王潞潞,彭 艷,宋觀禮,白宇寧,姚乃禮,張潤(rùn)順**
(1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053;2. 眉山市中醫(yī)醫(yī)院 眉山 620010)
調(diào)神法是使用具有調(diào)神作用的藥物以治療心神不寧證的一種治法。但正如《類經(jīng)·疾病類》謂:“心為五臟六腑之大主,而總統(tǒng)魂魄,兼賅意志”。心主宰人的臟腑,五臟六腑的疾病均可能出現(xiàn)情志癥狀,因此調(diào)神法也應(yīng)用于其他疾病,但較少有人將之應(yīng)用于脾胃疾病?!镀⑽刚摗ぐ拆B(yǎng)心神調(diào)治脾胃論》曰:“善治斯疾者,惟在調(diào)和脾胃,使心無凝滯……則慧然如無病矣,蓋胃中元?dú)獾檬嫔旃室病?。即調(diào)養(yǎng)心神可使脾胃調(diào)和。周福生等[1]提出“心胃相關(guān)”理論,即脾胃疾病與心身疾病在生理上相關(guān)、病理上相互影響,在辨證治療時(shí)配合養(yǎng)心安神之法,往往會(huì)有很好的效果。董建華以太極升降理論為指導(dǎo),通過疏調(diào)肝木、和暢氣血、分辨虛實(shí),恢復(fù)脾胃氣機(jī)升降,“心身同調(diào)”,即同時(shí)調(diào)整心理及機(jī)體,治療功能性胃腸病,臨床療效甚佳[2]。葛琳儀教授認(rèn)為功能性胃腸病的主要病機(jī)是氣機(jī)升降失常,脾升胃降功能失調(diào)[3]。在治療脾胃病時(shí),需先調(diào)暢氣機(jī),使五臟氣機(jī)制化有序,確保脾升胃降功能正常。雖然已經(jīng)有人認(rèn)識(shí)到調(diào)理心神對(duì)于脾胃病的作用,但大多是臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié),缺乏臨床研究證實(shí)。
中藥是通過藥物相互配伍、相互作用,調(diào)整人體、使臟腑和、人如常。藥物的相互作用,決定了是發(fā)揮治療作用還是發(fā)生不良反應(yīng),中醫(yī)稱為“七情相合”,最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》,主要有單行、相須、相使、相畏、相殺、相惡、相反,之后中醫(yī)沿襲了本理論,尤其是“十八反、十九畏”等影響至今。歷代在內(nèi)容上有所充實(shí),但表述還不夠具體明確,論述的內(nèi)容還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需要。同時(shí),所載內(nèi)容缺乏臨床物證依據(jù),許多專家學(xué)者提出了異議。因此有必要基于臨床實(shí)際數(shù)據(jù),或結(jié)合現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)的方法,對(duì)中藥七情相合理論提出進(jìn)一步深入研究。
相須配伍是指功效、主治相似的藥物相互協(xié)同使用可以增加療效。因此,使用具有安神、寧心、養(yǎng)心等調(diào)神作用的藥物,可減輕心神癥狀。結(jié)合前期研究,提示在消化系統(tǒng)疾病治療中,對(duì)于伴有心神不寧表現(xiàn)者,結(jié)合調(diào)神法不僅可改善心神癥狀,而且有利于提高消化系統(tǒng)疾病癥狀的治療效果[4]。但是,調(diào)神藥越多,作用越大嗎?幾味藥配伍才能發(fā)揮最大的療效?這些都需要進(jìn)一步的研究。本研究通過觀察116例患者的療效特點(diǎn),利用數(shù)據(jù)挖掘方法,探索調(diào)神法對(duì)于功能性胃腸病心神癥狀改善的有效配伍,并發(fā)現(xiàn)起到最大療效且藥物數(shù)量最少的配伍。
