貝利尤單抗治療兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡有效性和安全性的Meta分析Δ

禹 欣 ，翟文生 ，張蒙蒙 任相閣 （.河南中醫(yī)藥大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)院，鄭州 450099；.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科一病區(qū)，鄭州 450099）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種嚴(yán)重的自身免疫系統(tǒng)紊亂疾病，以多系統(tǒng)損傷和血清中出現(xiàn)抗核抗體為主要特征，有發(fā)熱、對(duì)光敏感、皮疹、淋巴結(jié)腫大、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、頭痛、疲勞等多種臨床表現(xiàn)。SLE 可發(fā)生在兒童的各個(gè)年齡段，集中于6歲以上兒童，多為亞急性起病[1]。相比于成年患者，兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（childhood-onset SLE，cSLE）的發(fā)病機(jī)制相似，但更易累及腎臟、心臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)重要器官，病死率較高，嚴(yán)重危害兒童健康[2]。目前，臨床治療cSLE 多采用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松、甲潑尼龍等）、免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、他克莫司、嗎替麥考酚酯等）、丙種球蛋白及非甾體抗炎藥等方案。

近年來(lái)，生物制劑已被逐漸應(yīng)用于cSLE的治療，主要包括貝利尤單抗及利妥昔單抗等。貝利尤單抗是一種人源化免疫球蛋白G2λ（immunoglobulin G2λ，IgG2λ）單克隆抗體，能有效阻止可溶性B 淋巴細(xì)胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator，BLyS）與B 細(xì)胞的相互作用，從而有效減弱B 細(xì)胞的免疫反應(yīng)，防止B 細(xì)胞分化，最終達(dá)到減少自身抗體產(chǎn)生、減少疾病活動(dòng)的目的[3]。2019年7月18日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)貝利尤單抗用于接受標(biāo)準(zhǔn)治療、自身抗體陽(yáng)性的成人狼瘡患者；2020 年12 月8 日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該藥用于cSLE。作為剛被批準(zhǔn)和應(yīng)用的生物制劑，貝利尤單抗用于cSLE的臨床數(shù)據(jù)相對(duì)較少[3]。為此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法分析了貝利尤單抗治療cSLE的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻(xiàn)類型為國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），語(yǔ)種為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象

本研究納入的研究對(duì)象為cSLE患兒。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組患兒?jiǎn)斡秘惱葐慰够蜇惱葐慰孤?lián)合激素或貝利尤單抗聯(lián)合激素和傳統(tǒng)藥物等基礎(chǔ)治療；對(duì)照組患兒使用安慰劑或激素或傳統(tǒng)藥物或傳統(tǒng)藥物聯(lián)合激素等基礎(chǔ)治療。傳統(tǒng)藥物包括羥氯喹、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的主要結(jié)局指標(biāo)包括：臨床有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率；次要結(jié)局指標(biāo)包括：系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）、補(bǔ)體C3水平、補(bǔ)體C4水平、系統(tǒng)性紅斑狼瘡反應(yīng)指數(shù)4（systemic lupus erythematosus responder index 4，SRI4）反應(yīng)率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考相關(guān)文獻(xiàn)[4—5]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）涉及合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥患者的文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）數(shù)據(jù)缺失或不完整的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、SinoMed、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane 圖書館等。中文檢索詞為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”“兒童”“貝利尤單抗”“貝利木單抗”；英文檢索詞為“systemic lupus erythematosus”“child”“belimumab”。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2023 年4月9日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2 位研究者采用EndNote 20.0 軟件進(jìn)行初步篩選，去除重復(fù)文獻(xiàn)后，再對(duì)整篇文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)查；如遇分歧，則通過(guò)討論或由第三方裁定。提取信息包括第一作者、發(fā)表年份、患兒例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括：隨機(jī)對(duì)照、分配隱藏、雙盲、數(shù)據(jù)完整性、選擇性結(jié)局報(bào)告和其他偏倚，每個(gè)條目均分為“高偏倚”“低偏倚”“不清楚”[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量以比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，連續(xù)型變量以均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P≤0.10、I2≥50%，表明研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則采用固定效應(yīng)模型。若臨床異質(zhì)性明顯，則進(jìn)行敏感性分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及納入研究基本信息

初檢共獲得168篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，閱讀題目、摘要及全文后，最終納入文獻(xiàn)7篇[7—13]；共計(jì)510例患兒，其中試驗(yàn)組268例、對(duì)照組242例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

7 項(xiàng)研究均為RCT[7—13]；6 項(xiàng)研究采用隨機(jī)方法分組[7—12]；1項(xiàng)研究提及分配隱藏[10]；2項(xiàng)研究提及雙盲[9—10]；所有研究均未選擇性報(bào)告結(jié)局，均不清楚是否存在其他偏倚來(lái)源[7—13]。結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率

