崔凱霞 ,李卓然 ,趙耀偉 ,郝志英 (1.山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,太原 00001;.山西醫(yī)科大學(xué)汾陽(yáng)學(xué)院眼視光系,山西 呂梁 000;.山西中醫(yī)藥大學(xué)中藥與食品工程學(xué)院,山西 晉中 00619;.山西省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部,太原 0001)
2018 年11 月14 日,中央全面深化改革委員會(huì)第五次會(huì)議審議通過了《國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)試點(diǎn)方案》;之后,《4+7 城市藥品集中采購(gòu)文件》于上海陽(yáng)光醫(yī)藥采購(gòu)網(wǎng)正式發(fā)布。自此,我國(guó)正式開始實(shí)施藥品集中帶量采購(gòu)(以下簡(jiǎn)稱“集采”)。國(guó)家醫(yī)療保障局最新發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,截至2023年1月,國(guó)家組織開展了7批藥品集采,共294 種藥品被納入集采范圍,其中1 135 個(gè)中選品種平均降價(jià)超過50%;7批藥品集采、3批耗材集采,疊加地方聯(lián)盟集采,累計(jì)降低藥耗費(fèi)用超4 000 億元[1]。但在國(guó)家組織集采的294 種藥品中,抗腫瘤藥只有24種,然而,由于患癌人數(shù)持續(xù)上升,抗腫瘤藥不斷創(chuàng)新且價(jià)格高昂,腫瘤患者的用藥負(fù)擔(dān)較重,有必要加強(qiáng)抗腫瘤藥的集采工作,以減輕群眾的醫(yī)藥負(fù)擔(dān)。
根據(jù)WHO國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer,IARC)近日發(fā)布的全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù),肺癌是惡性腫瘤死亡的主要原因[2],其中非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80%以上[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國(guó)部分地區(qū)非小細(xì)胞肺癌患者的平均住院費(fèi)用為26 958.00元;其中,手術(shù)和非手術(shù)患者住院費(fèi)用均以西藥費(fèi)為主,分別占總費(fèi)用的53.85%和72.75%[4]。7批國(guó)家集采累計(jì)納入的24 種抗腫瘤藥中,用于非小細(xì)胞肺癌的有6 種(占25.00%),居抗腫瘤藥首位??梢?,研究非小細(xì)胞肺癌治療藥品使用量的變化對(duì)摸清抗腫瘤藥集采政策的實(shí)施效果及其對(duì)臨床藥品使用的影響具有一定意義。
間斷時(shí)間序列(interrupted time series,ITS)被認(rèn)為是評(píng)估政策干預(yù)縱向效果的最優(yōu)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì),可準(zhǔn)確反映政策的實(shí)施效果[5]。為分析集采政策對(duì)臨床抗腫瘤藥使用的影響,本研究收集了山西省某三級(jí)甲等腫瘤??漆t(yī)院的3種非小細(xì)胞肺癌治療藥品(多西他賽、吉西他濱、培美曲塞二鈉)的使用數(shù)據(jù),基于ITS模型開展了集采政策對(duì)上述藥品使用的干預(yù)效果研究,以期為促進(jìn)抗腫瘤藥集采政策的完善和深化公立醫(yī)院的改革提供科學(xué)依據(jù)。
