心房顫動(dòng)合并慢性阻塞性肺病的研究進(jìn)展

劉奇英，鐘煒，2*（.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 524023；2.梅州市人民醫(yī)院，廣東梅州 5403）

心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）是一種以不協(xié)調(diào)心房電活動(dòng)為特征的室上性心律失常[1]，分為首診房顫、陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、長(zhǎng)期持續(xù)性房顫、永久性房顫等5類[2]。全球房顫患病人數(shù)約為3 757 萬(wàn)例（占全球人口的0.51%），是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的心血管疾病之一[3]。心房顫動(dòng)與缺血性卒中、心肌梗死、心力衰竭、心臟瓣膜病等明顯相關(guān)，顯著增加了心腦血管疾病發(fā)病率和病死率的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。慢性阻塞性肺?。–OPD）是最常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019 年全球30～79歲人群中的COPD 患者約為3.91 億[6]，是全球第三大最常見(jiàn)的死亡原因，也是心血管疾病致死原因之一[7]。COPD 與房顫關(guān)系密切，一方面，COPD 可能通過(guò)相關(guān)的病理生理機(jī)制直接導(dǎo)致房顫的發(fā)生和發(fā)展[8]；另一方面，房顫患者合并COPD 時(shí)，治療更加復(fù)雜，發(fā)生心血管事件和全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增加[9]。本文從流行病學(xué)、病理生理機(jī)制、臨床特征、治療方法以及臨床結(jié)局等方面對(duì)房顫合并COPD 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為該疾病的綜合管理和治療策略提供參考。

1 流行病學(xué)

COPD 為房顫常見(jiàn)合并癥之一，兩者存在共同的發(fā)病危險(xiǎn)因素，如高齡、吸煙等[10-11]。我國(guó)一項(xiàng)多中心的前瞻性研究中，Huang 等[12]在1 975 例房顫患者追蹤隨訪結(jié)果顯示11.5%的房顫患者伴有COPD。國(guó)外一項(xiàng)大型觀察性研究（n=210 605 例）中發(fā)現(xiàn)COPD 在房顫患者中的患病率高達(dá)17%[13]。COPD 是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，荷蘭一項(xiàng)大型隊(duì)列研究顯示，COPD患者發(fā)生房顫風(fēng)險(xiǎn)增加28%，且隨著COPD 病情的惡化，發(fā)生房顫風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍[14]。?ahan 等[15]發(fā)現(xiàn)，處于活動(dòng)期和/或住院次數(shù)較高的COPD 患者，房顫發(fā)生率更高。此外，有研究發(fā)現(xiàn)在CHA2DS2-VASc 評(píng)分＜2 分的患者中，COPD 的存在使房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加約5 倍[16]。因此，房顫合并COPD 是臨床上較常見(jiàn)的疾病。

2 病理生理機(jī)制

COPD 是一種慢性肺疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀[17]。一方面，COPD的長(zhǎng)期慢性缺氧及高碳酸血癥引起肺血流動(dòng)力學(xué)和肺血管結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓引起右心室肥厚和舒張功能障礙，進(jìn)而可引起右心房擴(kuò)張，從而誘發(fā)心律失常，導(dǎo)致房顫發(fā)生[18]；另一方面，COPD 的長(zhǎng)期慢性炎癥和氧化應(yīng)激，可引起炎癥因子、低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）及促纖維化因子的升高，導(dǎo)致心房肌的纖維化和結(jié)構(gòu)重構(gòu)而引發(fā)房顫[8，19]；此外，COPD 的慢性炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激可以反射性地引起交感神經(jīng)的過(guò)度活動(dòng)，使心肌細(xì)胞功能障礙，離子通道紊亂，動(dòng)作電位異常，引起心房肌自律細(xì)胞興奮性和自律性增加而引發(fā)房顫[20]。最后，部分呼吸系統(tǒng)藥物已被證實(shí)可誘發(fā)房顫，短效β 受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物、甲基黃嘌呤類藥物以及口服皮質(zhì)類固醇藥物可能通過(guò)pH 值和自主神經(jīng)系統(tǒng)激活的變化增加觸發(fā)底物的形成而增加COPD 患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

