奈必洛爾用于高血壓的臨床治療優(yōu)勢Δ

李 萍 ，劉 暢 ，谷曉策 ，沈麗霞 （.青島市婦女兒童醫(yī)院臨床藥學科，山東 青島 6604；.中國人民解放軍908 部隊衛(wèi)生隊，山東 青島 6600；.中國人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院藥劑科，山東 青島 6607）

高血壓是常見的心血管疾病之一，是危害我國居民健康最主要的慢性疾病之一，且高血壓患者往往合并血糖、血脂紊亂等并發(fā)癥[1]，因此如何個體化用藥是治療高血壓的重要環(huán)節(jié)。在我國，β 受體阻滯劑仍是高血壓治療的一線藥物。傳統(tǒng)的β 受體阻滯劑可能會引起性功能障礙并影響血糖、血脂代謝[2]。奈必洛爾為第三代β受體阻滯劑，是該類藥物中唯一既具有高度心肌選擇性，又能間接產(chǎn)生一氧化氮（nitric oxide，NO）使血管舒張的藥物。本文通過分析奈必洛爾近年在降壓方面的研究進展，歸納總結了該藥較其他β受體阻滯劑的臨床治療優(yōu)勢，以期為臨床個體化用藥提供參考。

1 β受體阻滯劑的概述

β受體即β腎上腺素受體，主要分為3種亞型：β1、β2和β3，存在于身體的不同部位。β1受體主要存在于心臟組織中，β2受體主要存在于肺部，β3受體主要存在于脂肪組織和心臟組織中。β受體阻滯劑可以選擇性地與β受體結合，從而阻斷神經(jīng)遞質和兒茶酚胺對β受體的激動作用。根據(jù)不同的生物化學和藥理特性，β 受體阻滯劑分為三代：第一代藥物（普萘洛爾、索他洛爾等）是非選擇性的，可同時靶向β1和β2受體，這一作用特點帶來了一些不良影響，如支氣管收縮和代謝紊亂；第二代藥物（美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾等）是選擇性β1受體阻滯劑，主要作用于心臟；第三代藥物（奈必洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾）對β1受體的選擇性更高且具有額外的血管舒張?zhí)匦裕懈玫难鲃恿W特征以及更輕微的不良反應[2—3]。三代β 受體阻滯劑代表藥物及作用特點見表1。

表1 三代β受體阻滯劑代表藥物及作用特點

2 奈必洛爾獨特的作用機制

β受體阻滯劑用于治療高血壓的主要作用機制在于阻斷心臟β1受體，減小心臟收縮力，降低自律性并減弱傳導功能，進而降低血壓、減少心臟負荷。奈必洛爾屬于第三代β受體阻滯劑，其對β1受體的親和力是對β2受體親和力的321倍，對β1受體的選擇性在同類藥物中最高[2]。另外，奈必洛爾獨特的作用機制還在于其具有NO介導的血管舒張?zhí)匦?。NO是血管內皮功能的重要調控因子，可通過刺激血管平滑肌細胞內的環(huán)磷酸鳥苷和激活蛋白激酶G 來降低細胞內鈣離子水平，使平滑肌舒張，從而擴張血管[4—5]。奈必洛爾通過精氨酸-NO通路的調節(jié)進而增加NO 的釋放并提高NO 的生物利用度，與同類藥物相比其作用機制獨特[6]。另外，NO可與過氧化物反應，有助于氧自由基的清除。氧自由基過多以及NO缺乏可導致內皮功能障礙，進而促進高血壓的發(fā)展。許多研究表明，奈必洛爾可通過升高局部NO 濃度來改善內皮功能障礙[7—9]，而內皮功能障礙被認為是發(fā)生高血壓和其他心血管并發(fā)癥的危險因素[10]。因此，與其他β受體阻滯劑相比，奈必洛爾優(yōu)勢明顯。