病例均來源于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院脾胃病科副主任醫(yī)師以上職稱醫(yī)師門診。首診時(shí)間從2011年11月29日-2014年12月18日。
本研究納入功能性胃腸病合并心神不寧癥狀的患者,根據(jù)患者處方中是否包含調(diào)神作用的藥物,分為單純使用常規(guī)辨證論治治療組及合用調(diào)神法治療組,觀察其療效特點(diǎn)。
1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)
①年齡在15-75歲。②已簽署知情同意書。③根據(jù)ROME Ⅲ功能性胃腸病標(biāo)準(zhǔn)[5],納入功能性消化不良及腸易激綜合征。排除結(jié)構(gòu)性食道、胃腸疾病。④屬中醫(yī)胃痛、痞滿、吞酸、噯氣、腹脹、泄瀉、便秘等[6]。⑤癥狀納入標(biāo)準(zhǔn):病因與情志因素有關(guān);具有心神不寧的表現(xiàn),如入睡困難、易醒、多夢(mèng)、心悸、煩躁易怒等;癥狀在清醒時(shí)加重,高質(zhì)量睡眠后減輕。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)
①合并急危重癥者。②過敏體質(zhì)者。③合并嚴(yán)重其他系統(tǒng)疾病者,如冠心病、腦?;颊?。④合并精神病患者。⑤依從性差,對(duì)結(jié)果判定有影響者。
本研究借鑒真實(shí)世界研究方法,由3 位具有副高級(jí)以上職稱,從事脾胃病專業(yè)10年以上的醫(yī)生進(jìn)行觀察,確定基于患者個(gè)體化特點(diǎn)的辨證用藥及調(diào)神法用藥。對(duì)專家的臨床用藥不做特殊限制,如處方中選用以下具有安神功效的中藥2 種以上:制遠(yuǎn)志、炒酸棗仁、珍珠母、龍骨、牡蠣、大棗、百合、柏子仁、磁石、夜交藤、龍齒、茯神、琥珀、合歡花、合歡皮、蓮子肉、蓮子心、靈芝、龍眼肉,納入治療組。
利用多因子降維分析方法,分析藥物與療效的關(guān)系,得出優(yōu)化后的功能性胃腸病使用調(diào)神法的用藥選擇方法及配伍方法。
詳細(xì)記錄患者的一般情況,治療前后及中間每隔2 周的臨床表現(xiàn)、舌脈、方藥等項(xiàng)目的具體情況,填入臨床觀察量表[7]并記錄精神癥狀量化積分。
分別在治療4 周后及停止治療2 周后進(jìn)行兩次隨訪,記錄診療信息,明確患者治療結(jié)局。
結(jié)合尼莫地平法的原則,制定療效評(píng)價(jià)方法,精神癥狀量化積分減少為有效,不變或增加為無效。
有效:失眠、多夢(mèng)、心悸、煩躁易怒等心神不寧癥狀有一項(xiàng)以上消失或好轉(zhuǎn)。
無效:上述癥狀無變化或加重。
數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì):將診療信息錄入中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院結(jié)構(gòu)化臨床診療信息采集系統(tǒng),建立數(shù)據(jù)庫(kù),以患者基本信息關(guān)聯(lián)診療信息,如癥狀、證候、診斷、治法、處方、藥物、療效,利用中醫(yī)臨床科研信息共享系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析挖掘平臺(tái)的數(shù)據(jù)預(yù)處理軟件(ETL)進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理,形成分析用數(shù)據(jù)集[8]。對(duì)性別、年齡、就診時(shí)間、用藥等利用SPSS 25.0進(jìn)行一般性描述統(tǒng)計(jì)分析。