因此，COPD 的發(fā)病機(jī)制及多種因素結(jié)果通過(guò)影響心房肌電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)而引發(fā)房顫及延續(xù)其進(jìn)展。這些機(jī)制將有助于進(jìn)一步研究并制定房顫合并COPD 患者相關(guān)疾病的預(yù)防策略。

3 房顫患者合并COPD 的臨床特征

房顫是臨床上最常見(jiàn)的心律失常，與心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率相關(guān)[21]。研究表明，COPD 的存在導(dǎo)致房顫患者病情進(jìn)一步惡化[22-23]。Durheim 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與未合并COPD 的房顫患者相比，合并COPD 的患者更容易出現(xiàn)呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐量下降、胸悶不適等癥狀，生活質(zhì)量變差（房顫生活問(wèn)卷評(píng)分中位數(shù)76vs83，P<0.001），更容易發(fā)生心力衰竭（54%vs29%）和冠狀動(dòng)脈疾?。?9%vs34%）。Huang 等[12]研究結(jié)果亦顯示，合并COPD 的房顫患者年齡更大，體質(zhì)量更輕，收縮壓更高，更易合并糖尿病、心力衰竭等。一個(gè)多中心的前瞻性研究，Angeli 等[23]橫斷面分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)合并COPD 的房顫患者發(fā)生血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高（包括左室肥厚、慢性腎病、貧血和大動(dòng)脈粥樣硬化），外周血管疾病和發(fā)生亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化更為普遍。此外，CHA2DS2-VASc 評(píng)分與房顫事件顯著相關(guān)，Rodríguez-Ma?ero 等[24]研究結(jié)果顯示，COPD 患者平均CHA2DS2-VASc 較沒(méi)有COPD 的患者高（4.21vs3.46，P=0.02）。Romiti 等[25]的Meta 分析結(jié)果亦顯示，合并COPD 的房顫患者CHA2DS2-VASc 和HAS-BLED 評(píng)分更高，提示合并COPD 的患者血栓栓塞和出血的風(fēng)險(xiǎn)更高。以上研究成果提示房顫合并COPD 的患者存在更多心腦血管危險(xiǎn)因素及合并癥，患者的生存質(zhì)量更差，同時(shí)也給患者和社會(huì)帶來(lái)更嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

4 房顫患者合并COPD 的治療

房顫與COPD 互有關(guān)聯(lián)，而房顫患者合并COPD時(shí)病情往往更為嚴(yán)重，使治療更加復(fù)雜。管理房顫合并COPD 的患者，臨床醫(yī)生不僅要治療房顫，還要治療COPD，選擇合適有效的治療方案[26]，可減少并發(fā)癥出現(xiàn)和改善不良預(yù)后。

4.1 糾正低氧血癥和酸中毒

控制好呼吸系統(tǒng)癥狀是房顫合并COPD 患者治療的基礎(chǔ)，治療潛在的肺部疾病和糾正缺氧和酸堿失衡是很重要的，也是一線治療[27]。國(guó)際專業(yè)協(xié)會(huì)建議將糾正低氧血癥和酸中毒作為房顫患者在急性或慢性肺疾病加重期的初始治療[28]。Xiao 等[29]研究244 488例使用家庭氧氣的房顫伴終末期COPD 患者病例時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者的住院死亡率從2003 年的6.1%下降到2014年的2.9%，他們的研究支持房顫合并終末期COPD 患者進(jìn)行家庭氧療法。可見(jiàn)，及時(shí)糾正低氧血癥和酸中毒是治療房顫合并COPD 患者的關(guān)鍵。

4.2 節(jié)律控制

COPD 的慢性炎癥及氧化應(yīng)激增加了發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)，降低了房顫患者復(fù)律的成功率，因此，合并COPD 使房顫的復(fù)律成功面臨更大的挑戰(zhàn)。此外，胺碘酮具有肺毒性，主要表現(xiàn)為肺纖維化，對(duì)合并COPD的房顫患者應(yīng)用胺碘酮復(fù)律時(shí)發(fā)生中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)慎用[30]。由于新發(fā)房顫而導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的肺部疾病患者可以嘗試直流電復(fù)律，但在復(fù)律時(shí)需要實(shí)施深度無(wú)意識(shí)鎮(zhèn)靜的過(guò)程中，合并COPD 的患者可能存在更高的呼吸抑制和CO2潴留的風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于藥物治療無(wú)效的患者，可以考慮射頻消融和心室起搏，以控制心室率。有研究表明房顫消融是有效和安全的，可提高此類患者的生活質(zhì)量[31]。然而，目前亦有研究發(fā)現(xiàn)COPD 是房顫患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)和危險(xiǎn)因素[32]。因此，合并COPD 使房顫患者進(jìn)行射頻消融術(shù)等醫(yī)療技術(shù)治療面臨挑戰(zhàn)，還需要更多樣本量大、隨訪期長(zhǎng)的研究來(lái)評(píng)估導(dǎo)管消融治療此類患者不同手術(shù)方式的有效性和安全性。

