沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心力衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者右心室功能的影響

劉蕊，沃金善，趙亮，蘇哲，姚來(lái)昱，李培慧

·藥物研究·

沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心力衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者右心室功能的影響

劉蕊1，沃金善1，趙亮2，蘇哲3，姚來(lái)昱1，李培慧1

1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東青島 266003；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院心臟超聲科，山東青島 266003；3.青島大學(xué)附屬醫(yī)院急診科，山東青島 266003

利用超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心力衰竭（以下簡(jiǎn)稱心衰）合并肺動(dòng)脈高壓患者右心室功能的影響。前瞻性觀察2020年9月至2021年3月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院確診的心衰合并肺動(dòng)脈高壓的患者50例。根據(jù)心衰用藥情況的不同，分為觀察組（=27）和對(duì)照組（=23）。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用纈沙坦，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦。利用超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)并比較治療前和治療6個(gè)月時(shí)患者的右心室功能參數(shù)[三尖瓣環(huán)收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）、右心室面積變化分?jǐn)?shù)（fractional area change，F(xiàn)AC）、三尖瓣瓣環(huán)收縮期峰值速度（peak systolic myocardial velocity of tricuspid valve annulus，S’）]、右心室–肺動(dòng)脈耦聯(lián)參數(shù)[肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、三尖瓣環(huán)收縮期位移/肺動(dòng)脈收縮壓比值（TAPSE/PASP，T/P）]、左心重構(gòu)指標(biāo)[左房?jī)?nèi)徑（left atrium diameter，LAD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）]的變化情況。治療前，兩組TAPSE、S’、FAC、PASP、T/P比值、LAD、LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療6個(gè)月后，兩組TAPSE、S’、T/P比值、LVEF均顯著高于治療前（<0.05），PASP顯著低于治療前（<0.05），LVEDD、LVESD顯著小于治療前（<0.05）。對(duì)照組FAC、LAD與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療后觀察組TAPSE、S’、FAC、PASP、T/P比值、LAD、LVEDD、LVESD、LVEF的改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組（<0.05）。與纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦不僅能改善心衰合并肺動(dòng)脈高壓患者左心重構(gòu)，亦可有效改善右心室收縮功能，降低肺動(dòng)脈壓力，并對(duì)右心室–肺動(dòng)脈耦聯(lián)起到一定程度的改善作用。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦；慢性心力衰竭；肺動(dòng)脈高壓；右心室功能；右心室–肺動(dòng)脈耦聯(lián)

心力衰竭（以下簡(jiǎn)稱心衰）是以心臟泵出的血液不能滿足組織的需求為特征的臨床綜合征，是心血管疾病發(fā)展的終末階段，臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、喘息、水腫等。研究提出，與傳統(tǒng)ACEI相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可使心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低21%[1]。對(duì)左心衰竭患者而言，肺動(dòng)脈高壓和右心室功能障礙的發(fā)生十分常見(jiàn)。事實(shí)上，左心疾病占肺動(dòng)脈高壓病例的65%～80%[2-3]，是肺動(dòng)脈高壓中最常見(jiàn)的類型。左心疾病所致肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD）以治療原發(fā)的左心疾病為主，藥物治療包括應(yīng)用利尿劑、β受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等[4]。目前仍不推薦PH-LHD患者常規(guī)使用靶向藥物[5]。據(jù)報(bào)道，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可降低肺動(dòng)脈高壓大鼠模型的肺動(dòng)脈壓力，減輕肺血管重塑，并改善右室肥厚[6]。因此，本研究旨在觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心衰合并肺動(dòng)脈高壓患者的肺動(dòng)脈壓、右心室功能的影響，以期為臨床治療提供更充足的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性觀察2020年9月至2021年3月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院確診的心衰合并肺動(dòng)脈高壓的患者50例。根據(jù)心衰用藥情況的不同，分為觀察組（=27）和對(duì)照組（=23）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]中心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有心衰可疑癥狀和（或）體征，N末端腦鈉肽前體≥125pg/ml，心臟超聲示左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%；②心衰由左心疾病引起，病程≥3個(gè)月；③紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；④符合《2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南》[8]超聲心動(dòng)圖提示肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）≥40mmHg（1mmHg=0.133kpa）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除其他類型肺動(dòng)脈高壓；②合并急性心肌梗死、惡性腫瘤、肝腎功能嚴(yán)重不全者；③曾經(jīng)或正在使用靶向降肺動(dòng)脈高壓藥物者；④對(duì)研究藥物過(guò)敏或不耐受者。本研究獲得青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：QYFYWZLL27012），所有入選患者均知情同意。