數(shù)據(jù)挖掘:利用多因子降維法[9](Multifactor Dimensionality Reduction,MDR),發(fā)現(xiàn)治療該類疾病的有效配伍。MDR 是近些年發(fā)展起來的一種新的統(tǒng)計(jì)分析方法。其中,“因子”即交互作用研究中的變量(如基因位點(diǎn)),“維”是指研究中多因子組合的個(gè)數(shù)。該方法主要應(yīng)用于遺傳學(xué)中,進(jìn)行基因-基因交互作用分析。它彌補(bǔ)了Logistic 回歸過程繁瑣及無法處理非線性關(guān)系的局限性。本研究將其引用中醫(yī)藥領(lǐng)域中,用于分析藥物配伍及藥物與療效的關(guān)系,進(jìn)而有望擴(kuò)展到有效組分的發(fā)現(xiàn)研究等。
MDR 分析的基本步驟,第1 步,隨機(jī)將數(shù)據(jù)平均分為10等份,其中9份為訓(xùn)練樣本,另外1份為檢驗(yàn)樣本,以便進(jìn)行交叉驗(yàn)證;第2 步,從眾多研究因素中選擇n個(gè)因子,可以是SNP 或分類明確的環(huán)境因素,此n個(gè)因子代表n維;第3 步,根據(jù)這n個(gè)因子中每個(gè)的觀察值水平,將個(gè)體劃分為不同的分類,即病例與對(duì)照;第4 步,在n維的每個(gè)多因子分類中,計(jì)算病例數(shù)與對(duì)照數(shù)的比值,若其病例、對(duì)照數(shù)之比達(dá)到或超過某個(gè)閾值,則標(biāo)記為高危,反之則為低危,這樣就把n維的結(jié)構(gòu)降低到一維兩水平(即,高?;虻臀#?;第5 步,多因子分類的集合中包含了MDR模型中各因子的組合。在所有的兩因子組合中,選擇個(gè)體錯(cuò)分最小的那個(gè)MDR 模型,該兩位點(diǎn)模型在所有模型中將具有最小的預(yù)測(cè)誤差;第6步,通過十重交叉驗(yàn)證評(píng)估該模型的預(yù)測(cè)誤差,以及單元格分配時(shí)的相關(guān)誤差。也就是說,模型擬合9/10 的數(shù)據(jù)(訓(xùn)練樣本),其預(yù)測(cè)誤差將通過剩下1/10 的數(shù)據(jù)(檢驗(yàn)樣本)來衡量。選擇預(yù)測(cè)誤差最小的模型作為最終的模型,取10次檢驗(yàn)的預(yù)測(cè)誤差平均值,作為模型相關(guān)預(yù)測(cè)誤差的無偏估計(jì)。由于數(shù)據(jù)分組的方式對(duì)交叉驗(yàn)證的結(jié)果影響較大,因此,十重交叉驗(yàn)證過程將重復(fù)進(jìn)行10 次,對(duì)n個(gè)因子可能的集合將重復(fù)進(jìn)行10×10的交叉驗(yàn)證。根據(jù)交叉驗(yàn)證的預(yù)測(cè)誤差的平均值,選擇最佳的n因子模型,并根據(jù)不同的因子數(shù)重復(fù)以上過程。
使用某藥物用“1”表示,不用該藥物用“0”表示,療效情況用“1”表示有效,“0”表示無效,即可分析藥物之間及藥物與療效之間的關(guān)系。若某幾味藥物配伍后,有效率高于總有效率,則提示該配伍有增效作用,低于總有效率則提示療效相對(duì)差,再?gòu)寞熜Ш玫呐湮橹袑ふ宜幬蹲钌侬熜ё畲蟮呐湮椋喝裟硯孜端幬锱湮?,有效率高于只用其中的一味或幾味,同時(shí)也高于不用這些藥物配伍時(shí)的療效,即為最佳配伍。
擬觀察120 例,納入病例按處方是否包含調(diào)神藥物分為治療組及對(duì)照組,其中治療組79 例,對(duì)照組41 例。4 例因隨診不足3 次,予以剔除,總完成臨床觀察116 例,其中治療組77 例,對(duì)照組39 例。對(duì)照組采用常規(guī)辨證論治治療,不合用調(diào)神法(茯苓除外),對(duì)照組在常規(guī)辨證治療基礎(chǔ)上合用具有調(diào)神作用的藥物。
