纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪對中、重度高血壓患者的臨床療效及安全性研究

曾道亮 黃美英 張建英 林滟含

（1 福建省建甌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科 建甌 353100；2 福建省建甌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)科 建甌 353100）

高血壓為常見的慢性疾病，患者的臨床特點在于體循環(huán)的動脈血壓上升。高血壓控制不好會誘發(fā)各種并發(fā)癥，對其心、腦、腎等器官產(chǎn)生損傷，影響患者的生活質(zhì)量，危害其生命安全。臨床上治療高血壓的方式主要是通過藥物干預(yù)，其中的藥物有利尿劑、鈣通道阻滯劑和β 受體阻滯劑等[1]。相關(guān)研究證實[2]，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑在機(jī)體血壓水平控制中的作用顯著，有助于緩解高血壓對患者的腎臟、心臟等實質(zhì)臟器產(chǎn)生的慢性損害。中、重度高血壓患者由于病情嚴(yán)重，臨床上多使用藥物聯(lián)合治療。纈沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體的拮抗劑代表藥，該藥物的降壓效果明顯[3]，在臨床上多將纈沙坦與鈣通道阻斷劑聯(lián)用以治療中、重度高血壓，如纈沙坦結(jié)合非洛地平或氨氯地平等，其血壓控制效果方面較明顯。但有研究表明，部分患者服用纈沙坦會有血鉀上升的風(fēng)險，若控制不當(dāng)，嚴(yán)重者會出現(xiàn)高鉀血癥[4]。氫氯噻嗪作為利尿劑，能夠排尿利鈉，降低心臟的容量負(fù)荷從而達(dá)到有效降壓的作用[5]，且能降低患者的血鉀水平?；诖耍狙芯刻接憵渎揉玎郝?lián)合纈沙坦在中、重度高血壓患者治療中的臨床效果及安全性?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫(yī)院于2019年2月至2022年2月收治的164 例中、重度高血壓患者，依據(jù)治療方法不同分成兩組。觀察組89 例，男48 例，女41例；年齡53～71 歲，平均年齡（62.14±4.35）歲；病程3～8年，平均病程（5.24±1.49）年；體質(zhì)量指數(shù)22.38～26.42 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.16±2.05）kg/m2。對照組75 例，男40 例，女35 例；年齡50～68歲，平均年齡（61.94±5.45）歲；病程2～9年，平均病程（5.97±2.34）年；體質(zhì)量指數(shù)21.74～25.66 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.24±1.75）kg/m2。兩組性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國2018 修訂版的《高血壓防治相關(guān)指南》[6]和中、重度高血壓相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：舒張壓和（或）收縮壓的數(shù)值至少分別為100 mm Hg、160 mm Hg；本研究經(jīng)患者及家屬同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎功能不全者；痛風(fēng)或尿酸≥416 μmol/L 者；高鉀血癥者；繼發(fā)性高血壓者；妊娠期或哺乳期女性；兩側(cè)腎動脈出現(xiàn)狹窄者；顱內(nèi)出血、顱內(nèi)高壓者；伴有糖尿病者；其他心臟疾病所致心功能不全者；合并自身免疫性疾病者；對本研究所用藥物過敏者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理號：201901027）。

1.2 治療方法 對照組實施非洛地平聯(lián)合纈沙坦口服治療?；颊哂谠?:00～9:00 口服纈沙坦片（國藥準(zhǔn)字H20173015）、非洛地平片（國藥準(zhǔn)字H19980034）。纈沙坦的劑量為80 mg/次，1 次/d；非洛地平的劑量為5 mg/次，1 次/d。觀察組實施氫氯噻嗪聯(lián)合纈沙坦口服治療。患者于早8:00～9:00 口服纈沙坦、氫氯噻嗪片（國藥準(zhǔn)字H22023313），纈沙坦用法用量同對照組，氫氯噻嗪的劑量為12.5 mg/次，1 次/d。兩組患者均治療12 周，服藥期間叮囑患者禁煙酒、合理膳食、適當(dāng)運動。定期監(jiān)測患者的肝腎功能、血壓、電解質(zhì)水平。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血壓指標(biāo) 使用全自動動態(tài)血壓監(jiān)測儀[粵械注準(zhǔn)20192070552，華略電子（深圳）有限公司，型號：WatchBP O3]監(jiān)測兩組患者的血壓變化，對比兩組患者治療前后24 h 平均收縮壓（24 h SBP）、24 h平均舒張壓（24 h DBP）、白天平均收縮壓（dMSBP）、白天平均舒張壓（dMDBP）、夜晚平均收縮壓（nMSBP）、夜晚平均舒張壓（nMDBP）。