3項(xiàng)研究報(bào)道了臨床有效率[7—8，13]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.91，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的臨床有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組[OR＝6.16，95%CI（2.23，17.00），P＝0.000 4]。結(jié)果見圖4。

圖4 兩組患兒臨床有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 SLEDAI

4 項(xiàng)研究報(bào)道了SLEDAI[7，9，12—13]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，兩組患兒的SLEDAI 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝—1.73，95%CI（—3.50，0.05），P＝0.06]。結(jié)果見圖5。

圖5 兩組患兒SLEDAI的Meta分析森林圖

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

6 項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率[7—8，10—13]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.82，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.72，95%CI（0.43，1.19），P＝0.20]。結(jié)果見圖6。

圖6 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.4 補(bǔ)體C3水平

2 項(xiàng)研究報(bào)道了補(bǔ)體C3 水平[12—13]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.06，I2＝72%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患兒的補(bǔ)體C3水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.12，95%CI（—0.06，0.30），P＝0.18]。結(jié)果見圖7。

圖7 兩組患兒補(bǔ)體C3水平的Meta分析森林圖

2.3.5 補(bǔ)體C4水平

2 項(xiàng)研究報(bào)道了補(bǔ)體C4 水平[12—13]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.002，I2＝89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患兒的補(bǔ)體C4水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.08，95%CI（—0.07，0.24），P＝0.30]。結(jié)果見圖8。

圖8 兩組患兒補(bǔ)體C4水平的Meta分析森林圖

2.3.6 SRI4反應(yīng)率

3項(xiàng)研究報(bào)道了SRI4反應(yīng)率[9—11]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患兒的SRI4反應(yīng)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.52，95%CI（0.94，2.44），P＝0.09]。結(jié)果見圖9。

圖9 兩組患兒SRI4反應(yīng)率的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析

以SLEDAI 為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，在逐一剔除文獻(xiàn)后，所得結(jié)果未發(fā)生明顯變化，提示結(jié)果較為穩(wěn)健。以補(bǔ)體C3和補(bǔ)體C4水平為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，在改變分析模型后，所得結(jié)果亦未發(fā)生明顯變化，提示結(jié)果較為穩(wěn)健。

3 討論

近年來(lái)，隨著學(xué)界對(duì)SLE 發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，SLE的治療藥物得以不斷發(fā)展，但cSLE的病死率仍高于成人患者[14]。國(guó)外資料表明，cSLE 患兒的10 年生存率約為90%[15]。相對(duì)于成年患者，cSLE的臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜，病情更為嚴(yán)重，且易繼發(fā)狼瘡性腎炎、肺炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，使得患兒預(yù)后欠佳且病死率較高，因此臨床需對(duì)cSLE早診斷、早治療[16]。

目前，臨床治療cSLE以激素等藥物為主，但長(zhǎng)期使用激素會(huì)增加患兒的感染風(fēng)險(xiǎn)，副作用較大[17]。研究指出，反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞參與了狼瘡的發(fā)生，B細(xì)胞在T細(xì)胞的激活下可分泌多種細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核抗原自身抗體以形成免疫復(fù)合物[18]。貝利尤單抗可通過(guò)抑制BLyS的結(jié)合，促進(jìn)B 細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抑制B 細(xì)胞分化和存活的作用[19]。BLyS在SLE患者體內(nèi)的過(guò)度表達(dá)，使其成為SLE 的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)[3]。貝利尤單抗是靶向BLyS 的IgG2λ 單克隆抗體，該藥作為首個(gè)被批準(zhǔn)用于SLE 的生物制劑，能有效減少激素的用量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)依賴激素、易反復(fù)發(fā)病、經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的狼瘡性腎炎患者尤為有效[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，貝利尤單抗治療cSLE的療效和安全性均較好[21]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒的臨床有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，表明貝利尤單抗的療效較好。但兩組患兒的SLEDAI、不良反應(yīng)發(fā)生率、補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4 水平、SRI4 反應(yīng)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少有關(guān)。SLEDAI、補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4 水平存在較高的異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析后，所得結(jié)果并未發(fā)生翻轉(zhuǎn)，提示結(jié)果較為穩(wěn)健。產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能為：（1）各研究中患兒的年齡、性別、對(duì)藥物的耐受程度、疾病發(fā)展程度及給藥劑量等存在差異；（2）納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少，質(zhì)量不高。

綜上所述，貝利尤單抗治療cSLE的療效較好，且安全性與基礎(chǔ)治療相當(dāng)。本研究的局限性包括：（1）納入的文獻(xiàn)較少，研究的檢驗(yàn)效能較低；（2）納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，可能導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)增加；（3）因納入研究數(shù)量有限，未能進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。因此，需謹(jǐn)慎解讀本研究所得結(jié)論。