性別分布情況:如表1 所示,對(duì)照組中男性19 例,女性20 例,男女比例為1∶1.05;治療組中,男性26 例,女性51 例,男女比例為1∶1.96。對(duì)照組與治療組的性別情況經(jīng)卡方檢驗(yàn),統(tǒng)計(jì)分析比較(P=0.18>0.05),無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,具有可比性。
表1 性別分布情況
年齡分布情況:如表2 所示,116 例患者中最小者15 歲,最大年齡71 歲,平均年齡40.88±12.45 歲;39 例對(duì)照組患者中:最小者21 歲,最大年齡60 歲,平均年齡36.56±11.49 歲;77 例治療組患者中:最小者15 歲,最大年齡71歲,平均年齡43.06±12.35。
表2 年齡分布情況
西醫(yī)疾病診斷情況:如表3所示,功能性消化不良患者共計(jì)88 例,治療組64 例,對(duì)照組24 例;腸易激綜合征患者共計(jì)28例,對(duì)照組15例,治療組13例。
表3 西醫(yī)診斷情況
中醫(yī)疾病診斷情況:116 例患者中,病例數(shù)大于10 例的中醫(yī)診斷分別為:痞滿、泄瀉、胃痛、腹脹、便秘。對(duì)照組39 例患者中,病例數(shù)大于10 例的中醫(yī)診斷為泄瀉。治療組77 例患者中,病例數(shù)大于10 例的中醫(yī)診斷依次為:痞滿、胃痛、泄瀉、腹脹。具體情況如表4所示。
表4 中醫(yī)診斷分布情況
本研究的目的是發(fā)現(xiàn)治療功能性胃腸病心神癥狀的有效藥物配伍,采用MDR分析方法分析藥物配伍與療效的關(guān)系,為臨床用藥提供指導(dǎo)?;诰癜Y狀量化積分在治療前后的變化,確定療效,并依次分析單味藥物的有效率、藥對(duì)的療效以及多味藥物配伍的有效率,發(fā)現(xiàn)能起到減量增效的配伍。
2.2.1 基本情況
根據(jù)心神不寧癥狀評(píng)分觀察表,以前后計(jì)分變化確定療效,計(jì)分減少為有效,計(jì)分增加或者不變?yōu)闊o效,統(tǒng)計(jì)治療組、對(duì)照組的有效診次及無效診次,并計(jì)算有效率,統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表5所示,治療組有效率大于對(duì)照組,經(jīng)卡方檢驗(yàn),P=0.36>0.05,統(tǒng)計(jì)學(xué)無顯著性差異。
表5 基于心神不寧癥狀療效評(píng)價(jià)的兩組療效情況
2.2.2 單味調(diào)神藥物療效分析
基于上述有效診次及無效診次的統(tǒng)計(jì)結(jié)果,分析單味調(diào)神藥物的有效用藥頻次及有效使用率,選取有效用藥頻次大于10 的中藥,統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表6 所示,其中,醋五味子的有效率為100%,除煅牡蠣外,所有調(diào)神中藥的有效率均大于60%,這表明,調(diào)神藥物的使用,對(duì)于心神不寧癥狀有較好療效。使用頻次最高的為茯苓等。
表6 基于心神不寧癥狀評(píng)分調(diào)神用藥分析
2.2.3 治療組調(diào)神藥對(duì)療效分析
使用某藥物用“1”表示,不用該藥物用“0”表示,療效情況用“1”表示有效,“0”表示無效,制成符合MDR 要求的txt文件,如圖1 所示。將其導(dǎo)入MDR 中,參數(shù)設(shè)置如圖2 所示:選擇1-10 個(gè)屬性,即篩選1-10個(gè)中藥的有效配伍關(guān)系;交叉驗(yàn)證,因樣本量不大,選擇5-交叉驗(yàn)證;Search type,選擇窮盡模式,以求取得更精確結(jié)果。
圖1 MDR要求txt文件
圖2 MDR參數(shù)設(shè)置
共得到12味調(diào)神中藥物配伍與療效間的關(guān)系。
如圖3所示:紅色線條代表藥物配伍增效,橙色次之,灰色次之,綠色代表藥物配伍減效,藍(lán)色代表減效更大。
