基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療小兒濕疹組方用藥規(guī)律研究

王釔杰 劉璐佳 郭婷婷 胡帥航 王有鵬

(1 黑龍江中醫(yī)藥大學,哈爾濱,150006; 2 長春中醫(yī)藥大學,長春,130117; 3 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院,北京,100053; 4 黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院,哈爾濱,150001)

小兒濕疹是由多種因素介導的一類皮膚炎癥性疾病,臨床上以慢性、反復發(fā)作性、瘙癢性等為其主要特征[1],目前本病的發(fā)病機制尚未明確,普遍認為與環(huán)境因素、遺傳因素、IgE介導的超敏反應等因素有關(guān)[2]。近年來小兒濕疹的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐年上升,并且輕癥患者占比很低[3]。根據(jù)流行病學調(diào)查顯示在世界范圍內(nèi)兒童濕疹的發(fā)病率高達8.7%～18.1%,其中患兒在出生后的第1年內(nèi)發(fā)病率可高達50%,患兒在1～5歲時發(fā)病率可占30%[4],此外兒童時期罹患濕疹會使支氣管哮喘的患病概率大大增加[5-6]。本病發(fā)作時瘙癢難耐,夜臥不安,并存在一定的胃腸吸收障礙,嚴重影響了患兒的生命質(zhì)量。西醫(yī)治療通常應用抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素以及免疫調(diào)節(jié)劑等藥物[7],但不良反應較多,長時間應用會產(chǎn)生耐受性、依賴性。

中醫(yī)學具有獨特的辨證論治體系,中藥之性味不僅能祛除邪氣,還可糾正患體的偏性;中醫(yī)藥遵循個體化的治療原則,臨床中許多醫(yī)家在小兒濕疹的治療方面取得了良好的療效,且無任何不良反應。如寒地兒科王有鵬從寒地患兒體質(zhì)出發(fā),從濕熱論治該病,以分消走瀉法從根本上治療濕疹[8];汪受傳認為濕疹患兒屬伏風內(nèi)潛的體質(zhì),從伏風論治小兒濕疹[9];王素梅認為本病之標為外邪侵襲,其本在臟腑功能失調(diào),分期論治小兒濕疹取得良好的療效[10]。但由于各位醫(yī)家辨證思想不一,選方用藥存在差異,難以整體地把握各位醫(yī)家治療小兒濕疹的用藥規(guī)律及診療思路,使得中醫(yī)藥的傳承發(fā)展出現(xiàn)困難,因此本研究收集國內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)庫治療小兒濕疹的方劑,運用中醫(yī)傳承輔助平臺(V 2.5)進行數(shù)據(jù)挖掘[11],分析并總結(jié)中醫(yī)藥治療小兒濕疹的用藥組方規(guī)律,以期為小兒濕疹的臨床治療及新藥開發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 檢索國家知識基礎(chǔ)設施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database,CCD)。檢索年限為2000年1月1日至2021年12月31日。

1.2 文獻的檢索策略 進入CNKI、CSPD、CCD使用高級檢索,將檢索詞定為(“小兒濕疹”O(jiān)R“兒童濕疹”O(jiān)R“嬰幼兒濕疹”)AND(“中醫(yī)治療”O(jiān)R“中醫(yī)藥治療”),檢索選項選擇“主題”。

1.3 納入標準 納入有關(guān)中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療兒童濕疹的文獻,文獻形式可為名醫(yī)經(jīng)驗、理論探討、臨床觀察等。

1.4 排除標準 排除方劑組成不完整的文獻,以外治法為主的文獻,民族醫(yī)藥類文獻,護理類文獻,綜述以及動物實驗研究。

1.5 數(shù)據(jù)庫的建立與規(guī)范

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 將篩選得到的方劑由專人錄入TCMISS(V 2.5),完成錄入后由另外2人進行校對審核,以確保數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的準確性。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 由于中藥存在異名同藥的情況,為了避免影響數(shù)據(jù)準確性、降低藥物出現(xiàn)頻次,故參照2020版《中華人民共和國藥典》對中藥名稱作規(guī)范處理后再進行系統(tǒng)錄入,如云苓、生地黃、山梔、扁豆等分別統(tǒng)一記為茯苓、生地黃、梔子、白扁豆等[12]。

1.6 數(shù)據(jù)分析 應用TCMISS(V 2.5)“統(tǒng)計報表”模塊下的“基本信息統(tǒng)計”功能,對藥物、四氣、五味、歸經(jīng)的頻次進行統(tǒng)計分析;利用“數(shù)據(jù)分析”模塊下的“組方規(guī)律”與“新方分析”功能對組方用藥模式、關(guān)聯(lián)規(guī)則進行分析,并挖掘新處方。