1.2 方法

兩組患者均給予常規(guī)抗心衰治療，包括吸氧、利尿、擴(kuò)血管、強(qiáng)心、β受體拮抗劑的應(yīng)用。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組應(yīng)用纈沙坦膠囊（生產(chǎn)單位：北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217，規(guī)格：80mg）80mg，1次/d；觀察組應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（生產(chǎn)廠商：Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170362，規(guī)格：50mg）50mg，2次/d，并根據(jù)心率、血壓調(diào)整用藥劑量，直至達(dá)到目標(biāo)靶劑量（纈沙坦160mg，2次/d或最大耐受劑量；沙庫(kù)巴曲纈沙坦200mg，2次/d或最大耐受劑量）。兩組治療時(shí)間均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前、治療6個(gè)月時(shí)行超聲心動(dòng)圖（二維、M型、多普勒）檢查，采集患者的肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、右心室功能參數(shù)[三尖瓣環(huán)收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）、右心室面積變化分?jǐn)?shù)（fractional area change，F(xiàn)AC）、三尖瓣瓣環(huán)收縮期峰值速度（peak systolic myocardial velocity of tricuspid valve annulus，S’）]、右心室–肺動(dòng)脈耦聯(lián)參數(shù)[肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、三尖瓣環(huán)收縮期位移/肺動(dòng)脈收縮壓比值（TAPSE/PASP，T/P）]、左心重構(gòu)指標(biāo)[左房?jī)?nèi)徑（left atrium diameter，LAD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）以及LVEF。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

兩組患者臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后右心室功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者右心室功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療6個(gè)月后，兩組TAPSE、S’均顯著高于治療前（<0.05），對(duì)照組FAC與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；觀察組右心室功能指標(biāo)改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組（<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后PASP、T/P比值、LAD比較

治療前，兩組PASP、T/P比值、LAD比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療6個(gè)月后，兩組PASP顯著低于治療前（<0.05），T/P比值顯著高于治療前（<0.05），對(duì)照組LAD與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；觀察組PASP、T/P比值、LAD的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組（<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療前后LVEDD、LVESD、LVEF比較

治療前，兩組LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療6個(gè)月后，兩組LVEDD、LVESD顯著小于治療前（<0.05），LVEF顯著高于治療前（<0.05）；觀察組LVEDD、LVESD、LVEF的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組（<0.05），見(jiàn)表4。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 兩組患者治療前后右心室功能指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，*<0.05

表3 兩組患者治療前后PASP、T/P比值、LAD比較（）

注：1mmHg=0.133kPa；與治療前本組比較，*<0.05

表4 兩組患者治療前后LVEDD、LVESD、LVEF比較（）

注：與本組治療前比較，*<0.05

3 討論

左心衰竭患者左心室充盈壓升高，被動(dòng)性向后傳導(dǎo)，引起左心房壓力增高和順應(yīng)性降低，導(dǎo)致左心房重塑，引起肺動(dòng)脈壓力升高。肺血管內(nèi)皮功能受損后，一氧化氮（nitric oxide，NO）合成減少，血管活性物質(zhì)分泌增多，神經(jīng)激素上調(diào)和肺血管重塑，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓進(jìn)一步升高[9]。當(dāng)NO合成減少時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）隨之減少，導(dǎo)致肺血管舒張功能減弱，收縮功能增強(qiáng)，肺動(dòng)脈高壓加重，因此NO/cGMP信號(hào)傳導(dǎo)通路異常是肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵事件[10]。隨著時(shí)間推移，右心室心肌逐漸增生肥厚、纖維化、擴(kuò)張，右心室后負(fù)荷加重，造成右心室擴(kuò)大、病理性重構(gòu)以及功能性三尖瓣關(guān)閉不全，最終造成右心衰[11]，甚至是全心衰。目前右心室功能已被證實(shí)為預(yù)測(cè)許多心血管疾病預(yù)后的重要因素之一[12]。臨床上整體評(píng)估右心室收縮功能的常規(guī)心臟超聲指標(biāo)包括FAC、TAPSE和S’。而測(cè)量T/P比值來(lái)評(píng)估右心室-肺動(dòng)脈耦聯(lián)已被提議作為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者右心室功能障礙的早期標(biāo)志物，但目前仍沒(méi)有臨床認(rèn)可的治療方法能夠直接改善右心室功能[13]。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為一種復(fù)合制劑，由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦按1:1的比例構(gòu)成，通過(guò)一氧化氮–環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷–蛋白激酶G（natriuretic peptide-cyclic guanosine monophosphate-protein kinase G，NO-cGMP-PKG）細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路和抑制腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)發(fā)揮作用，起到排鈉利尿、擴(kuò)張血管、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用[14]。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，治療6個(gè)月后觀察組的LAD、LVESD、LVEDD、LVEF均有明顯改善（<0.05），這與已有研究結(jié)果相一致[15]。治療6個(gè)月后，兩組患者的PASP較治療前下降，TAPSE及T/P比值較治療前升高，而觀察組PASP的下降、TAPSE及T/P比值的升高，均較對(duì)照組顯著，與已有研究結(jié)果一致[16]。兩組患者治療6個(gè)月后的FAC、S’均較治療前明顯升高，但觀察組的升高更加顯著，究其原因可能與復(fù)合制劑中腦啡肽酶抑制劑的作用有關(guān)。沙庫(kù)巴曲作為腦啡肽酶抑制劑，能夠使利鈉肽降解減少，利鈉肽可與顆粒型鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶結(jié)合并使其活化，細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度隨之升高，進(jìn)一步激活肺動(dòng)脈中的PKG，通過(guò)增強(qiáng)NP-cGMP-PKG信號(hào)通路傳導(dǎo)發(fā)揮生理效應(yīng)，從而抑制肺動(dòng)脈收縮，降低肺動(dòng)脈壓力[11]。因此推測(cè)沙庫(kù)巴曲纈沙坦不僅能夠改善心衰，也能有效降低肺動(dòng)脈壓并改善右心室重塑。