圖3 調(diào)神中藥配伍與療效圖
根據(jù)藥物配伍與療效圖譜,總結(jié)如下:具有顯著增效作用的調(diào)神中藥配伍為:郁金-生龍骨;茯苓-生龍骨;生龍骨-合歡花;百合-珍珠母等。具有明顯減效作用的調(diào)神中藥配伍為:醋五味子-煅牡蠣;醋五味子-珍珠母;醋五味子-茯苓;醋五味子-生龍骨等。
2.2.4 治療組多味調(diào)神藥物配伍有效率分析
根據(jù)MDR分析結(jié)果,制定生龍骨、燈心草、醋五味子、合歡花、煅牡蠣、百合、郁金、茯苓、珍珠母、丹參十味藥物的配伍規(guī)則,然后分析多味調(diào)神中藥配伍有效率的變化情況,找出藥味最少療效最大的配伍。
根據(jù)上述研究結(jié)果,治療組總有效率為72.94%,若某幾味藥物配伍后,有效率高于總有效率,則提示該配伍有增效作用,低于總有效率則提示療效相對(duì)差。根據(jù)上述藥對(duì)的療效分析發(fā)現(xiàn),具有顯著增效的藥對(duì)中均有生龍骨,包含生龍骨的配伍及有效率如表7所示。
表7 療效相對(duì)好藥物配伍分析
由表7 及上述研究可知,生龍骨與茯苓配伍療效顯著,再加百合或珍珠母療效更高,但加丹參、煅牡蠣或合歡花療效降低。生龍骨、茯苓、珍珠母再加丹參或合歡花療效增加,再加郁金則療效減少。生龍骨、茯苓、丹參再加醋五味子、合歡花、郁金或珍珠母療效增加。生龍骨、茯苓、煅牡蠣再加合歡花,有效率為0。生龍骨、茯苓、合歡花再加醋五味子、丹參或珍珠母療效增加,但加煅牡蠣或郁金療效更低。生龍骨與合歡花配伍療效顯著,再加茯苓療效增加,在此基礎(chǔ)上再加醋五味子、丹參或珍珠母療效增加,加煅牡蠣或郁金則療效降低。生龍骨、郁金、丹參配伍的療效顯著,再加煅牡蠣或茯苓療效增加。
從《黃帝內(nèi)經(jīng)》可以得知,心與脾胃相關(guān):《靈樞·經(jīng)別第十一》:“足陽明之正,……上通于心”,《靈樞·經(jīng)脈第十》:“脾足太陰之脈,……其支者,復(fù)從胃別上膈、注心中”[10]。腦-腸軸概念,是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)新提出的觀點(diǎn),即胃腸道與大腦之間存在一種雙向調(diào)節(jié)機(jī)制,神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)可支配和調(diào)節(jié)人體胃腸道,異常刺激可能會(huì)引起胃腸動(dòng)力失調(diào),長(zhǎng)此以往可能會(huì)發(fā)展為胃腸動(dòng)力不足相關(guān)的疾病,如功能性胃腸病[11-12]。“病郁同存”是指脾胃病與情志失調(diào)互為因果,相互作用。隨著現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展,情志致病更加突出,從心與身的辨證角度看待情志與脾胃病的關(guān)系,對(duì)疾病預(yù)后尤為關(guān)鍵[13]。生物-心理-社會(huì)模式,即生物受心理及社會(huì)環(huán)境的影響,這一模式提出后,人們逐漸開始注意胃腸疾病治療過程中的心理干預(yù)[14]。調(diào)整心理能夠提高消化系統(tǒng)疾病的治療效果。
本研究基于臨床觀察,總結(jié)了調(diào)神法對(duì)于功能性胃腸病心神癥狀改善的有效藥對(duì)。對(duì)于心神癥狀具有顯著增效作用的調(diào)神中藥配伍為:郁金-生龍骨;茯苓-生龍骨;生龍骨-合歡花;百合-珍珠母等。