2 結(jié)果

經(jīng)過篩選,剩余符合要求的文獻為160篇,其中包含有效處方200首。

2.1 用藥頻次分析 納入的200首處方共涉及到206味中藥,其中藥物使用頻次大于60次的中藥有10味,分別是甘草、白鮮皮、薏苡仁、茯苓、生地黃、金銀花、蟬蛻、地膚子、防風、牡丹皮。見表1。

表1 小兒濕疹用藥頻次大于30次比較

2.2 藥物的四氣五味及歸經(jīng)分析 對治療小兒濕疹所涉及到的206味中藥進行四氣五味分析,藥性方面主要以寒、溫、平性藥物為主,分別占52.76%、22.86%、19.12%,其次為涼性藥物和熱性藥物,藥味以甘(38.89%)、苦(33.37%)、辛藥(21.96%)味為主。見表2。在歸經(jīng)方面,前3位分別為胃經(jīng)(1 138次)、脾經(jīng)(1 088次)、肝經(jīng)(1 061次),其余依次為肺經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)、膀胱經(jīng)、大腸經(jīng)、小腸經(jīng)、膽經(jīng)、心包經(jīng)以及三焦經(jīng)。見表3。

表2 小兒濕疹常用藥物的四氣五味使用頻次

表3 小兒濕疹常用藥物的歸經(jīng)頻次(次)

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則與組方規(guī)律分析 得到39對藥物組合共涉及中藥15味。見表4。其核心藥物包括白術(shù)、茯苓、蒼術(shù)、當歸、甘草、防風、蟬蛻、地膚子、牡丹皮等15味藥物,其網(wǎng)絡化展示見圖1。共得到20條關(guān)聯(lián)規(guī)則。見表5。

圖1 核心藥物用藥模式網(wǎng)絡

表4 小兒濕疹常用藥物模式比較

表5 小兒濕疹常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

2.4 新方分析 基于復雜系統(tǒng)熵聚類進行新方分析,將相關(guān)度設置為5,懲罰度設置為2,演化得到6個新方,并進行網(wǎng)絡化展示。見表6,圖2。

圖2 新處方網(wǎng)絡化展示

表6 復雜系統(tǒng)熵聚類分析得到的新處方

3 討論

中醫(yī)古籍中沒有明確記載濕疹之病名,但基于本病臨床表現(xiàn),可將其歸為“濕瘡”“四彎風”“奶癬”“浸淫瘡”等范疇,其病因病機的記載最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·至真要大論篇》“諸痛瘡瘍,皆屬于心”[13],闡釋了皮膚類疾病的病因病機。在《瘍科心得集·辨諸瘍總論》中亦提出“血熱肉濕,熱與濕合,浸淫不休,潰敗肌膚,而諸瘡生矣”[14]?！吨T病源候論》指出“小兒五臟有熱,重發(fā)肌膚,外為風濕所折,濕熱相搏身體……故謂之浸淫瘡也”[15]。

小兒臟腑嬌嫩,形氣未充,腠理薄弱,在外易受到風、濕、熱等邪氣影響,又因小兒脾常不足,消化功能尚未完善,乳食不知自節(jié),家長護理不當則損傷脾胃,導致運化功能失常,濕熱內(nèi)生,內(nèi)有濕熱又外感邪氣,內(nèi)外相合發(fā)為濕疹。脾為后天之本,氣血化生之源,谷稔之邪損傷脾胃,氣血生化乏源又可以導致本病加劇。土生金,脾胃濕熱內(nèi)蘊可傳至肺,脾胃濕熱易克腎水,學齡期至青春期兒童易受外界因素影響,出現(xiàn)肝氣郁結(jié)的情況,肝氣橫逆伐脾,致肝熱脾濕,出生時若其母素有蘊熱,胎熱內(nèi)生,易致小兒心火亢盛,故小兒的發(fā)病與脾胃、心、肝、腎關(guān)系密切。

3.1 藥物頻次分析 本研究所納入的200首方劑涉及206味中藥,其中使用頻次大于60次的中藥包含10味,分別是甘草、白鮮皮、薏苡仁、茯苓、生地黃、金銀花、蟬蛻、地膚子、防風、牡丹皮。其中補虛藥1種,清熱藥3種,利水滲濕藥3種,解表藥2種,清熱解毒藥1種。甘草使用頻次最高,其次為白鮮皮、薏苡仁、茯苓、生地黃等。可見中藥治療小兒濕疹主要以健脾、祛濕、清熱為主,其次為祛風、活血。

