右美托咪定對(duì)腎臟保護(hù)作用的研究進(jìn)展

王 悅，汪飛（.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 52400；2.惠州市第一人民醫(yī)院，廣東惠州 56000)

右美托咪定（Dex）是一種高選擇性α2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、降低應(yīng)激反應(yīng)等作用，且無明顯的呼吸抑制等副作用[1-3]，在臨床麻醉、重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（ICU）中得到廣泛的應(yīng)用。另外，近年來，Dex 對(duì)機(jī)體的器官保護(hù)作用已逐漸成為基礎(chǔ)和臨床研究的熱門課題，尤其以Dex 的腎臟保護(hù)作用得到了廣大研究者關(guān)注[1-3]。本文就Dex 的腎臟保護(hù)作用研究進(jìn)展作一綜述，以期幫助更多研究者系統(tǒng)了解Dex 的腎保護(hù)作用及其可能的相關(guān)機(jī)制，為Dex 的臨床合理應(yīng)用、改善患者預(yù)后提供參考，也為進(jìn)一步完善尚未研究的領(lǐng)域提供思路。

1 Dex 的藥理學(xué)特性

Dex 可以通過靜脈泵注、肌內(nèi)注射、鼻腔點(diǎn)滴等途徑給予[2-3]，具有明顯的肝臟首過消除作用，所以其口服生物利用度較低。Dex 蛋白結(jié)合率高，分布半衰期（t1/2α）為5～10 min，消除半衰期（t1/2β）為2～3 h[4]。經(jīng)靜脈給藥后，Dex 的起效時(shí)間為10～15 min。Dex是通過肝臟中的葡萄糖醛酸化和細(xì)胞色素P450（CYP2A6）所代謝，產(chǎn)物主要由腎臟排出[4]。Dex 是一種具有高度選擇性α2 腎上腺素能受體激動(dòng)藥，它的藥理活性主要是通過對(duì)α2 腎上腺素能受體的作用來實(shí)現(xiàn)。Dex 通過作用于藍(lán)斑核α2 受體激發(fā)內(nèi)源性的促睡眠途徑，并可刺激或言語(yǔ)喚醒，使患者容易從睡眠向清醒過渡，并在沒有明顯的呼吸抑制效果的情況下進(jìn)行協(xié)作與溝通[2-3]。Dex 的鎮(zhèn)痛效果不強(qiáng)，但是，它可作為一種有效的鎮(zhèn)痛輔助藥物來使用，與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物合用時(shí)可以減少對(duì)阿片類藥物、吸入性麻醉藥和靜脈麻醉藥的用量[2-3，5]。此外，Dex 還有抗焦慮、降低應(yīng)激反應(yīng)[6]、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、抑制唾液腺分泌、抗寒戰(zhàn)和利尿等作用[2-3]。

2 右美托咪定腎保護(hù)作用的相關(guān)進(jìn)展

近年來，多項(xiàng)基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)均證明了Dex 的腎臟保護(hù)作用。

2.1 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的右美托咪定腎臟保護(hù)作用

Si 等[7]為觀察Dex 能否通過去乙酰化酶3（SIRT3）來降低腎臟缺血再灌注（I/R）損傷，對(duì)人腎皮質(zhì)近曲小管上皮細(xì)胞（HK2 細(xì)胞）進(jìn)行257 缺氧/復(fù)氧處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，HK2 細(xì)胞的缺氧/復(fù)氧增加細(xì)胞凋亡、細(xì)胞色素C（Cyt-c）的表達(dá)和環(huán)孢素D 的乙?；?，并減少線粒體膜電位和SIRT3 的表達(dá)。Dex 削弱這些改變，而這些改變與SIRT3 的過度表達(dá)有關(guān)。在小鼠模型中，小鼠的I/R 損傷腎臟功能，并增加組織學(xué)病變、線粒體損傷、Cyt-c 表達(dá)和環(huán)孢素D 乙酰化，而SIRT3 的活性下降51%。在表達(dá)正常水平的SIRT3 的小鼠中，Dex 能抑制這種改變，但在SIRT3 敲除的小鼠中則無出現(xiàn)這種現(xiàn)象。以上研究結(jié)果均說明Dex 至少部分地通過調(diào)節(jié)SIRT3 的表達(dá)，降低線粒體的損傷和凋亡，從而對(duì)腎臟I/R 起到一定的作用。