上述藥物雖均具有安神作用,但一般中藥學(xué)多歸屬于安神藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥?!侗静萁?jīng)疏》言龍骨“主養(yǎng)精神,定魂魄,安五臟”?!渡褶r(nóng)本草經(jīng)讀》謂茯苓“久服安魂養(yǎng)神,不饑延年”[15]?!侗静萸笳妗费园俸稀肮τ欣谛姆危軘繗怵B(yǎng)心,安神定魄”。珍珠母平肝潛陽,鎮(zhèn)心安神。合歡花解郁安神。郁金清心涼血,行氣解郁?,F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí):這些藥物有效成分均有中樞抑制作用,可鎮(zhèn)靜催眠。比如龍骨水煎劑、合歡花水煎劑、醇提取物及總皂苷具有鎮(zhèn)靜安神作用。郁金提取物與珍珠粉均有中樞神經(jīng)抑制作用。珍珠粉對(duì)戊巴比妥鈉的中樞抑制有明顯的協(xié)同作用。百合中的有效成分百合苷、茯苓中含有的茯苓酸均具有鎮(zhèn)靜催眠作用[16]。因此,這些藥物通過“調(diào)神”作用,對(duì)心神癥狀有顯著療效,治療功能性胃腸病等與心理因素相關(guān)的疾病也將起到良好的治療效果。
也有部分研究表明,上述配伍具有調(diào)整情緒、安神等作用。如葉綺娜等[17]通過聚類分析,發(fā)現(xiàn)使用頻率較高的藥對(duì)是龍骨、茯苓,能夠明顯改善多動(dòng)癥患兒的沖動(dòng)易怒、睡眠不安等癥。周軍懷[18]為觀察百合珍珠安神湯治療神經(jīng)衰弱的療效,與養(yǎng)血安神片對(duì)照觀察,治療組有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。
進(jìn)一步分析藥物配伍發(fā)現(xiàn),生龍骨與茯苓配伍療效顯著,再加百合療效可達(dá)100%。生龍骨、茯苓、珍珠母再加丹參或合歡花療效也可達(dá)到100%。生龍骨、茯苓、丹參再加醋五味子、合歡花、郁金或珍珠母療效為100%。生龍骨、茯苓、合歡花再加醋五味子、丹參或珍珠母療效為100%。生龍骨、郁金、丹參配伍的療效顯著,再加煅牡蠣或茯苓療效為100%。綜上所述,療效最高而藥味最少的配伍為生龍骨、茯苓、百合。朱悅爾[19]通過聚類分析,得出生龍骨與百合的藥對(duì)治療慢性胃炎伴情志異常、睡眠障礙的患者,效果顯著。
本研究基于前期研究和臨床觀察,通過進(jìn)行116 例功能性胃腸病患者的前瞻性臨床研究,應(yīng)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)及MDR等數(shù)據(jù)挖掘方法,初步發(fā)現(xiàn)了調(diào)神法改善功能性胃腸病心神癥狀的有效藥物配伍。創(chuàng)新點(diǎn)如下:基于辨證論治個(gè)體化特點(diǎn)設(shè)計(jì)治療方案并根據(jù)臨床療效實(shí)踐反復(fù)調(diào)整,利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),通過對(duì)用藥規(guī)律、療效特點(diǎn)、藥物與療效關(guān)系詳細(xì)分析,探索調(diào)神法對(duì)于功能性胃腸病心神癥狀改善的有效配伍組合,并對(duì)相須配伍進(jìn)行了深入研究,發(fā)現(xiàn)了療效較強(qiáng)且藥物數(shù)量最少的配伍,來源于臨床實(shí)踐,并符合中醫(yī)理論。該研究建立了在保持中醫(yī)辨證論治特點(diǎn)及臨床過程不變的前期下,基于中醫(yī)臨床資料,探索有效配伍的臨床研究及數(shù)據(jù)分析挖掘方法。本研究還存在一些不足之處:首先,中醫(yī)是一門實(shí)踐醫(yī)學(xué),研究結(jié)果尚需在臨床進(jìn)一步應(yīng)用并不斷優(yōu)化;其次,該診療方案還需與同類療法相比較,例如西醫(yī)的療法,才能確定調(diào)神法的優(yōu)勢(shì),增加研究結(jié)果的可信度;最后,調(diào)神法對(duì)消化系統(tǒng)疾病療效的具體機(jī)理尚不明確,還需進(jìn)一步研究。
世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化2023年5期