刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展Δ

梁美婧 ，寧洪鑫 ，王闖闖 ，李夢(mèng)藝 ，侯文彬 ，李祎亮 ，王 陽 （.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 3067；.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院&中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所天津市放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津3009）

經(jīng)皮給藥是皮膚病治療首選的給藥方式，可避免藥物在胃腸道或肝臟中被降解，并能持續(xù)、可控地釋放藥物，具有可視性和便攜性的優(yōu)點(diǎn)。但由于皮膚屏障導(dǎo)致藥物利用率低，使其臨床應(yīng)用受到限制，精準(zhǔn)、靶向給藥是目前經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研發(fā)亟待解決的問題之一[1]。新型刺激響應(yīng)型制劑可借助外部或內(nèi)部響應(yīng)聚合物載體對(duì)體內(nèi)器官、生理環(huán)境（如pH）、細(xì)胞組分（如特異性的蛋白或酶等）改變或體外物理化學(xué)（如光、熱、磁場等）刺激作出反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)藥物的智能遞送[2]。刺激響應(yīng)型載體材料在生物醫(yī)學(xué)和制藥領(lǐng)域已得到廣泛應(yīng)用：如遞送核酸類藥物的響應(yīng)型納米載體[3]、非病毒遞送系統(tǒng)中的智能刺激響應(yīng)型納米顆粒[4]、用于關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的智能水凝膠[5]等。這些刺激響應(yīng)型載體材料在給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用改善了現(xiàn)有藥物遞送的局限性、單一性，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的靶向性遞送，并可顯著提高治療效果；同時(shí)，部分載體可通過刺激響應(yīng)的方式增加藥物在皮膚中的滯留量及滯留時(shí)間，從而達(dá)到持續(xù)、可控的釋藥效果，具有廣泛的應(yīng)用前景?；诖?，本研究擬對(duì)不同刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以期為未來制備更高效的智能型經(jīng)皮給藥制劑提供參考。

1 內(nèi)源性刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

內(nèi)源性刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)通過載體材料對(duì)病理部位pH、溫度等改變作出特異性響應(yīng)，從而將藥物遞送至靶部位。

1.1 pH響應(yīng)型

pH 響應(yīng)型可控釋載體材料具有受環(huán)境pH 變化刺激而發(fā)生構(gòu)象變化的特性。將該類載體材料與藥物結(jié)合，所得制劑可利用病理部位和正常組織之間的pH差，定向地將藥物遞送至病灶，或延長藥物在皮膚中的滯留時(shí)間，從而提高藥物的生物利用度[6]。

1.1.1 納米顆粒

納米材料已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于藥物遞送領(lǐng)域，且其獨(dú)有的納米效應(yīng)使其有望成為靶向治療多種疾病的藥物遞送載體。為了提高納米材料的釋藥性，使相關(guān)制劑更精準(zhǔn)、智能，已有不少研究將納米載體與pH響應(yīng)型載體材料結(jié)合，再進(jìn)一步與水凝膠[7]、微針[8]等經(jīng)皮給藥制劑結(jié)合，為臨床治療提供了新的手段。例如，Asad等[9]制備了包被pH 敏感聚合物E100 納米顆粒的水凝膠遞送系統(tǒng)，并將其應(yīng)用于銀屑病的治療。結(jié)果顯示，負(fù)載納米顆粒的水凝膠與皮膚結(jié)合后，可通過皮膚pH 的變化而將藥物從聚合物中釋放出來，具有較高的滲透速率和較低的沉積速率，對(duì)于銀屑病這類需要局部靶向治療的皮膚病來說是非常理想的選擇。Khan等[10—11]研制了pH響應(yīng)型布洛芬納米顆粒，并將其用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，該納米顆粒能在pH6.8 的炎癥組織中特異性地釋放藥物，其緩釋時(shí)間和滲透率均明顯長于或高于游離藥物。