從山西省某三級(jí)甲等腫瘤專科醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)中提取2018年1月—2021年12月連續(xù)48個(gè)月內(nèi)被納入7批集采目錄的非小細(xì)胞肺癌治療藥品的相關(guān)數(shù)據(jù),包括采購(gòu)時(shí)間、藥品通用名、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、月度采購(gòu)量和采購(gòu)金額等。7 批集采目錄中,共有非小細(xì)胞肺癌治療藥品6種:第1批有2種,為吉非替尼片和注射用培美曲塞二鈉(下文簡(jiǎn)稱“培美曲塞二鈉”);第5批有2種,為多西他賽注射液(下文簡(jiǎn)稱“多西他賽”)和注射用鹽酸吉西他濱(下文簡(jiǎn)稱“吉西他濱”);第7批有2種,為鹽酸厄洛替尼片和馬來酸阿法替尼片。其中,吉非替尼片因缺乏集采前的藥品用量數(shù)據(jù),故本研究未將其納入分析;由于在ITS分析前,需要保證干預(yù)措施實(shí)施前后至少有12個(gè)觀測(cè)點(diǎn),以充分反映事物的發(fā)展趨勢(shì)和季節(jié)性影響,而截至本研究開始時(shí)鹽酸厄洛替尼片和馬來酸阿法替尼片的集采執(zhí)行時(shí)間尚不足1年,故本研究亦未將其納入分析。最終,本研究收集了多西他賽、吉西他濱、培美曲塞二鈉3種目標(biāo)藥品的相關(guān)信息進(jìn)行ITS分析。
1.2.1 ITS的基本原理
ITS 是一種準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì),可通過收集干預(yù)實(shí)施前后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)上各結(jié)果指標(biāo)的相關(guān)數(shù)據(jù),比較結(jié)果指標(biāo)在干預(yù)實(shí)施前后的變化趨勢(shì),從而評(píng)估干預(yù)是否對(duì)結(jié)果指標(biāo)產(chǎn)生影響[6]。ITS模型的原理見圖1。
圖1 ITS模型的原理
ITS分為復(fù)雜型和簡(jiǎn)單型,前者需要設(shè)置對(duì)照組,而后者無需設(shè)置,只需將實(shí)施干預(yù)后事物的特征與干預(yù)前進(jìn)行比較即可[7]。由于同一藥品無法既是集采的中選品種又是非中選品種,無法設(shè)置對(duì)照組,故本研究采用簡(jiǎn)單型ITS模型進(jìn)行分析。
1.2.2 ITS模型的建立
在進(jìn)行ITS分析時(shí),首先需要對(duì)因變量進(jìn)行檢驗(yàn),因變量要呈正態(tài)分布且不呈自相關(guān)性[8]。本研究采用Cumby-Huizinga 檢驗(yàn)[8—9]來判斷因變量的自相關(guān)性,結(jié)果顯示,本研究3種目標(biāo)藥品的月度采購(gòu)量和采購(gòu)金額共6 組數(shù)據(jù)均至少存在著三階自相關(guān)(P<0.05);上述6組數(shù)據(jù)均需通過Stata 15.0 軟件中的“l(fā)ag(3)”命令去除樣本的自相關(guān)性;隨后,按下式建立模型[7—8]:Yt=β0+β1×T1+β2×T2+β3×T3+εt。式中,Yt是因變量,即時(shí)間點(diǎn)t處的藥品月度采購(gòu)量或采購(gòu)金額;T1為研究觀察期內(nèi)的連續(xù)時(shí)間變量,因本研究納入了連續(xù)48 個(gè)月的數(shù)據(jù),故T1取值范圍為1~48,依次與觀測(cè)點(diǎn)對(duì)應(yīng);T2為一個(gè)虛擬變量,在干預(yù)前取值為0,干預(yù)后取值為1;T3是干預(yù)后的時(shí)間序列,干預(yù)前與干預(yù)時(shí)取值為0,干預(yù)后的觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)依次取值1,2,3……;εt代表隨機(jī)誤差;β0為指標(biāo)初始水平的估計(jì)值,即t=0 時(shí)的月度采購(gòu)量或采購(gòu)金額;β1反映干預(yù)前因變量的變化趨勢(shì),即集采前藥品月度采購(gòu)量或采購(gòu)金額的變化斜率;β2為干預(yù)實(shí)施當(dāng)月的藥品月度采購(gòu)量或采購(gòu)金額的變化水平;β3反映干預(yù)后藥品月度采購(gòu)量或采購(gòu)金額的變化趨勢(shì),即干預(yù)后斜率與干預(yù)前斜率的差值;β1+β3可反映干預(yù)后藥品月度采購(gòu)量或采購(gòu)金額的變化趨勢(shì)(當(dāng)β1+β3<0 時(shí),表示趨勢(shì)下降;當(dāng)β1+β3>0時(shí),表示趨勢(shì)上升)。