4.3 心室率控制

心室率控制在房顫治療中具有重要意義，與節(jié)律控制相比，心室率控制更容易，并能防止因服用抗心律失常藥物所引起的潛在不良反應(yīng)[33]。β 受體阻滯劑被認(rèn)為是大多數(shù)房顫患者心率控制的一線治療，但臨床上由于擔(dān)心β 受體阻滯劑可引起支氣管收縮而減少其在合并COPD 患者中的使用。丹麥一項(xiàng)全國(guó)性研究中發(fā)現(xiàn)，COPD 的嚴(yán)重程度是房顫合并COPD 患者使用β 受體阻滯劑的一個(gè)強(qiáng)有力的負(fù)面預(yù)測(cè)因子[34]。然而，目前的證據(jù)支持對(duì)此類患者給予β 受體阻滯劑，一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)合并COPD 的房顫患者使用β 受體阻滯劑不僅安全，而且降低了此類患者全因死亡率和住院死亡率，尤其是心臟選擇性β 受體阻滯劑不僅不影響支氣管擴(kuò)張劑的作用，還可以減少支氣管擴(kuò)張劑引起的心率加速，甚至可以減少COPD 的加重[35]。而在使用短效β 受體激動(dòng)劑和茶堿時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@些藥物可能會(huì)誘發(fā)房顫并使心室率控制惡化[36]。

4.4 抗凝治療

預(yù)防血栓栓塞事件是房顫患者治療方案中的重要組成部分，抗凝治療在降低房顫相關(guān)卒中風(fēng)險(xiǎn)中起至關(guān)重要作用。Rodríguez-Ma?ero 等[24]的研究結(jié)果表明房顫合并COPD 的患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者增加，而缺乏口服抗凝藥的使用是全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一，抗凝治療是腦血栓栓塞事件的保護(hù)因子（HR=0.65，95% CI：0.42～0.99，P=0.04），提示合并COPD 的房顫患者更加需要進(jìn)行抗凝治療。亞里斯多德試驗(yàn)亦表明，新型口服抗凝藥如阿哌沙班等引起相關(guān)的中風(fēng)或全身性栓塞、出血事件和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)較低，認(rèn)為對(duì)于適合抗凝的房顫患者，合并COPD 不影響抗凝藥物的選擇[37]。然而，Romiti 等[25]的研究結(jié)果顯示，COPD 的存在使房顫患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。有研究顯示，使用抗凝劑治療的房顫患者中，合并COPD 與出血事件顯著增加有關(guān)[38]。然而當(dāng)前指南尚未推薦針對(duì)合并COPD 的房顫患者抗凝方案，尚需要更多的臨床研究結(jié)果來(lái)指導(dǎo)此類患者制定更為合理的抗凝治療策略。

4.5 生活方式干預(yù)和風(fēng)險(xiǎn)因素管理

患者需要進(jìn)行積極的生活方式和風(fēng)險(xiǎn)因素的管理，因?yàn)橐延凶C據(jù)表明，在逆轉(zhuǎn)心房結(jié)構(gòu)重塑的基礎(chǔ)上，積極的生活方式和風(fēng)險(xiǎn)因素管理可以改善房顫不良預(yù)后[39]。包括改善生活環(huán)境、減少環(huán)境污染、控制體重、戒煙限酒、積極進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)康復(fù)鍛煉、改善心臟功能等。在房顫導(dǎo)管消融研究中，肥胖與房顫復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，肥胖患者導(dǎo)管消融術(shù)后生活質(zhì)量改善低于正常BMI 患者[27]，據(jù)此房顫指南推薦 BMI>30 kg/m2的房顫患者控制體質(zhì)量，應(yīng)盡可能將BMI 控制在27 kg/m2以下[40]；研究顯示，吸煙飲酒增加房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)且吸煙與COPD 的發(fā)生也密切相關(guān)[17，41]，Voskoboinik 等[42]的RCT 研究結(jié)果提示經(jīng)常飲酒人群戒酒后心律失常的復(fù)發(fā)率顯著降低，戒煙限酒有助于改善此類患者的房顫負(fù)荷；過(guò)強(qiáng)過(guò)度運(yùn)動(dòng)和缺乏運(yùn)動(dòng)均可導(dǎo)致房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[43]，因此，指南亦建議進(jìn)行適度運(yùn)動(dòng)，避免過(guò)度耐力運(yùn)動(dòng)，采取瑜伽、太極、走路或短距離慢跑等運(yùn)動(dòng)，有助于減少心衰和冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)心臟功能改善有幫助[40]。