Wang 等[8]為研究氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡在急性腎臟損害（AKI）發(fā)病機(jī)制中的作用，在體外建立HK-2模型，測(cè)定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）-3、p75 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體（p75NTR）/p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）/c-Jun 氨基末端激酶（JNK）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，以及活性氧（ROS）的生成和凋亡。結(jié)果表明，Dex 能降低caspase-3 的表達(dá)，并能抑制脂多糖（LPS）所致的細(xì)胞凋亡及 ROS 的產(chǎn)生，而p75NTR 的過度表達(dá)則能逆轉(zhuǎn)這種作用。另外，經(jīng)Dex41 預(yù)處理后，LPS 誘導(dǎo)的HK-2 細(xì)胞 JNK、p38MAPK 的磷酸化明顯降低，而p75NTR 的過量表達(dá)則抵消該效應(yīng)。Dex通過調(diào)控p75NTR/p38MAPK/JNK 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對(duì)機(jī)體的氧化應(yīng)激及凋亡有一定的抑制作用。

2.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的右美托咪定腎臟保護(hù)作用

Xu 等[9]研究Dex 對(duì)于腎臟I/R 的影響，將小鼠隨機(jī)分配到sham 組、I/R 組、D1 組、D2 組和D3 組。sham 組接受開腹手術(shù)，沒有腎臟缺血。I/R 組、D1 組、D2 組和D3 組進(jìn)行I/R 損傷處理，分別在D1、D2 和D3組缺血發(fā)生后30 min 腹腔注射不同劑量的Dex。結(jié)果顯示假手術(shù)組的腎臟和心肌組織是正常的；腎臟和心肌組織的病理?yè)p傷呈現(xiàn)出I/R>D1>D2>D3 組的趨勢(shì)，并且損傷與Dex 的劑量呈負(fù)相關(guān)；血清中尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）的濃度呈現(xiàn)出I/R>D1>D2>D3>sham組的趨勢(shì)；腎臟和心肌組織中的腫瘤壞死因子α（TNF-α）的濃度呈現(xiàn)出I/R>D1>D2>D3>sham 組的趨勢(shì)；腎臟和心肌組織中白介素-1（IL-1）的濃度呈現(xiàn)出D3>D2>D1>I/R>sham 組的趨勢(shì)。最終研究表明Dex 能以劑量依賴的方式減輕腎臟和心肌I/R 誘發(fā)的損傷，至少部分是通過其對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制作用。

Ma 等[10]對(duì)Dex 的器官保護(hù)作用機(jī)理進(jìn)行了探討，將小鼠隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，分別給予Dex 預(yù)處理和等量的生理鹽水，并測(cè)定其迷走神經(jīng)活動(dòng)、血漿乙酰膽堿、兒茶酚胺和炎癥介質(zhì)濃度、腎組織損傷及細(xì)胞死亡等。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的頸側(cè)迷走神經(jīng)放電頻率明顯增加，腎組織基本形態(tài)及組織結(jié)構(gòu)得到較好的改善；另外，Dex 能明顯提高Ach 的釋放和炎癥因子的濃度。Dex 通過與迷走、脾切除或α2-腎上腺素受體拮抗劑阿蒂帕唑的聯(lián)合使用，可消除上述效應(yīng)。以上研究表明，Dex 至少在一定程度上起到保護(hù)腎臟的作用，而這種作用是由副交感神經(jīng)系統(tǒng)所激活的。