綜上所述，與纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦不僅可以改善左心室重構(gòu)，而且能有效改善患者的右心室收縮功能，降低肺動(dòng)脈壓力，并對(duì)其右室-肺動(dòng)脈耦聯(lián)起到一定的改善作用。但本研究樣本量少，屬于觀察性研究，且地域方面存在局限性，未來(lái)尚需進(jìn)一步大規(guī)模、多中心的臨床研究加以證實(shí)。

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Effects of sacubitril/valsartan on the right ventricular function in patients with heart failure complicated with pulmonary hypertension

LIU Rui, WO Jinshan, ZHAO Liang, SU Zhe, YAO Laiyu, LI Peihui

1.Department of Cardiovascular Medicine, the Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, Shandong, China; 2.Department of Cardiac Ultrasound, the Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, Shandong, China; 3.Department of Emergency, the Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266003, Shandong, China

To observe the effects of sacubitril/valsartan on the right ventricular function in patients with heart failure complicated with pulmonary hypertension.A total of 50 patients with heart failure combined with pulmonary hypertension diagnosed at the Affiliated Hospital of Qingdao University from September 2020 to March 2021 were prospectively observed. According to the difference of heart failure medication, they were divided into the observation group (=27) and the control group (=23).The control group applied valsartan on the basis of general treatment, and the observation group applied sacubitril valsartan on the basis of general treatment. Echocardiography was used to evaluate and compare the patients’ right ventricular functional parameters[tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE), fractional area change (FAC), peak systolic myocardial velocity of tricuspid valve annulus (S’)], right ventricle-pulmonary artery coupling parameters[pulmonary artery systolic pressure (PASP), TAPSE/PASP (T/P)], and left heart remodelling indices[left atrium diameter (LAD), left ventricular end-systolic diameter (LVESD), left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD), and left ventricular ejection fraction (LVEF)] before the treatment and at the end of 6 months of treatment.Before treatment, TAPSE, S’, FAC, PASP, T/P ratio, LAD, LVEDD, LVESD, LVEF were compared between the two groups, and the differences were not statistically significant (>0.05). After 6 months of treatment, TAPSE, S’, T/P ratio, and LVEF were significantly higher than before treatment in both groups (<0.05), PASP was significantly lower than before treatment (<0.05), and LVEDD, LVESD were significantly smaller than before treatment (<0.05). In the control group, FAC and LAD were not statistically significant when compared with those before treatment (>0.05). The improvement of TAPSE, S’, FAC, PASP, T/P ratio, LAD, LVEDD, LVESD, and LVEF in the observation group was significantly better than those in the control group after treatment (<0.05).Compared with valsartan, sacubitril valsartan not only improves left heart remodelling in patients with heart failure and pulmonary hypertension, but also effectively improves right ventricular systolic function, reduces pulmonary artery pressures and improves right ventricular-pulmonary artery coupling to a certain extent.

Sacubitril/valsartan; Chronic heart failure; Pulmonary hypertension; Right ventricular function; Right ventricular arterial coupling

R541.6；R544.1

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.23.014

（2022–11–16）

（2023–07–12）

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2019WS372）

沃金善，電子信箱：wojinsh@163.com