1.1.2 微針

傳統(tǒng)的胰島素給藥方式是皮下注射，這不僅會(huì)對(duì)患者的皮膚造成損傷，而且不靈活、不方便的給藥方式也會(huì)影響患者的依從性[12]。通過微針給藥可以減少注射引起的疼痛，改善患者的依從性，但缺點(diǎn)是無法動(dòng)態(tài)監(jiān)控血糖變化從而實(shí)現(xiàn)靈活給藥[13]。磷酸鈣是一種pH 敏感的生物載體材料，可在pH7.4 的皮膚組織環(huán)境中保持穩(wěn)定，在酸性條件下自發(fā)溶解，基于此，肖永成等[14]制備了一種負(fù)載磷酸鈣礦化胰島素和磷酸銅礦化葡萄糖氧化酶（mineralized glucose oxidase，m-Gox）的透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）微針陣列。該研究發(fā)現(xiàn)，m-Gox可將葡萄糖氧化成葡萄糖酸，使局部pH下降，為磷酸鈣提供了可識(shí)別的pH信號(hào)，從而促使胰島素靈活釋放，以降低患者血糖。Chen 等[15]采用相同方法設(shè)計(jì)了一種基于藻酸鹽且裝載2 型糖尿病治療藥物艾塞那肽的pH 響應(yīng)型智能微針貼片，該制劑不僅可減輕患者注射部位疼痛，提高其依從性，而且可實(shí)現(xiàn)對(duì)患者血糖的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，有望為糖尿病的臨床治療提供新的思路。

受腫瘤細(xì)胞過度增殖和血管結(jié)構(gòu)異常的影響，腫瘤組織的代謝過程以無氧糖酵解為主，這導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境常呈弱酸性[16]。人體正常皮膚的pH為4.1～5.8，在正常分化的成體細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)pH 通常約為7.2，低于細(xì)胞外pH。然而，腫瘤細(xì)胞具有較高的細(xì)胞內(nèi)pH和更低的細(xì)胞外pH。因此，基于腫瘤細(xì)胞pH失調(diào)開發(fā)的特異性經(jīng)皮給藥系統(tǒng)被認(rèn)為是一種潛在的腫瘤治療策略[17]。Li等[18]制備了一種皮膚微環(huán)境響應(yīng)聚合物微針，以用于皮膚癌的治療。該微針包括pH響應(yīng)過渡層和基因加載層2 個(gè)部分。體內(nèi)研究結(jié)果顯示，當(dāng)體內(nèi)環(huán)境變化時(shí)，含pH響應(yīng)過渡層的微針會(huì)破裂并促進(jìn)基因加載層藥物的釋放，該制劑對(duì)黑色素瘤小鼠的抑瘤率可達(dá)90.1%，遠(yuǎn)高于不含過渡層微針的抑瘤率（46.4%）。

1.2 溫度響應(yīng)型

根據(jù)部分疾病會(huì)使患者皮膚局部溫度升高的特性，使用溫度敏感型載體材料所制的經(jīng)皮給藥制劑可通過識(shí)別傷口部位的溫度差異來釋放包載藥物，從而發(fā)揮治療作用。聚（N-異丙基丙烯酰胺）是一類典型的溫度響應(yīng)型高分子材料，其臨界轉(zhuǎn)變溫度較低且與人體體溫相近，當(dāng)環(huán)境溫度高于臨界轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，該材料會(huì)發(fā)生相變、收縮，可用以制備智能響應(yīng)載藥系統(tǒng)。利用這一特點(diǎn)，Guo 等[19]采用聚（N-異丙基丙烯酰胺）、絲素蛋白、聚氨酯制備了一種溫度響應(yīng)型微針貼片，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重感染時(shí)，傷口區(qū)域的溫度最高可達(dá)39.4 ℃，這樣的高溫可使聚（N-異丙基丙烯酰胺）收縮，從而將嵌在微針內(nèi)的藥物釋放至傷口區(qū)域。該團(tuán)隊(duì)還通過熒光素標(biāo)記法，在熒光顯微鏡下觀察了溫度響應(yīng)型微針的藥物釋放過程，初步證實(shí)了該制劑對(duì)糖尿病大鼠皮膚損傷的修復(fù)作用?？梢?，這種新型微針貼片有望用于慢性傷口的治療。

2 外源性刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

外源性刺激主要是指光、熱、磁、電等物理化學(xué)刺激，外源性刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可利用上述外部因素使載體材料發(fā)生相變，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)藥物的遞送。

2.1 光響應(yīng)型

光響應(yīng)型載體材料在腫瘤細(xì)胞內(nèi)有優(yōu)先靶向的特點(diǎn)，且可通過調(diào)節(jié)光照的強(qiáng)度和波長進(jìn)一步控制藥物的釋放量。

2.1.1 納米棒-微針結(jié)合型制劑

當(dāng)前，較為單一的抗腫瘤療法已無法達(dá)到理想的干預(yù)效果。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)具有較好的區(qū)域靶向性，并可突破皮膚屏障，逐漸成為腫瘤經(jīng)皮治療的研究熱點(diǎn)[20]。微針作為一種新的透皮給藥方式，可將藥物透皮輸送并集中于皮下組織，有望用于治療淺表腫瘤[21]。