3 奈必洛爾的臨床應用優(yōu)勢

3.1 降壓效果明顯

交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的激活是原發(fā)性高血壓的重要發(fā)病機制。β受體阻滯劑可通過抑制過度激活的交感神經(jīng)、抑制腎素釋放來抑制RAAS、抑制心肌收縮力、減慢心率，進而發(fā)揮降壓作用。奈必洛爾除具有β 受體阻滯劑的共性外，其NO 介導的血管舒張?zhí)匦允蛊浣祲盒Ч用黠@。一項系統(tǒng)評價和Meta分析結果顯示，在控制收縮壓方面，奈必洛爾優(yōu)于其他β 受體阻滯劑（P＝0.003）和利尿劑（P＝0.011），與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（P＝0.953）或鈣通道阻滯劑（P＝0.096）相比，療效無明顯差異；對于控制舒張壓，奈必洛爾比其他β 受體阻滯劑（P＝0.001）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（P＜0.001）、利尿劑（P＝0.041）和鈣通道阻滯劑（P＝0.001）更有效[11]。另一項Meta 分析結果顯示，在降低收縮壓方面，奈必洛爾組與其他β 受體滯劑組的差異無統(tǒng)計學意義[加權均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）＝0.54，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）（—1.23，2.31），P＝0.55]；在降低舒張壓方面，奈必洛爾組與其他β 受體滯劑組的差異亦無統(tǒng)計學意義[WMD＝0.35，95%CI（—1.28，0.83），P＝0.42]；但奈必洛爾組藥物不良事件發(fā)生率顯著低于其他β 受體阻滯劑組[危險比（risk ratio，RR）＝0.52，95%CI（0.34，0.79），P＝0.002][12]。綜上可知，奈必洛爾降壓效果優(yōu)于其他β受體阻滯劑，在降低舒張壓方面甚至優(yōu)于其他類降壓藥物，同時安全性可控。

奈必洛爾良好的降壓效果可能與其能夠降低中心血壓有關。一些研究顯示，與肱動脈血壓相比，中心血壓是一個強有力的心血管疾病評價指標；其他β受體阻滯劑降低中心血壓的效果并不理想，而奈必洛爾由于具有血管舒張?zhí)匦裕誓芨行У亟档椭行难獕篬13—14]。Borghi 等[14]的研究顯示，奈必洛爾組患者的中心血壓顯著降低，其降低程度與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑相當。Soanker等[15]的研究顯示，奈必洛爾不僅有效降低了患者的中心血壓，而且能降低其脈沖波反射。到目前為止，多項研究表明與其他β受體阻滯劑相比，奈必洛爾可更大程度地改善中心血流動力學[14—15]。另外，奈必洛爾也能夠顯著降低高血壓患者的心血管事件發(fā)生風險。在一項回顧性隊列研究中，服用奈必洛爾、阿替洛爾或美托洛爾單藥治療高血壓的患者共9 381 402例，分析發(fā)現(xiàn)，使用阿替洛爾[RR＝1.68，95%CI（1.29，2.17），P＜0.001]或美托洛爾[RR＝2.05，95%CI（1.59，2.63），P＜0.001]的患者復合事件（心肌梗死、心絞痛、充血性心力衰竭、腦卒中）的住院風險均顯著高于使用奈必洛爾者[16]。另一項回顧性隊列研究顯示，與普萘洛爾相比，奈必洛爾使用者的心血管事件發(fā)生率降低了17%[RR＝0.83，95%CI（0.74，0.94），P＝0.004]，與美托洛爾相比則降低了24%[RR＝0.76，95%CI（0.66，0.87），P＝0.000 1][17]。因此，與其他β 受體阻滯劑相比，無論是降壓效果還是臨床獲益，奈必洛爾的優(yōu)勢都比較明顯。

3.2 對性功能影響較小或有改善

β 受體阻滯劑由于抑制交感神經(jīng)活性，可能引發(fā)一些不良反應，其中勃起功能障礙是常見的不良事件之一。據(jù)報道，使用β受體阻滯劑超過6個月，勃起功能障礙的患病率可高達71%[18]。然而，奈必洛爾是目前唯一的例外，由于其能夠刺激血管內皮細胞釋放NO，反而可能改善勃起功能障礙。NO 是勃起的主要神經(jīng)遞質，可增加環(huán)磷酸鳥苷的產(chǎn)生，使得陰莖海綿體和陰莖血管平滑肌松弛，從而刺激陰莖勃起。因此，奈必洛爾與其他β受體阻滯劑不同，可能對勃起功能有積極影響[18]。一項雙盲隨機交叉試驗比較了奈必洛爾和美托洛爾對勃起功能的影響，結果顯示，美托洛爾組患者的勃起功能評分降低，奈必洛爾組患者的勃起功能評分沒有降低，且該組其他第二性活動（性高潮、性欲、性交滿意度和總體滿意度）得到了改善[19]。Aldemir等[20]的一項類似研究同樣描述了奈必洛爾的性功能保護作用，該組患者在治療期間的勃起功能評分保持不變，而美托洛爾組患者的勃起功能評分下降。一項針對119例冠狀動脈搭橋術患者的研究指出，奈必洛爾組任何級別勃起功能障礙的發(fā)生率均顯著低于美托洛爾組（P＝0.036）[21]。Gungor等[22]的一項前瞻性隨機交叉試驗結果顯示，與美托洛爾相比，奈必洛爾對患者性功能的保留更有利。由此可見，奈必洛爾對患者性功能影響很小，甚至可改善其性功能。