本研究采用Excel 進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和整理,采用Stata 15.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。數(shù)據(jù)通過Stata 15.0 軟件中的“regress”命令進(jìn)行線性回歸,R2正常取值范圍為0~1,其值與擬合程度成正比。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
通過比較該院3種非小細(xì)胞肺癌治療藥品集采前后的價(jià)格后發(fā)現(xiàn),集采后,中選藥品與非中選藥品的價(jià)格均有所下降,且中選藥品的降價(jià)幅度遠(yuǎn)大于非中選藥品,其中哈藥集團(tuán)中選吉西他濱的降價(jià)幅度高達(dá)91.51%。結(jié)果見表1。
表1 3種非小細(xì)胞肺癌治療藥品的價(jià)格及降幅
3種非小細(xì)胞肺癌治療藥品集采前后的平均月度采購(gòu)量見表2(表中各藥品采購(gòu)量均以主藥計(jì)),其集采前后月度采購(gòu)量的ITS分析結(jié)果見表3、圖2。
表2 3 種非小細(xì)胞肺癌治療藥品集采前后的平均月度采購(gòu)量(g)
表3 3 種非小細(xì)胞肺癌治療藥品集采前后月度采購(gòu)量的ITS分析結(jié)果
圖2 3 種非小細(xì)胞肺癌治療藥品集采前后月度采購(gòu)量變化的ITS分析圖
由上述結(jié)果可見,集采政策執(zhí)行前,該院多西他賽的平均月度采購(gòu)量為59.56 g,整體呈緩慢上升趨勢(shì)(β1=2.64,P<0.01);2020 年7 月,該院開始執(zhí)行多西他賽集采并首次使用中選藥品,多西他賽的月度采購(gòu)量較上月變化較大,下降了71.45 g(P<0.01);政策執(zhí)行之后,多西他賽的平均月度采購(gòu)量為83.24 g,其中80.49%為中選藥品,整體呈現(xiàn)上升趨勢(shì)(β3=3.74,β1+β3>0,P<0.05或P<0.01)。
集采政策執(zhí)行前,該院吉西他濱的平均月度采購(gòu)量為104.54 g,整體呈上升趨勢(shì)(β1=13.17,P<0.1);2019年3月,該院開始執(zhí)行吉西他濱集采,其當(dāng)月的平均采購(gòu)量較上月顯著增加,增加了544.90 g(P<0.01);政策執(zhí)行之后,吉西他濱的平均月度采購(gòu)量為647.73 g,中選藥品占50.46%,整體呈下降趨勢(shì)(β3=—19.48,β1+β3<0,P<0.05或P<0.01)。
集采政策執(zhí)行前,該院培美曲塞二鈉的平均月度采購(gòu)量為24.30 g,整體采購(gòu)量平穩(wěn)增長(zhǎng)(β1=1.42,P<0.05);2018 年12 月,該院開始執(zhí)行培美曲塞二鈉集采,培美曲塞二鈉當(dāng)月的平均采購(gòu)量較上月顯著增加,增加了84.07 g(P<0.01);政策執(zhí)行之后,培美曲塞二鈉的平均月度采購(gòu)量為183.90 g,雖僅有1.21%為中選藥品,但整體呈上升趨勢(shì)(β3=2.31,β1+β3>0,P<0.05或P<0.01)。
3種非小細(xì)胞肺癌治療藥品集采前后的平均月度采購(gòu)金額見表4,其集采前后月度采購(gòu)金額的ITS 分析結(jié)果見表5、圖3。
表4 3 種非小細(xì)胞肺癌治療藥品集采前后的平均月度采購(gòu)金額(元)