2.3 臨床試驗(yàn)中右美托咪定的腎臟保護(hù)作用

Dex 對(duì)腎臟的保護(hù)作用不僅體現(xiàn)在細(xì)胞水平和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，而且在許多臨床研究中也得到了廣泛的證明。Loomba 等[11]通過對(duì)PubMed、Embase 和Cochrane 的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)的檢索，以探討Dex 對(duì)患者圍術(shù)期腎臟功能及預(yù)后的影響。經(jīng)過檢索，共3 395 名患者被納入標(biāo)準(zhǔn)，主要的評(píng)估指標(biāo)有BUN、CR、肌酐清除率、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）、胱抑素C（CysC）、尿量、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、AKI 發(fā)生率、透析率和病死率等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Dex 的圍術(shù)期平均用量為0.82 μg/kg，平均速度為0.54 μg/（kg·h）。Dex 組與對(duì)照組相比，肌酐清除率和NGAL 有顯著差異；另外，與對(duì)照組相比，Dex 組的ICU 住院時(shí)間更短，急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)和病死率更低。其他的參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述研究結(jié)果顯示，Dex 對(duì)術(shù)后腎功能有明顯的保護(hù)作用，改善患者的預(yù)后，顯著縮短 ICU 住院時(shí)間，減少AKI 風(fēng)險(xiǎn)，減少病死率。

Dex 對(duì)腎臟的保護(hù)作用不僅在回顧性研究中得到了證實(shí)，近年來在許多前瞻性的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中也顯示出相同的效果。如Shan 等[12]研究Dex 對(duì)Stanford B 型主動(dòng)脈夾層（TBAD）的血管內(nèi)修復(fù)術(shù)（EVAR）后AKI 的影響，將102 名患者隨機(jī)分為Dex 組和正常鹽水對(duì)照組，Dex 組在麻醉誘導(dǎo)后立即靜脈注射Dex 0.4 μg/（kg·h），拔管后予Dex 0.1 μg/（kg·h），維持到24 h，評(píng)價(jià)患者術(shù)后2 天內(nèi)AKI 的發(fā)生率，記錄患者血清CysC 水平、腎小球?yàn)V過率以及需要進(jìn)行腎臟替代治療（RRT）的比率。最后實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Dex 實(shí)驗(yàn)組術(shù)后AKI 的發(fā)生率顯著低于正常鹽水對(duì)照組，以及相比于正常鹽水對(duì)照組，Dex 組術(shù)后第1 天的CysC 明顯降低，其他次要或長(zhǎng)期結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在隨訪期間，Dex 組的1 名患者和正常鹽水對(duì)照組的3 名患者需要RRT。這些結(jié)果均顯示Dex 減少EVAR 手術(shù)后TBAD 患者的AKI 發(fā)生率，保護(hù)腎臟功能，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

3 Dex 腎臟保護(hù)作用的可能機(jī)制

對(duì)于接受大手術(shù)或明顯器官功能障礙患者，在圍術(shù)期保持器官功能、避免臟器惡化是至關(guān)重要的。而圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子刺激及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等是導(dǎo)致器官功能障礙的重要原因。近年來，Dex 器官保護(hù)作用已成為一個(gè)研究熱點(diǎn)，大量的專家學(xué)者研究表明Dex 對(duì)于機(jī)體的多器官均表現(xiàn)出保護(hù)作用[13-14]，如心臟[15-16]、肺臟[17-20]、肝臟[21]、腦[22]、腸道[23]等。Huang 等[15]發(fā)現(xiàn)Dex 對(duì)心肌組織NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥體的活化有一定的抑制作用，由此對(duì)心肌I/R 有一定的保護(hù)作用。Shi等[17]發(fā)現(xiàn)，Dex 可通過調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子-1a（HIF-1a）/血紅素加氧酶1（HO-1）的信號(hào)途徑，使線粒體保持其正常功能，對(duì)急性肺部損害（ALI）具有一定的保護(hù)作用。陳俊仁等[20]將80 例肺癌根治術(shù)患者隨機(jī)分成觀察組與對(duì)照組，分別采用肺保護(hù)性通氣策略聯(lián)合Dex 或肺保護(hù)性通氣策略，將兩組患者應(yīng)激反應(yīng)、肺功能、呼吸力學(xué)、術(shù)后恢復(fù)指標(biāo)及肺部并發(fā)癥等指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺保護(hù)性通氣策略聯(lián)合Dex 可減少炎癥因子的釋放，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，有效改善患者的肺功能。Zhou 等[21]為觀察 Dex 預(yù)處理對(duì)小鼠肝臟I/R 的作用，將小鼠隨機(jī)分為Dex 預(yù)處理組和磷酸鹽緩沖鹽水藥物對(duì)照組，結(jié)果表明Dex 預(yù)處理可促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞活化，從而抑制肝內(nèi)的炎癥反應(yīng)，保護(hù)肝組織的正常功能。Zhai 等[22]對(duì)大鼠腦I/R 的作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn) Dex 能通過阻斷高遷移率族蛋白B1（HMGB1）-Toll 樣受體4（TLR4）-核因子κB（NFκB）的信號(hào)途徑，從而降低大鼠腦I/R。Zhang[23]等研究Dex 對(duì)于小鼠腸道I/R 后的腸道血管屏障損傷和遠(yuǎn)端肝臟損傷的影響，在再灌注期，于腹腔內(nèi)注射15、20 或25 μg/kg 的Dex，結(jié)果提示20 μg/kg 的Dex 可降低質(zhì)膜囊泡相關(guān)蛋白1（PV-1）和隨后的肝損傷，表明Dex 能有效地防止 I/R 所致的腸血管屏障損害。

