全自動生物化學(xué)分析儀檢測骨代謝指標(biāo)[血鈣（Ca）、堿性磷酸酶（ALP）、血磷（P）]水平。（3）認(rèn)知功能：采用韋氏成人智力量表（WAIS-RC）[5]進(jìn)行評估，該量表包含言語智商（VIQ）、操作智商（PIQ）和全量表智商（FIQ）3 個維度，得分90～109 分表示認(rèn)知功能正常，得分70～89 分表示認(rèn)知功能較差，得分＜69 分表示認(rèn)知功能障礙，得分與認(rèn)知功能呈正比。（4）生活質(zhì)量：參照生活質(zhì)量評價量表（SF-36）制定生活質(zhì)量綜合評定問卷（Cronbach's α 系數(shù)為0.82）進(jìn)行評估，包含精神健康、生理健康、情感職能、社會功能4 個維度，滿分均為100 分，分值與生活質(zhì)量呈正比。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組DA 及骨代謝指標(biāo)水平對比 治療前，兩組DA、Ca、ALP、P 水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組DA 水平均高于治療前，且觀察組高于對照組（P＜0.05）；治療6 個月后，觀察組Ca、ALP、P 水平均高于對照組（P＜0.05），但觀察組與治療前相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而對照組低于治療前（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組DA 及骨代謝指標(biāo)水平對比（±s）

表2 兩組DA 及骨代謝指標(biāo)水平對比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

P（mmol/L）治療前治療6 個月后觀察組對照組組別nDA（ng/L）治療前治療6 個月后Ca（mmol/L）治療前治療6 個月后ALP（IU/L）治療前治療6 個月后4040 t P 5.40±1.255.52±1.180.4420.6609.67±2.03*7.11±1.34*6.6560.0002.44±0.122.45±0.150.3290.7432.43±0.132.12±0.11*11.5130.000182.36±19.58183.64±19.430.2940.770180.36±20.14162.34±20.24*3.9920.0001.47±0.091.46±0.100.4700.6401.45±0.080.30±0.10*56.7950.000

2.3 兩組認(rèn)知功能對比 治療前，兩組VIQ、PIQ、FIQ 評分相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個月后，兩組VIQ、PIQ、FIQ 評分均高于治療前，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組認(rèn)知功能對比（分，±s）

表3 兩組認(rèn)知功能對比（分，±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

FIQ治療前治療6 個月后觀察組對照組組別nVIQ治療前治療6 個月后PIQ治療前治療6 個月后4040 t P 83.12±3.1583.69±4.020.7060.482102.71±3.22*93.34±4.20*11.1980.00081.24±3.6181.43±3.270.2470.806103.64±2.19*92.34±4.61*14.0030.00084.06±4.0284.52±3.860.5220.603104.35±3.16*93.64±3.75*13.8130.000

2.4 兩組生活質(zhì)量對比 治療前，兩組精神健康、 生理健康、情感職能、社會功能評分相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組精神健康、生理健康、情感職能、社會功能評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組生活質(zhì)量對比（分，±s）

表4 兩組生活質(zhì)量對比（分，±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

社會功能治療前治療6 個月后觀察組對照組組別n精神健康治療前治療6 個月后生理健康治療前 治療6 個月后情感職能治療前治療6 個月后4040 t P 62.35±5.1263.02±4.850.6010.55090.35±2.16*82.34±4.25*10.6260.00061.35±4.8161.83±4.190.4760.63693.35±3.62*83.24±3.46*12.7690.00065.45±3.0564.96±3.520.6650.50894.02±2.34*82.19±4.06*15.9660.00060.25±2.9560.73±2.840.7410.46192.35±2.18*84.16±3.57*12.3830.000