表5 3 種非小細(xì)胞肺癌治療藥品集采前后月度采購(gòu)金額的ITS分析結(jié)果
圖3 3 種非小細(xì)胞肺癌治療藥品集采前后月度采購(gòu)金額變化的ITS分析圖
由上述結(jié)果可見,集采政策執(zhí)行之前,多西他賽的平均月度采購(gòu)金額為961 749.44 元,整體呈上升趨勢(shì)(β1=44 590.20,P<0.01);政策執(zhí)行當(dāng)月,多西他賽的月度采購(gòu)金額較上月變化較大,減少了2 063 139.90 元(P<0.01);政策執(zhí)行之后,多西他賽的平均月度采購(gòu)金額為721 243.42 元,整體呈上升趨勢(shì)(β3=88 525.70,β1+β3>0,P<0.05或P<0.01)。
集采政策執(zhí)行之前,吉西他濱的平均月度采購(gòu)金額為191 375.30 元,整體呈上升趨勢(shì)(β1=20 873.80,P<0.1);政策執(zhí)行當(dāng)月,吉西他濱的月度采購(gòu)金額較上月變化較大,增加了314 561.00 元(P<0.05);政策執(zhí)行之后,吉西他濱的平均月度采購(gòu)金額為315 582.42 元,整體呈下降趨勢(shì)(β3=—41 898.50,β1+β3<0,P<0.01)。
集采政策執(zhí)行之前,培美曲塞二鈉的平均月度采購(gòu)金額為167 368.09 元,整體呈上升趨勢(shì)(β1=9 739.10,P<0.05);政策執(zhí)行當(dāng)月,培美曲塞二鈉的月度采購(gòu)金額較上月變化較大,增加了717 024.40 元(P<0.01);政策執(zhí)行之后,培美曲塞二鈉的平均月度采購(gòu)金額為1 093 400.36 元,整體呈上升趨勢(shì)(β3=—1 374.00,β1+β3>0,P<0.01)。
ITS在國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域干預(yù)效果評(píng)價(jià)領(lǐng)域的應(yīng)用十分廣泛。該方法能夠控制和排除其他因素對(duì)長(zhǎng)期趨勢(shì)變化的影響,通過模型參數(shù)及清晰易懂的圖表來量化描述政策干預(yù)對(duì)指標(biāo)結(jié)果值產(chǎn)生的影響;同時(shí),該方法能夠解釋政策影響是否延遲并評(píng)價(jià)該政策影響的短期和長(zhǎng)期效果,是一種評(píng)估政策干預(yù)縱向效果的準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)[5]。ITS作為評(píng)價(jià)政策實(shí)施效果的有效工具,能夠通過對(duì)比政策實(shí)施前后的指標(biāo)結(jié)果值來評(píng)估政策的影響,為進(jìn)一步完善政策內(nèi)容指明方向。
本研究應(yīng)用ITS分析方法對(duì)山西省某三級(jí)甲等腫瘤??漆t(yī)院3種納入集采的非小細(xì)胞肺癌治療藥品的使用情況進(jìn)行了分析,從短期影響上來看,政策實(shí)施當(dāng)月,該院多西他賽的平均月度采購(gòu)量和采購(gòu)金額均顯著下降,可能與中標(biāo)企業(yè)未及時(shí)配送藥品有關(guān);而吉西他濱和培美曲塞二鈉的平均月度采購(gòu)量和采購(gòu)金額均顯著上升,表明該院積極執(zhí)行了相關(guān)集采政策。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看,政策實(shí)施后,吉西他濱的平均月度采購(gòu)量和采購(gòu)金額均呈現(xiàn)下降趨勢(shì),而多西他賽和培美曲塞二鈉的月度采購(gòu)量和采購(gòu)金額均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)分析藥品相關(guān)信息發(fā)現(xiàn),該院后期暫停了吉西他濱非中選藥品,只使用中選藥品,由于醫(yī)生和患者對(duì)納入集采的藥品質(zhì)量及療效持懷疑態(tài)度導(dǎo)致中選藥品使用量下跌[10]。