甘草為使用頻次最高的藥物,《本草約言》云“甘草味甘緩而補,有調(diào)和相協(xié)之義,緩、和、補三字,盡其用也”。其中,“緩”則體現(xiàn)在緩和峻猛之品,俾其無伐正氣;“和”則因其作用和緩,故多做輔助藥用以調(diào)和諸藥,誠如《本經(jīng)疏證》所云之“曲當病情”;“補”主要體現(xiàn)在其味甘能補,能補脾胃不足而益中氣,使脾健而濕去。此外,本品又長于清熱解毒,善治熱毒瘡瘍。

白鮮皮性味苦寒,《本草原始》載:“白鮮皮,入肺經(jīng),故能祛風,入小腸經(jīng),故能祛濕,夫風濕既除,則血氣自活而熱亦去?！惫势渚哂辛己玫那鍩嵩餄?祛風止癢之功?！端幮哉摗份d其“治一切熱毒風、惡風、風瘡、疥癬”,故本品常用于濕疹,濕熱瘡毒,黃水淋漓,風疹或疥癬瘡癩等癥。研究表明白鮮皮抗?jié)裾畹臋C制可能與上調(diào)白細胞介素-10,下調(diào)白細胞介素-17與白細胞介素-22的表達有關(guān)[16];此外,白鮮皮提取物能夠提高致癢閾值并對抗Ⅳ型變態(tài)反應,對于濕疹的治療具有良好效果[17]。

薏苡仁味甘、淡,性涼,本品可上行清肺熱,以使水之上源清凈;下行理脾濕,以健脾利水滲濕。薏苡仁為三仁湯重要組成,《濕熱病》載:“太陰內(nèi)傷,濕熱停聚,客邪再至,內(nèi)外相引,故病濕熱。”因此濕熱為病之治療法則應清熱與祛濕二者兼顧。三仁湯作為經(jīng)典清熱利濕方劑具有廣泛的臨床適應性,組方精簡,宣上暢中滲下,通利三焦,清利濕熱,對濕疹有較好治療作用[18]。

茯苓甘淡而平,甘則能補,但補而不峻;淡則能滲,但利而不猛。本品既能扶正,又可祛邪,故為健脾滲濕之要藥。李時珍謂茯苓為水氣轉(zhuǎn)輸之要品,水氣在體內(nèi)之運行必先上行滋水之上源,而后才能下降通調(diào)水道,下輸膀胱,才有利濕邪從小便而去。實驗研究認為茯苓對水腫大鼠產(chǎn)生利水滲濕的作用可能是通過調(diào)節(jié)水孔蛋白1及抗利尿激素水孔蛋白2相關(guān)通路實現(xiàn)[19]。

3.2 藥物性味及歸經(jīng)分析 本研究結(jié)果顯示中醫(yī)藥治療小兒濕疹藥性以寒性為主,約占52.76%,蓋因本病乃由乳食不當,脾胃受損,濕熱內(nèi)生,復受濕熱之邪侵襲,內(nèi)外邪氣相搏,郁于肌膚所致;又況小兒體稟純陽,陽常有余,感受外邪易從陽化熱,發(fā)病以熱證偏多,故用藥上以寒性藥物為主,以清熱利濕。藥味以甘、苦、辛為主,甘能補虛,健脾益氣,以利濕邪;苦能燥濕泄熱,辛則能散能行,以祛風除濕,兼能活血行氣,所述藥味多具清熱利濕、祛風止癢之效。結(jié)果顯示治療小兒濕疹藥物主入脾、胃、心、肝經(jīng),這與本病發(fā)生的相關(guān)臟腑即“脾、肺、心、肝”較為吻合[20]。

3.3 組方規(guī)律探討 通過組方規(guī)律所得的用藥模式中,頻次最高為白鮮皮與甘草,其次為甘草與薏苡仁、白鮮皮與薏苡仁,上3味為小兒濕疹證治的核心藥物。白鮮皮性味苦寒,能清熱燥濕,祛風解毒;甘草甘平,補脾益氣,清熱解毒,調(diào)和諸藥;薏苡仁甘、淡,性涼,功在利水滲濕,健脾除痹。上藥共奏清熱利濕、祛風止癢,健脾益氣之功。此外,甘草與茯苓、牡丹皮等配伍使用均較多。茯苓甘、淡,甘則能補,淡則能滲,藥性平和,與甘草合用,共奏利水滲濕、健脾益氣、調(diào)和諸藥之功;牡丹皮苦、辛,性微寒,入心肝血分,善于清解營血分實熱,清熱涼血之中,又善于散瘀消癰,與甘草合用,一清一補,兼顧健脾與清熱。