3 討論

RE 發(fā)病機制較為復(fù)雜，受多種因素刺激使腦部神經(jīng)元異常放電，進(jìn)而產(chǎn)生一系列癥狀。RE 發(fā)病時主要臨床表現(xiàn)為自言自語、抽搐、異常吞咽、喪失意識等，過程極其痛苦，難以忍受，嚴(yán)重降低生活質(zhì)量，對于發(fā)作過于頻繁患者會進(jìn)一步損傷腦組織細(xì)胞，導(dǎo)致DA 分泌異常[6]。因此，需積極采取有效的措施控制發(fā)作頻率、改善DA 分泌至關(guān)重要。

AED 為臨床治療RE 的重要方案，既往傳統(tǒng)AED 主要作用機制為抗驚厥，以丙戊酸鈉較為常用，具有一定療效。近年來，LEV 逐漸應(yīng)用于RE 臨床治療中，與傳統(tǒng)AED 相比其在影響興奮—抑制性或離子通道的原理上存在明顯差異，具備多種抗癲癇作用機制。有研究發(fā)現(xiàn)，DA 與各種類型癲癇均存在密切聯(lián)系，貫穿該病的發(fā)生與發(fā)展過程中[7]。海馬、紋狀體與是與RE 發(fā)作相關(guān)的重要結(jié)構(gòu)，而DA主要分布于哺乳動物黑質(zhì)、紋狀體中，其分泌異常會導(dǎo)致電紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致RE 發(fā)作[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組；治療6 個月后，兩組DA 水平均高于治療前，且觀察組更高，表明LEV 治療RE 患者療效顯著，且可有效改善DA 分泌狀況。相關(guān)研究指出，LEV 可直接切斷電壓依賴性Na+通道，從而縮短癲癇樣放電持續(xù)時間并減少電位數(shù)目，且可在一定程度上阻滯對Ca+通道[9～10]。此外，LEV 可與腦部突觸囊泡蛋白2A 結(jié)合，有效阻止神經(jīng)元異常放電，發(fā)揮降低RE 發(fā)作頻率的作用，同時可有效控制椎體神經(jīng)元高電壓，解放負(fù)性變構(gòu)劑對甘氨酸及γ-氨基丁酸神經(jīng)元的抑制作用，從而加強對腦部神經(jīng)抑制效果[11]。因此，LEV 治療RE 患者可顯著提高臨床療效，并糾正DA 分泌異常狀況。相關(guān)報道指出，傳統(tǒng)AED 會對骨代謝產(chǎn)生一定影響，甚至導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，影響疾病預(yù)后[12]。Ca 與P 均為骨代謝常見指標(biāo)，ALP 主要分布于骨骼及肝臟中，肝臟功能正常時，ALP 水平可直接反應(yīng)骨轉(zhuǎn)化狀況[13]。本研究結(jié)果顯示，治療6 個月后，觀察組Ca、ALP、P 水平均高于對照組，但觀察組相比治療前無明顯差異，而對照組相比治療前明顯降低，提示LEV 治療RE 患者對骨代謝影響較小。分析其原因主要為：丙戊酸鈉服用后會作用于骨細(xì)胞，提高骨細(xì)胞活性，打亂骨代謝平衡狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致骨量減少；同時，其且還會影響肝功能，抑制維生素D 酶分解，進(jìn)而使維生素D 濃度增加，影響胃腸道對Ca 的吸收，最終導(dǎo)致骨密度下降[14]。而LEV 無肝酶誘導(dǎo)作用，對骨密度影響甚微[15]。此外，本研究結(jié)果還顯示，治療6 個月后，兩組VIQ、PIQ、FIQ 評分及生活質(zhì)量評分均高于治療前，且觀察組更高，提示LEV 治療RE 患者還可顯著提高認(rèn)知功能及生活質(zhì)量，利于改善疾病預(yù)后。

綜上所述，LEV 治療RE 患者療效顯著，可有效糾正DA 分泌異常狀況，且對骨代謝無明顯影響，同時有助于提高患者認(rèn)知功能及生活質(zhì)量。