Hao等[22]開發(fā)了一種近紅外響應(yīng)的聚乙二醇化金納米棒，并將其嵌入負(fù)載阿霉素的可溶性HA 微針貼片尖端，經(jīng)近紅外光照射后，該納米棒表面的等離子體可通過共振作用有效地產(chǎn)生熱能，進(jìn)一步提高了光熱療法的治療效果。該研究表明，這種納米棒-微針結(jié)合型制劑具有良好的透皮能力和加熱能力，可通過近紅外光控制阿霉素的釋放，對(duì)表皮樣瘤表現(xiàn)出良好的抑制作用。此外，有研究指出，CD44受體過表達(dá)是腫瘤細(xì)胞的特異性標(biāo)志，HA可通過與CD44受體發(fā)生特異性相互作用而靶向腫瘤組織，因此與其他載體材料相比，HA具有更明顯的腫瘤治療優(yōu)勢[23]。這種新的透皮給藥策略給人表皮樣瘤及其他皮膚腫瘤的治療帶來了希望。

2.1.2 微針貼片

Ye等[24]開發(fā)了一種黑色素介導(dǎo)的透皮微針貼片，并在其中裝載含有黑色素的B16F10小鼠皮膚黑色素瘤細(xì)胞裂解物，該制劑能夠在插入皮膚時(shí)持續(xù)釋放裂解物，可用于腫瘤的免疫治療；同時(shí)，該制劑經(jīng)近紅外光照射后，貼片中的黑色素會(huì)介導(dǎo)熱量產(chǎn)生，增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，從而增強(qiáng)抗腫瘤疫苗的接種效果，延緩腫瘤細(xì)胞的生長。

2.1.3 微球-微針結(jié)合型制劑

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，將光熱響應(yīng)型微球集成到錐形水凝膠微針中所制得的可控載藥微針貼片可能成為改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新策略[25]。這些微球由近紅外響應(yīng)黑磷和相變明膠組成。當(dāng)復(fù)合微針貼片暴露于近紅外光時(shí)，載體材料中的黑磷可將光轉(zhuǎn)化為熱量，從而提高病灶的局部溫度，使微球相變?yōu)橐簯B(tài)，促使微針中的背板和針頭形成空腔而分離，進(jìn)而使嵌入的針頭持續(xù)釋放藥物；除了智能控制微針的分離外，該微球還可加載高分子藥物，并通過近紅外光刺激藥物的釋放。上述研究證明，這種可控的載藥微球-微針結(jié)合型制劑能有效地加載和釋放2種藥物，且具有細(xì)胞相容性和低細(xì)胞毒性，有望應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。

2.1.4 納米顆粒

Zhang等[26]開發(fā)了一種基于聚丙烯酰胺修飾的二硫化鉬納米顆粒經(jīng)皮給藥制劑，該制劑可通過光刺激控制阿替洛爾的釋放，并延長其治療時(shí)間。該研究發(fā)現(xiàn)，上述納米顆粒具有較高的載藥量和光熱轉(zhuǎn)換率，在體外皮膚穿透實(shí)驗(yàn)中，該納米顆粒的透過量較無光線照射組強(qiáng)1.82倍，且8 h后仍在釋放藥物，其持續(xù)釋藥時(shí)間明顯長于無光線照射組（4 h）。這種高載藥量、可控且持續(xù)釋藥的經(jīng)皮給藥制劑為臨床治療高血壓提供了新的選擇。

2.2 熱響應(yīng)型

溫度的升高會(huì)對(duì)經(jīng)皮給藥的藥物輸送速率造成很大的影響。經(jīng)皮給藥是經(jīng)皮膚表皮向真皮運(yùn)輸藥物的過程，熱環(huán)境會(huì)影響給藥系統(tǒng)的釋藥能力，進(jìn)而影響角質(zhì)層的屏障功能和皮膚的清除率。熱響應(yīng)型載體材料可借助加熱元件或根據(jù)皮膚或病灶位置的溫度變化來對(duì)藥物的釋放量進(jìn)行有效控制，這對(duì)調(diào)節(jié)藥物治療效果和抑制藥物濫用有很大的幫助。