這一方面說明集采對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥品使用結(jié)構(gòu)造成了影響,即促進(jìn)了醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先使用中選藥品,減少使用非中選藥品;另一方面說明在國(guó)家集采政策下,醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)避免采取“一刀切”或“一手抓”的管理策略,即不宜完全停用非中選藥品[11]?!秶?guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于加強(qiáng)三級(jí)公立醫(yī)院績(jī)效考核工作的意見》明確提出,是否優(yōu)先選用集采品種是三級(jí)公立醫(yī)院績(jī)效考核的指標(biāo)之一,筆者建議,醫(yī)療機(jī)構(gòu)在完成采購(gòu)任務(wù)量的同時(shí),要充分考慮患者(尤其是一些有基礎(chǔ)疾病或嚴(yán)重并發(fā)癥的患者)的實(shí)際用藥需求,在兼顧完成集采任務(wù)的同時(shí)保障患者的健康利益和臨床用藥選擇的多樣性。
隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加快和疾病譜的轉(zhuǎn)變,惡性腫瘤已成為我國(guó)居民的主要死亡原因之一。有研究顯示,我國(guó)惡性腫瘤標(biāo)化發(fā)病率為201.7/10萬,高于世界平均水平(197.9/10 萬),同時(shí)我國(guó)惡性腫瘤標(biāo)化死亡率為130.1/10 萬,同樣高于世界平均水平(101.1/10萬)[12]。我國(guó)惡性腫瘤的整體發(fā)病率和死亡率仍持續(xù)上升,腫瘤患者數(shù)量居高不下。腫瘤患者的增多勢(shì)必會(huì)造成醫(yī)療資金投入的增加,2019 年的一項(xiàng)報(bào)告指出,我國(guó)每年在惡性腫瘤上的醫(yī)療支出超過2 200億元[13]。毋庸置疑,實(shí)行集采政策有利于降低患者的醫(yī)藥支出并提高患者的用藥依從性。在腫瘤患者可負(fù)擔(dān)治療費(fèi)用有限的前提下,集采帶來的整個(gè)治療周期總藥品價(jià)格的降低可使患者有更多的資金用于選擇更多的藥物及非藥物治療方案,以提高治療效果。截至2022 年底,本文所述醫(yī)院已執(zhí)行了4年的集采政策,根據(jù)該院藥品使用金額可大致估算出,集采后該院每年可節(jié)約藥費(fèi)6 000萬元。以肺癌常規(guī)化療藥吉西他濱為例,集采后該院吉西他濱的平均月度采購(gòu)量由104.54 g 增長(zhǎng)至647.73 g,增加了6.2 倍;而采購(gòu)金額由191 375.30 元增長(zhǎng)至315 582.42元,僅增加了1.6 倍,即相比政策執(zhí)行之前,截至2021 年12月,該院在執(zhí)行集采的34個(gè)月間,在吉西他濱同等采購(gòu)量上總費(fèi)用節(jié)省約422 萬元。但是,7 批國(guó)家組織集采的294種藥品中只有24種藥品為抗腫瘤藥,故筆者建議相關(guān)部門進(jìn)一步擴(kuò)大抗腫瘤藥的集采范圍,進(jìn)一步降低患者的醫(yī)藥費(fèi)用支出。
據(jù)國(guó)家醫(yī)療保障局消息,第6 批國(guó)家組織的胰島素專項(xiàng)集采已惠及超過1 000萬例糖尿病患者。按集采前的價(jià)格計(jì)算,胰島素專項(xiàng)集采涉及采購(gòu)金額約170億元,集采后預(yù)計(jì)每年可節(jié)約相關(guān)費(fèi)用90億元[14]。目前,我國(guó)已有多個(gè)地區(qū)按照國(guó)家醫(yī)療保障局和國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《關(guān)于開展抗癌藥省級(jí)專項(xiàng)集中采購(gòu)工作的通知》要求,陸續(xù)開展了抗腫瘤藥的省級(jí)專項(xiàng)集采,如山東、四川、重慶等。