3.3 對代謝無不良影響

與其他抗高血壓藥相比，傳統(tǒng)的β受體阻滯劑會影響代謝并增加新發(fā)2型糖尿病的風險[23]。主要原因是傳統(tǒng)的β受體阻滯劑阻斷了胰腺、肝臟和骨骼肌中的β2受體，從而影響了胰島素釋放、糖異生、糖原分解和胰島素介導的葡萄糖攝取[24]。另外，β 受體阻滯劑還會導致體重增加，進而導致患者代謝狀況的惡化[23]。奈必洛爾作為一種具有血管舒張?zhí)匦缘母哌x擇性β1受體阻滯劑，在很大程度上避免了這一點，從而對代謝參數(shù)產(chǎn)生中性甚至有益的影響。Ladage 等[25]針對高血壓糖尿病患者（5 031 例）的一項研究顯示，奈必洛爾能有效降低患者血壓和改善大多數(shù)代謝參數(shù)，包括降低空腹血糖和血脂水平，降低糖化血紅蛋白含量，并能顯著減輕體重。一項隨機對照研究結果顯示，奈必洛爾可改善患者空腹血糖、糖化血紅蛋白等胰島素抵抗相關變量，并被推薦作為有明顯胰島素抵抗的非缺血性心肌病患者的首選β受體阻滯劑[26]。此外，Ozyildiz等[27]在不同代謝參數(shù)下比較了卡維地洛和奈必洛爾，發(fā)現(xiàn)這兩種藥物對患者血糖、胰島素的敏感性和總膽固醇水平都有積極影響。由此可見，不同于其他β 受體阻滯劑，奈必洛爾對代謝不產(chǎn)生負面影響，甚至能夠改善血糖、血脂代謝。

3.4 對心率影響較小

傳統(tǒng)β受體阻滯劑因心動過緩、傳導阻滯等不良反應而備受爭議。一項研究（754例）報道了奈必洛爾組與第二代β受體阻滯劑組治療前后患者心率的差異，結果顯示，兩組患者治療前后心率差值的差異有統(tǒng)計學意義[均數(shù)差（mean difference，MD）＝—3.88，95%CI（—6.27，—1.50），P＝0.001]，奈必洛爾組患者治療前后心率差值顯著小于第二代β 受體阻滯劑組[28]。另一研究（1 514例）結果顯示，與奈必洛爾相比，接受其他β受體阻滯劑治療的患者心率降低更顯著[WMD＝4.02，95%CI（1.35，6.68），P＝0.003][12]。由此可見，與其他β 受體阻滯劑相比，奈必洛爾對患者心率的影響較小，對心率變異性的控制更佳，因此可能減少心動過緩、傳導阻滯等心血管事件的發(fā)生。

3.5 其他方面

奈必洛爾具有良好的耐受性，大多數(shù)服用奈必洛爾的輕中度高血壓患者都能保證生活質量。奈必洛爾對β1與β2受體的親和力之比高達321∶1，可高度選擇性阻斷β1受體，避免了因阻斷β2受體而導致的支氣管痙攣、胃腸道癥狀和雷諾現(xiàn)象等不良反應，頭痛、疲勞、感覺異常和頭暈等其他不良反應也比較輕微[29—30]。另外，Velasco 等[31]的研究結果顯示，與美托洛爾相比，奈必洛爾不會引起運動過程中的骨骼肌毛細血管舒張功能損傷，這可能與奈必洛爾治療期間患者疲勞感較輕和運動耐力良好有關。Stauffer 等[32]研究了奈必洛爾的抗血栓作用，發(fā)現(xiàn)與美托洛爾相比，奈必洛爾長期治療能夠提高患者血漿組織型纖溶酶原激活物水平，這可能是奈必洛爾改善內皮功能障礙進而影響血栓形成的原因。一些研究提示，奈必洛爾的抗血栓作用與其釋放NO 有關[33—34]，但確切的機制目前尚不清楚，需進一步研究。

4 結語

β 受體阻滯劑作為心血管疾病常用藥物之一，已經(jīng)在臨床應用了數(shù)十年。傳統(tǒng)的β 受體阻滯劑會影響血糖及血脂的代謝，從而增加高血壓患者的風險。相對于其他β受體阻滯劑，奈必洛爾對β1受體的高度選擇性和經(jīng)NO介導的血管舒張?zhí)匦裕蛊渚哂锌寡趸?、改善內皮功能紊亂、對性功能影響較小甚至改善以及對血糖、血脂代謝無不良影響等優(yōu)點。除對心率影響較小之外，該藥物更適用于一些特殊群體患者，包括性活躍的男性高血壓患者及合并有2型糖尿病、代謝綜合征等并發(fā)癥的高血壓患者。因此，奈必洛爾用于高血壓的臨床治療優(yōu)勢明顯。