1.3.2 生化指標(biāo) 對比兩組患者治療前后血清一氧化氮、內(nèi)皮素、鉀離子水平。檢測方法：抽取患者3 ml 的清晨空腹血，靜置20 min，使用全自動生化分析儀（國械注進(jìn)20152224028，型號：ADVIA Chemistry XPT，美國西門子醫(yī)學(xué)診斷股份有限公司Siemens Healthcare Diagnostics Inc.）檢測患者的各項生化指標(biāo)。

1.3.3 心臟彩超指標(biāo) 對比兩組治療前后心臟彩超情況。操作方法：患者取仰臥位，檢查者使用彩色超聲診斷儀（國械注進(jìn)20173060626，通用電氣威美達(dá)超聲設(shè)備有限公司GE Vingmed Ultrasound AS，型號：Vivid E95），探頭頻率2.5 MHz，在左心室長軸切面處測量獲得左房容積指數(shù)、左室后壁厚度（PWT）及左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄并對比兩組患者發(fā)生頭暈頭痛、惡心嘔吐、心律失常、高鉀血癥、干咳、消化道出血等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。計量資料如年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、24 h MSBP、24 h MDBP、dMSBP、dMDBP、nMSBP、nMDBP、血清一氧化氮、內(nèi)皮素、鉀離子水平、左心房容積指數(shù)、PWT、LVEDd 等以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料如性別、不良反應(yīng)等以%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后生化指標(biāo)比較 治療后，兩組血清一氧化氮水平升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05），兩組內(nèi)皮素水平降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。觀察組治理前后鉀離子水平比較，無顯著差異（P＞0.05），治療后觀察組鉀離子水平降低，且低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后生化指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后生化指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05；與觀察組治療后相比，#P＜0.05。

鉀離子（mmol/L）觀察組組別n時間一氧化氮（μmol/L）內(nèi)皮素（ng/L）89對照組75治療前治療后治療前治療后30.59±6.7153.84±8.62*30.16±5.6642.26±7.43*#44.22±4.9231.36±4.55*44.65±4.6638.77±8.64*#4.26±0.244.31±0.314.27±0.335.43±0.75*#

2.2 兩組治療前后各項血壓相關(guān)指標(biāo)比較 治療后，兩組患者的24 h SBP、24 h DBP、dMSBP、dMDBP、nMSBP、nMDBP 水平均下降，且觀察組各項血壓水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后各項血壓相關(guān)指標(biāo)比較（mm Hg，±s）

表2 兩組治療前后各項血壓相關(guān)指標(biāo)比較（mm Hg，±s）

nMSBP治療前治療后觀察組對照組組別n24 h SBP治療前治療后dMSBP治療前治療后8975 t P 172.49±10.72171.37±10.480.6730.502122.16±9.76*132.27±6.53*7.6430.000175.91±9.16174.34±8.491.1300.260121.88±6.59*131.43±8.62*8.0320.000167.91±8.83165.38±9.441.7710.078120.65±7.49*125.66±9.52*3.7700.000 nMDBP治療前治療后觀察組對照組組別n24 h DBP治療前治療后dMDBP治療前治療后8975 t P 106.55±8.04108.19±6.411.4250.15675.59±7.38*80.62±9.28*3.8650.000109.85±6.61110.48±6.290.6220.53576.49±9.55*82.92±8.66*4.4810.000100.67±5.26100.94±8.220.2540.80074.95±6.76*79.91±9.55*3.8810.000

2.3 兩組治療前后心臟彩超指標(biāo)比較 治療后，兩組左房容積指數(shù)、PWT 及LVEDd 均較治療前下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后心臟彩超指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后心臟彩超指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05。

LVEDd（mm）治療前治療后觀察組對照組組別n左房容積指數(shù)（ml/m2）治療前治療后PWT（mm）治療前治療后8975 t P 39.21±2.2938.77±2.531.1680.24431.63±1.42*34.17±1.56*10.9080.00010.49±0.6010.62±0.581.4030.1628.49±0.21*9.16±0.649.3040.00054.71±8.8054.53±8.780.1310.89639.49±2.66*43.77±2.98*9.7150.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組高鉀血癥發(fā)生低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無明顯差異（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