然而,省級(jí)聯(lián)盟集采常導(dǎo)致不同時(shí)間、不同地區(qū)的藥品價(jià)格有所差異,也可能導(dǎo)致同一品種先后被不同聯(lián)盟集采納入而中選企業(yè)和中選價(jià)格各有不同的情況[15]。相較于省級(jí)聯(lián)盟,國(guó)家醫(yī)療保障局對(duì)集采規(guī)則更有強(qiáng)的控制權(quán),能發(fā)揮“書同文、車同軌”的作用。鑒于我國(guó)目前龐大的腫瘤患病人群和目前省級(jí)聯(lián)盟集采的不足,建議可參照胰島素專項(xiàng)采集,開展國(guó)家抗腫瘤藥專項(xiàng)集采,以惠及更多的腫瘤患者。
在集采常態(tài)化背景下,藥品降價(jià)已經(jīng)成為大趨勢(shì),不僅僅是中選藥品降價(jià),非中選藥品也面臨降價(jià)的挑戰(zhàn)。本研究納入的3 種目標(biāo)藥品的平均降價(jià)幅度為49.30%,最高達(dá)91.51%。集采政策重點(diǎn)鼓勵(lì)的是兩類藥企,一類是創(chuàng)新藥企業(yè),另一類是對(duì)藥品質(zhì)量有追求的仿制藥企業(yè)[16]。本研究中的3種目標(biāo)藥品涉及4家中選企業(yè),其中3家為仿制藥企業(yè),1家為原研藥企業(yè)。集采政策要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須優(yōu)先使用集采中選藥品,保證中選藥品的市場(chǎng)份額,減少非中選藥品使用量??梢姡诩烧叩耐苿?dòng)下,中選藥品迎來了巨大的市場(chǎng)空間。集采政策的實(shí)施直接導(dǎo)致了藥品降價(jià),這將在一定程度上壓縮相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈上中游企業(yè)的利潤(rùn),尤其是經(jīng)銷商環(huán)節(jié)的利潤(rùn),并將有利于促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)盡快回歸臨床價(jià)值和醫(yī)學(xué)本質(zhì)。制藥企業(yè),尤其是國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè),要想占有市場(chǎng),就需要積極參與集采,提高技術(shù)水平,保證產(chǎn)品能通過一致性評(píng)價(jià),保證藥品質(zhì)量,降低藥品成本。因此,制藥企業(yè)應(yīng)該不斷提升自身的醫(yī)藥研發(fā)與創(chuàng)新能力,需要不斷引進(jìn)高技術(shù)研發(fā)人才并增加科研經(jīng)費(fèi)投入,同時(shí)注重創(chuàng)新藥的專利申請(qǐng),成為具有稀缺醫(yī)藥資源、規(guī)模大且具有品牌價(jià)值的藥品企業(yè),從而提升中標(biāo)概率[17]。
本研究應(yīng)用ITS分析方法對(duì)山西省某三級(jí)甲等腫瘤??漆t(yī)院3種納入集采的非小細(xì)胞肺癌治療藥品的使用情況進(jìn)行了分析,結(jié)果表明,集采政策實(shí)施之后,該院3種抗腫瘤藥價(jià)格下降,除吉西他濱外,多西他賽和培美曲塞二鈉的月度采購(gòu)量和采購(gòu)金額總體呈上升趨勢(shì)。但本研究?jī)H選取了3種非小細(xì)胞肺癌的治療藥品,不能完全代表抗腫瘤藥。此外,本研究?jī)H對(duì)1家專科醫(yī)院的用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,由于各地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平、城市發(fā)展程度、醫(yī)療資源的差異,導(dǎo)致本研究結(jié)果的外推性有限。今后研究者可擴(kuò)大研究范圍,以進(jìn)一步驗(yàn)證本結(jié)論。