2.2.1 貼劑

采用創(chuàng)新設(shè)計(jì)方法將相變載體材料與藥物結(jié)合，可以構(gòu)建一種加熱時(shí)輸送藥物、冷卻時(shí)終止釋放的智能遞藥系統(tǒng)。例如，Gilpin 等[27]將以石蠟為主成分的相變載體材料與姜黃素結(jié)合制成薄膜，再與基于激光誘導(dǎo)的石墨烯經(jīng)皮貼劑微熱器元件結(jié)合，制成了一種透皮貼片，該貼片一旦接收到適當(dāng)?shù)男盘?hào)，其石墨烯微加熱器就會(huì)將固化薄膜的溫度提高到43 ℃，從而使薄膜液化并將藥物擴(kuò)散到皮膚表面；當(dāng)熱信號(hào)終止后，薄膜將重新固化，藥物釋放也隨之停止；當(dāng)重新接收到釋藥信號(hào)后，其石墨烯微加熱器將再次啟動(dòng)并再次釋藥，從而實(shí)現(xiàn)重復(fù)給藥。再如，Mcconville 等[28]開發(fā)了一種載有雙氯芬酸的正烷基蠟相變膜透皮藥物輸送貼片，該貼片可通過所載加熱器進(jìn)行溫度控制，從而實(shí)現(xiàn)循環(huán)給藥。

2.2.2 納米凝膠

納米凝膠是一種以納米顆粒形式存在的分子內(nèi)交聯(lián)聚合物凝膠，內(nèi)部呈三維網(wǎng)絡(luò)狀，能夠在水溶液中分散成納米水凝膠[29]。Giulbudagian 等[30]制備了一種熱響應(yīng)型納米凝膠，并將抗腫瘤壞死因子α融合蛋白依那西普裝載其中，該制劑可通過觸發(fā)皮膚溫度梯度變化而穿過角質(zhì)層，并將藥物傳遞到存活的表皮組織中，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用。有研究人員將負(fù)載雙氯芬酸的溫度響應(yīng)型納米凝膠嵌入到固體水凝膠膜中，結(jié)果顯示，包載在其中的雙氯芬酸在22 ℃時(shí)的轉(zhuǎn)運(yùn)量最小，但當(dāng)溫度上升到皮膚表面溫度（32 ℃）時(shí)，雙氯芬酸的轉(zhuǎn)運(yùn)量增加了6倍[31]。

2.3 磁響應(yīng)型

磁場是另一種形式的外部觸發(fā)，經(jīng)臨床證實(shí)，磁響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)能夠保證藥物在深層組織中的安全釋放[32]。由于生物組織通常是磁惰性的，故正常情況下磁力不會(huì)被病理部位過多削弱，同時(shí)也有利于防止磁場產(chǎn)生的能量在健康組織中的過度沉積。

金屬納米顆?？膳c皮膚脂質(zhì)相互作用，從而使角質(zhì)層結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。在金屬納米顆粒上涂布聚乙二醇和多肽等聚合物，可進(jìn)一步改善藥物的沉積及其在皮下脂肪組織中的滲透。目前，有體內(nèi)透皮研究表明，在外部磁驅(qū)動(dòng)場的影響下，超順磁性氧化鐵納米顆?？缮钊肫つw，且可通過濾泡繞過角質(zhì)層，進(jìn)而在皮膚癌的透皮治療中發(fā)揮作用[33]。

3 聯(lián)合刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

將2 種或2 種以上的刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)結(jié)合，開發(fā)聯(lián)合刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是目前研究的主要內(nèi)容[34]。某些疾病發(fā)作時(shí)，病灶組織的溫度和pH將發(fā)生明顯變化，開發(fā)溫度-pH 雙響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)能大幅提高治療效果。目前，基于溫度-pH雙響應(yīng)的水凝膠、微凝膠、納米凝膠等已被證實(shí)具有較好的應(yīng)用效果，且安全性高、刺激較小，是非?？煽康妮d藥系統(tǒng)[35]。例如，Chatterjee等[36]將以HA和寡聚糖為基礎(chǔ)的納米偶聯(lián)物作為pH響應(yīng)化合物，與熱響應(yīng)聚合物泊洛沙姆結(jié)合，研制了一種pH-溫度雙響應(yīng)型水凝膠。該水凝膠在37 ℃下發(fā)生了溶膠向凝膠形態(tài)的轉(zhuǎn)變，表明其具有熱響應(yīng)性；體外釋放研究表明，該水凝膠在中性條件下可持久釋放藥物，且釋藥量較高。Yamazaki等[37]開發(fā)了一種用于控制透皮遞送的雙重刺激響應(yīng)型脂質(zhì)體，具有pH 和溫度雙重刺激響應(yīng)性能。該脂質(zhì)體以甲氧基二甘醇甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸、月桂基四乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物為載體，經(jīng)過修飾后，可在pH 5～6 和35～37 ℃環(huán)境（與皮膚基底層黑色素細(xì)胞的體內(nèi)環(huán)境相似）下實(shí)現(xiàn)藥物釋放，且具有良好的皮膚滲透性。Mostafalu等[38]研制了一種智能傷口敷料，該敷料所載溫度和pH 傳感器可實(shí)時(shí)監(jiān)測傷口環(huán)境，并可實(shí)現(xiàn)按需、閉環(huán)釋放藥物。這種靈活的敷料制劑能充分發(fā)揮智能釋藥作用，滿足臨床對(duì)慢性傷口恢復(fù)治療與檢測的雙重要求。