高血壓是常見的慢性疾病，是一種不斷進(jìn)展的心血管綜合征。血壓長期處于較高水平，會導(dǎo)致患者心臟、血管的功能和結(jié)構(gòu)出現(xiàn)變化，繼發(fā)一系列臨床癥狀[7]。中、重度高血壓患者的血壓改變幅度比較大，會加重對心臟、血管等器官的負(fù)擔(dān)，對患者危害較大。臨床上對于高血壓患者常采取積極的降壓治療，使用長效降壓藥物控制患者的24 h 血壓。纈沙坦作為一類高選擇性、非肽類血管緊張素Ⅱ受體的拮抗劑，自上市以來便成為一線降壓藥物[8]。但長期服用纈沙坦會導(dǎo)致患者血鉀升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)高鉀血癥。氫氯噻嗪作為利尿藥可通過排尿利鈉、降低心臟容量負(fù)荷，從而達(dá)到降壓的目的[9]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血壓較對照組低，表明纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪能有效降低中、重度高血壓患者的血壓水平。分析原因為，高血壓的發(fā)生與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS 系統(tǒng)）有關(guān)，作為血管緊張素Ⅱ受體的一種拮抗劑，纈沙坦可抑制其參與的一系列生理反應(yīng)，抑制血管收縮與醛固酮釋放，使得血管擴(kuò)張，增加腎血流灌注，最終達(dá)到減少血容量、降低血壓的目的[10]。氫氯噻嗪可有效促進(jìn)機(jī)體水鈉代謝，改善腎臟功能，降低血壓水平[11]。另外有研究表明，小劑量氫氯噻嗪與其他降壓藥物合用，可顯著增加后者的降壓作用[12]。本研究結(jié)果還顯示，纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪能有效提高一氧化氮水平，降低內(nèi)皮素水平，這與林昱良等[13]和楊康藝等[14]的研究結(jié)果一致，提示兩藥合用能夠較好地改善患者血管內(nèi)皮功能，進(jìn)一步改善患者的血壓以及減少其出現(xiàn)各種心血管事件發(fā)生率。內(nèi)皮素可促進(jìn)血管收縮、促進(jìn)血管內(nèi)皮增長。高血壓患者的血流速度較高，血流切應(yīng)力對血管內(nèi)皮的損傷較大，內(nèi)皮素水平隨之增高，同時也增大了動脈粥樣硬化的風(fēng)險[15]。一氧化氮可以抑制白細(xì)胞黏附在血管內(nèi)皮表面，且能拮抗內(nèi)皮素，抑制動脈粥樣硬化進(jìn)程[16]。纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪能提高一氧化氮水平、降低內(nèi)皮素水平，其原因可能在于纈沙坦可拮抗血管緊張素Ⅱ受體，抑制其水鈉潴留的作用，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素。而在抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的過程中，又可激活一氧化氮合酶，促進(jìn)一氧化氮產(chǎn)生[17]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組左房容積指數(shù)、PWT及LVEDd 均低于對照組，表明纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療中、重度高血壓患者能有效改善患者心功能。血管緊張素Ⅱ與血管緊張素1 型受體（AT1）結(jié)合使可使心肌蛋白合成增加，細(xì)胞肥大，基質(zhì)增加，導(dǎo)致左室肥厚[18]。纈沙坦能直接阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合，同時能抑制平滑肌細(xì)胞的遷移和增生，而氫氯噻嗪則能降低AT1 水平[19]。因此，兩藥合用可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，這與陳建紅[20]的研究一致。本研究結(jié)果顯示，觀察組血鉀水平穩(wěn)定，對照組血鉀水平升高，對照組治療后高鉀血癥發(fā)生率高于觀察組，表明纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪可有效控制患者血鉀水平。有研究表明，長期服用纈沙坦會導(dǎo)致血鉀濃度增高，嚴(yán)重者引發(fā)高鉀血癥[21]，這與本研究中對照組患者的血鉀濃度升高結(jié)果一致。氫氯噻嗪可促進(jìn)鈉與氯的排泄，提高血漿腎素活性，刺激醛固酮分泌，降低血清鉀離子水平，同時可抑制鈉離子、氯離子的共同轉(zhuǎn)運，從而影響電解質(zhì)的重吸收，長期服用可降低血鉀水平[22]。纈沙坦與氫氯噻嗪聯(lián)用，可穩(wěn)定血清鉀離子濃度，促進(jìn)血壓好轉(zhuǎn)，降低高鉀血癥發(fā)生率。本研究結(jié)果還顯示，兩組均有不良反應(yīng)的發(fā)生，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性好。

綜上所述，纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪可產(chǎn)生協(xié)同作用，可有效降低并穩(wěn)定中、重度高血壓患者的血壓水平，穩(wěn)定血鉀水平，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能改善，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有一定的臨床應(yīng)用價值。