通過進一步關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出核心用藥為白鮮皮,金銀花=>甘草(置信度0.82)、白鮮皮,生地黃=>甘草(置信度0.80),置信度≥0.8,提示本病證治核心用藥為白鮮皮、金銀花、生地黃、甘草,上4味藥組成是由《瘍醫(yī)大全》中白鮮皮湯化裁而來,具有清熱解毒,祛風除濕之功,體現(xiàn)了小兒濕疹的主要治則。白鮮皮,牡丹皮=>甘草(置信度0.79)、甘草,地膚子=>白鮮皮(0.77)、黃芩=>甘草(置信度0.77)、連翹=>白鮮皮(置信度0.74)等關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度均大于0.7,說明輔助用藥為牡丹皮、地膚子、黃芩、連翹等。由此可見小兒濕疹發(fā)病多由內(nèi)外因素引起,外因責之于風濕熱邪,內(nèi)因責之于乳食不當,脾胃受損,內(nèi)外合邪,郁于肌膚所致。臨證以祛風除濕止癢為基本治則,治療根據(jù)證候特點佐以清熱、健脾、涼血等法。

3.4 新方探討 使用無監(jiān)督熵層次聚類算法得到6首新處方,處方1有祛風解毒,養(yǎng)血潤燥之功,由當歸、白芍、麥冬、雞血藤、金銀花組成,其中金銀花清熱解毒,疏散風熱;麥冬養(yǎng)陰益胃生津,白芍養(yǎng)血柔肝;當歸活血補血,為血中之氣藥;雞血藤在活血的同時又能疏通筋絡,3藥相伍共奏活血補血之功,正如南宋醫(yī)家陳自明所言:“治風先治血,血行風自滅?！碧幏?由山楂、神曲、麥芽、谷芽、雞內(nèi)金、車前子組成,其中前5味藥均以健脾消食為主,體現(xiàn)了脾胃在小兒濕疹治療中的重要性,亦突出了張機“保胃氣,存津液”的基本原則,配伍車前子利水滲濕,健運脾胃的同時使水濕之邪從小便而去。處方3具有燥濕清熱,涼血解毒之功,方中敗醬草清熱解毒,祛瘀消癰;青黛涼血消斑,荷葉可以清暑化濕,涼血止血。3藥合用可在活血的同時清解血中之熱,再加用白鮮皮以增強燥濕止癢之力。處方4為參苓白術(shù)散的重要組成,有健脾除濕,養(yǎng)心安神之功,方中砂仁、人參健脾益氣,白扁豆化濕和胃,蓮子心養(yǎng)心安神、補益脾胃,四藥合用能達到培土制水之妙用,現(xiàn)代研究表明參苓白術(shù)散加減通過抑制患者炎癥反應,增強免疫功能,從而提高亞急性濕疹的臨床療效[21]。處方5是由《醫(yī)學正傳》中三妙丸化裁而來,有清熱燥濕止癢之功,佐以千里光清熱解毒利濕,雷公藤祛風除濕、活血通絡。諸藥相合,內(nèi)外兼顧,在內(nèi)活血燥濕清熱,在外能祛風除濕。處方6由《傷寒論》中的經(jīng)典方麻黃連翹赤小豆湯加減化裁而來,有清熱解毒利濕,解表散邪之功。方中麻黃開宣肺氣以利水濕,赤小豆解毒利水消腫,半枝蓮清熱解毒、化瘀利水,天葵子清熱解毒消腫。4藥合用可使?jié)駸嶂皬纳舷路窒?/p>

本文運用中醫(yī)傳承輔助平臺對中醫(yī)藥治療小兒濕疹的處方進行數(shù)據(jù)挖掘,通過分析初步總結(jié)了用藥規(guī)律,治療以疏風清熱,燥濕健脾,養(yǎng)血活血為主要大法,健脾為治療關(guān)鍵,同時根據(jù)證候特點佐以他法,上述分析結(jié)論與指南基本吻合[1]。通過無監(jiān)督的熵層次聚類分析得到的處方可為臨床用藥以及新藥開發(fā)提供一定的參考價值,但仍需要進一步的臨床研究及相關(guān)實驗予以驗證。

利益沖突聲明:無。