Dex 還顯示對(duì)腎臟的保護(hù)作用[13-14，24-25]。Zhai 等[24]的研究目的在于探討 Dex 對(duì)于心肺旁路下（CPB）心臟瓣膜替換術(shù)后的腎臟功能變化。研究將患者隨機(jī)分為Dex 組和安慰劑組，麻醉誘導(dǎo)前15 min 給Dex組患者注射Dex（0.6 μg/kg），然后用0.2 μg/（kg·h）的Dex 治療直到手術(shù)結(jié)束。安慰劑組的患者予等量的生理鹽水。最后研究發(fā)現(xiàn)Dex 可減輕CPB 下心臟瓣膜置換術(shù)患者的腎臟損傷，降低AKI 的發(fā)生率。目前對(duì)于Dex 腎保護(hù)的具體機(jī)制尚不明確，近年來已有不少關(guān)于Dex 腎臟保護(hù)功能的機(jī)理研究成果，以下總結(jié)有關(guān)Dex 腎臟保護(hù)功能的部分機(jī)理。

3.1 影響G 蛋白和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)

α2 受體（α2AR）是一種能穿透細(xì)胞膜的G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），具有G 蛋白的普遍生物學(xué)特征。GPCR 在人體內(nèi)可廣泛表達(dá)，被激活后與其克隆G 蛋白發(fā)生反應(yīng)。它們對(duì)細(xì)胞的信號(hào)進(jìn)行擴(kuò)增，并引發(fā)一系列的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，由此向細(xì)胞傳遞細(xì)胞外的刺激。G 蛋白是由α、β 和γ3 種不同的亞基組成的異三聚體。激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）的G 蛋白稱為Gs，其抑制劑稱為Gi。Dex 是一種典型的抑制性GPCR[14]（Gi）。一方面，α2ARs 通過Gαi 蛋白直接抑制AC-環(huán)磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A 信號(hào)傳導(dǎo)途徑；另一方面，Gβγ亞基與GαI 的分離可啟動(dòng)磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶B（Akt）通路，并對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、HGMB1/TLR4/NF-κB 等下游信號(hào)進(jìn)行調(diào)控。以上兩個(gè)通路均可活化NF-κB，NF-κB 是多種炎癥細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄、表達(dá)、釋放并引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)的共同通路。但也有人提出，在高濃度的激動(dòng)劑和高水平的受體作用下，α2AR 可能會(huì)與 Gs 發(fā)生物理、功能上的耦合，從而產(chǎn)生與 Gs 完全相反的生理作用，也就是對(duì)NF-κB 的抑制作用。