5 COPD 對(duì)房顫患者臨床結(jié)局的影響

COPD 不僅與房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，還與房顫患者不良預(yù)后息息相關(guān)。多項(xiàng)研究證明COPD 是導(dǎo)致房顫患者再入院率、住院費(fèi)用和死亡發(fā)生率增加的重要因素[12-13]。Mendez-Bailon 等[13]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并COPD 的房顫患者再入院率明顯高于非COPD 患者（13.35%vs8.1%）；Huang 等[12]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并COPD 的房顫患者導(dǎo)致心血管死亡和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，COPD 是房顫患者1 年心血管和全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Durheim 等[22]的研究亦支持上述結(jié)論，他們的數(shù)據(jù)結(jié)果提示合并COPD 的房顫患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了1.52 倍（95% CI：1.32～1.74）和1.51 倍（95% CI：1.24～1.84）心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[22]。

此外，COPD 與房顫患者大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)增高密切相關(guān)，但與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的討論目前尚未不一致。Rodríguez-Ma?ero 等[24]的研究數(shù)據(jù)顯示，與未合并COPD 的房顫患者相比，出血性事件發(fā)生率在COPD 組明顯較高（3.3%vs1.9%，P=0.004）；Romiti等[25]的薈萃分析的結(jié)果支持了上述結(jié)論，他們的結(jié)果表明，房顫患者合并COPD 發(fā)生出血事件風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)COPD 患者的1.45 倍（95%CI：1.17～1.80）。腦卒中是房顫患者的常見(jiàn)不良事件，關(guān)于COPD 是否會(huì)增加房顫患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，研究結(jié)果尚有爭(zhēng)議。亞里士多德試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)顯示COPD 與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)[37]，Rodríguez-Ma?ero 等[24]的研究數(shù)據(jù)亦顯示合并COPD 與卒中事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.7%vs1.5%，P=0.7）；然而，Nadeem 等[44]研究報(bào)道合并COPD 的房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中是未合并COPD 房顫患者2.05 倍（95% CI：1.20～3.94，P=0.007）；最新一項(xiàng)薈萃研究亦顯示房顫合并COPD 患者發(fā)生腦卒中事件是無(wú)COPD 患者的1.63 倍（95% CI：1.06～2.50，P=0.02，I2=49%）[38]；因而我們還需要更多大型且隨訪期長(zhǎng)的研究來(lái)證實(shí)COPD 是否為增加卒中風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素。

6 展望

總之，COPD 與房顫獨(dú)立又密切相關(guān)，COPD 既可通過(guò)相關(guān)的病理生理機(jī)制促使房顫發(fā)生和發(fā)展，又顯著增加了房顫患者心腦血管方面等相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。隨著心肺疾病患者的日益增多，警惕和提高對(duì)房顫合并COPD 患者臨床癥狀惡化的識(shí)別很重要，早發(fā)現(xiàn)、早診斷和及時(shí)處理，才能改善此類患者的治療效果，提高生存質(zhì)量。然而關(guān)于COPD 是否為房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素及抗凝治療方案的選擇，目前所知仍相對(duì)較少。未來(lái)仍然需要對(duì)此類患者進(jìn)行更多的隊(duì)列研究，來(lái)明確房顫患者常規(guī)進(jìn)行COPD 篩查的必要性和成本效益、COPD 對(duì)房顫患者臨床結(jié)局的影響以及評(píng)估治療方案的選擇在該人群中所能達(dá)到的治療益處。