除pH-溫度聯(lián)合刺激響應(yīng)型外，其他類型的聯(lián)合刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥制劑的相關(guān)研究有限。Zhang等[39]以四氧化三鐵為磁性載體材料，包裹載有阿霉素和血卟啉單甲醚的水凝膠，將葉酸固定在復(fù)合材料的表面，構(gòu)建了一種光敏化磁性納米粒并將其裝入細(xì)菌纖維素膜中。在靜態(tài)磁場作用下，該制劑可誘導(dǎo)納米粒從纖維素膜移動(dòng)到乳腺癌組織中并釋放阿霉素和血卟啉單甲醚。這種新型的給藥方式使得腫瘤治療用藥更加簡便、副作用更少，同時(shí)該制劑可繞過角質(zhì)層屏障，且靶向磁場和原位輻照激光的使用進(jìn)一步增強(qiáng)了藥物的經(jīng)皮透過率和靶向釋放量。雖然目前聯(lián)合刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的應(yīng)用較少，但已有pH-光熱響應(yīng)、pH-氧化還原響應(yīng)系統(tǒng)在其他途徑給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用研究，這為未來聯(lián)合刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥制劑的研發(fā)提供了參考。

4 總結(jié)與展望

刺激響應(yīng)型載體材料可通過外部條件控制藥物的釋放，從而促使藥物精準(zhǔn)到達(dá)病變部位，提高藥物透皮利用率；同時(shí)，該類材料還能發(fā)揮實(shí)時(shí)監(jiān)測作用，為皮膚癌、糖尿病、皮膚炎癥等疾病的治療與監(jiān)測提供了新的手段?；谏鲜隼碚摵蛯?shí)驗(yàn)，目前已有研究人員研發(fā)出單刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥制劑并申請(qǐng)專利，為投入市場做好了準(zhǔn)備。例如，外源性的溫度刺激響應(yīng)系統(tǒng)可通過無線調(diào)控加熱材料[40]、溫度敏感型材料[41—44]來控制藥物的釋放，還可通過近紅外光等外源裝置進(jìn)行給藥速率的調(diào)節(jié)[45]；內(nèi)源性刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)則主要以pH響應(yīng)材料為載體制備凝膠劑[46—47]、膠束[48]，從而實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放，最終達(dá)到治療皮膚疾病的目的。由于內(nèi)源性誘因和外源性刺激難以控制，致使刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)還存在一些不足：（1）病變部位pH會(huì)隨疾病的進(jìn)展而發(fā)生變化，若pH 響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)在遞送期間被激活，將可能導(dǎo)致藥物脫靶遞送。（2）經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究需高度關(guān)注載體材料的皮膚刺激性。一方面，經(jīng)過修飾的載體材料是否會(huì)對(duì)皮膚造成損傷、藥物透皮進(jìn)入真皮層后是否會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)而對(duì)全身產(chǎn)生影響，都是值得研究者關(guān)注的問題；此外，若使用的載體材料含有金屬成分，可能會(huì)刺激皮膚，引起過敏反應(yīng)，甚至有藥物泄漏的風(fēng)險(xiǎn)[49]。另一方面，外源性刺激（如光、磁）在應(yīng)用過程中需要嚴(yán)格控制強(qiáng)度，以避免對(duì)人體健康組織產(chǎn)生刺激。

如何高效運(yùn)用智能型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)以發(fā)揮疾病治療優(yōu)勢是未來研究者亟須解決的問題，合理設(shè)計(jì)能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測藥物體內(nèi)過程并能進(jìn)行數(shù)據(jù)采集和遠(yuǎn)程控制的制劑以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療是未來制劑研發(fā)的重要方向。隨著研究的深入，利用現(xiàn)代生物技術(shù)手段監(jiān)測藥物動(dòng)態(tài)變化的設(shè)備（如微流控及傳感器等）將成為智能型藥物遞送系統(tǒng)的重要組成部分。目前，刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的相關(guān)研究仍處于實(shí)驗(yàn)階段，未來還需更深層次的穩(wěn)定性、毒性及皮膚刺激性評(píng)估，為臨床應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)。隨著刺激響應(yīng)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)從實(shí)驗(yàn)到臨床的轉(zhuǎn)變，以及在疾病診斷及治療中的規(guī)范化應(yīng)用，相信智能型經(jīng)皮給藥方式將在醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)揮巨大的作用。