3.2 抗炎、抗氧化及抗凋亡

Dex 的抗炎作用主要由下列途徑進(jìn)行：（1）抑制TLR4-NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)途徑。TLR4 是一種能夠識(shí)別多種類型的病原相關(guān)分子模式（PAMPs）的跨膜蛋白，其機(jī)制是調(diào)控細(xì)胞因子的產(chǎn)生、細(xì)胞增殖、存活和死亡，進(jìn)而引起機(jī)體炎性免疫反應(yīng)。TLR4 的刺激可以激活NF-κB，從而使炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放，最終達(dá)到促炎作用。Dex 可能通過抑制TLR4/NF-κB 途徑來阻斷NF-κB 轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生抗炎作用，保護(hù)腎臟功能。（2）膽堿能抗炎通路的活化。Dex 通過激活延髓中樞α2 腎上腺受體，抑制交感神經(jīng)活性，興奮副交感神經(jīng)，刺激外周神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿。乙酰膽堿與免疫細(xì)胞上乙酰膽堿受體結(jié)合，從而達(dá)到強(qiáng)效抗炎的效果。

如前所述，Dex 通過抑制TLR4/NF-κB 和酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）通路來阻斷NF-κB 轉(zhuǎn)錄。阻斷NF-κB 可以減少NO 的釋放、防止氧化應(yīng)激、減少線粒體損傷。Dex 還通過促進(jìn)核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）/ 抗氧化反應(yīng)元件（ARE）途徑降低氧化應(yīng)激。

最近幾年 Dex 的研究不斷深入，研究者們發(fā)現(xiàn) Dex 也有抑制細(xì)胞凋亡的功能。Dex 的抗凋亡作用主要是通過活化PI3K/Akt 信號(hào)通路、凋亡蛋白Bax/Cyt-c/Caspase 通路和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）1/2 信號(hào)通路，以及阻斷Notch 基因/NF-κB 信號(hào)通路和激活線粒體ATP 敏感鉀通道（mitoKATP）。Dex 還具有抑制ROS/JNK 信號(hào)信號(hào)途徑抗凋亡的作用，從而減少了線粒體依賴性通路中Bax、細(xì)胞色素C、裂解caspase-9 和caspase-3 蛋白的表達(dá)。

3.3 改善腎血流和利尿

由于缺血-再灌注引起的全身及局部的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，腎血管產(chǎn)生劇烈的收縮，從而引起腎功能障礙。Dex 能改善腎缺血的損害，其主要原因是Dex 通過擴(kuò)張局部腎血管改善腎灌注，增加腎小球?yàn)V過率，抑制抗利尿激素作用，抑制水通道蛋白的表達(dá)以及鈉離子和水的輸送，促進(jìn)排尿，從而改善腎缺血損傷。同時(shí)，Dex 還能減少腎小球充血、腎小管上皮細(xì)胞腫脹和管腔狹窄。此外，Dex 在圍術(shù)期具有許多功能，除了鎮(zhèn)痛外，它還減少其他鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的用量，因此可降低由藥物引起的腎臟損害。

3.4 減輕高凝狀態(tài)

當(dāng)發(fā)生缺血再灌注損傷時(shí)，各種炎癥細(xì)胞因子會(huì)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)和促凝物質(zhì)。這會(huì)激活血液凝固系統(tǒng)，造成高凝狀態(tài)。彌漫的微血栓形成，造成腎臟周圍的血液淤積，腎小球的濾過率降低，炎癥反應(yīng)與凝血功能異常的交互作用，使毒性代謝產(chǎn)物累積，進(jìn)一步惡化腎功能，最后引起急性、慢性腎病。Dex 的抗交感作用減輕了應(yīng)激反應(yīng)，從而緩解了高凝狀態(tài)。另外，Dex 還能促進(jìn)血管的擴(kuò)張、加快血液循環(huán)、降低紅細(xì)胞的凝聚、逆轉(zhuǎn)血栓、降低因血液凝固而造成的腎損傷。

4 結(jié)語(yǔ)及展望

根據(jù)目前的研究結(jié)果，Dex 對(duì)于腎臟具有保護(hù)作用，但是迄今為止，Dex 對(duì)腎的保護(hù)機(jī)制仍不明確；而且Dex 的研究大多建立在動(dòng)物和細(xì)胞的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)上，在今后的研究中，仍需大量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)Dex 的腎臟保護(hù)作用，并探討其可能的機(jī)制。另外，目前缺乏關(guān)于Dex 在臨床腎臟保護(hù)中的合理用藥指導(dǎo)，尚需進(jìn)一步的研究。