多囊卵巢綜合征-體外受精胚胎移植之尤昭玲臨證心悟

孫夢林 游 卉 尤昭玲

(1 湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,長沙,410007; 2 湖南中醫(yī)藥大學,長沙,410208; 3 尤昭玲全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室,長沙,410007)

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS)是以持續(xù)無排卵、高雄激素為基本特征的常見婦科內分泌疾病,50%～70%的PCOS患者存在胰島素抵抗(Insulin Resistance,IR)[1],約40%的PCOS患者因排卵障礙而不孕[2]。目前臨床上PCOS不孕患者的首選治療方案為藥物誘導排卵,一線藥物為來曲唑、氯米芬。對于反復促排失敗或有排卵而長期未孕,或合并輸卵管功能障礙的PCOS不孕患者,體外受精-胚胎移植(In Vitro Fertilization and Embryo Transfer,IVF-ET)是其三線促孕方案[3]。

尤昭玲教授,第二屆全國名中醫(yī),診治PCOS疾病幾十年,理論知識夯實、臨床經驗豐富,擁有龐大的數據庫系統(tǒng),PCOS不孕行輔助生殖技術的患者不少,對于該類患者的取卵移植方案的選擇和中醫(yī)藥全程伴調體系的構建大有講究。本文將系統(tǒng)論述尤昭玲教授對于PCOS行IVF-ET的評估診治體系。

1 審因查證,慎選方案

PCOS并非行試管嬰兒的適應證,患者需要謹慎選擇,因其需要付出大量的時間、精力及金錢[4],對于身心都會產生一定的傷害。

1.1 PCOS無并發(fā)癥 無并發(fā)癥的PCOS行試管的3種情況。1)輸卵管功能障礙:輸卵管堵塞者;輸卵管不良妊娠病史者;輸卵管積水保守治療無效者;經輸卵管造影顯示通而不暢或輸卵管整形術后1年以上,試孕4次以上失敗,且排外其他因素者。2)反復促排失敗或有排卵而未孕2年以上。3)夫妻雙方經診斷有明顯的遺傳性疾病,且一定會遺傳給下一代者。把握好適應證,適時選擇試管才是明智之舉。

PCOS在行試管卵巢刺激過程中,較正常形態(tài)卵巢患者而言易發(fā)生嚴重的卵巢過度刺激[5]。PCOS是卵巢過度刺激綜合征(Ovarian Hyperstimulation Syndrome,OHSS)的獨立危險因素之一[6],因此PCOS患者卵巢刺激方案的選擇需要謹慎。促性腺激素釋放激素拮抗劑(Gonadotropin-releasing Hormone-antagonist,GnRH-ant)方案與促性腺激素釋放激素類似物(Gonadotropin-releasing Hormone-analog,GnRH-a)方案相比,可以縮短卵巢刺激的時間,降低扳機日血清雌激素水平,減少獲卵泡數,可以降低OHSS的發(fā)生,是高反應患者卵巢刺激的首選卵巢刺激方案。對于首次接受IVF-ET的高反應患者,獲卵數超過15個患者,凍胚移植成功率高于新鮮移植[7]。

先前有研究表明高的雌激素/卵母細胞比率會對接受GnRH-a長方案的體外受精婦女的活產率產生不利影響[8],后又有研究表明過高的雌二醇峰值對卵質內單精子注射/卵質內單精子注射(In Vitro Fertilization/Intracytoplasmic Sperm Injection,IVF/ICSI)的臨床結局有害[9],PCOS患者的雌激素維持較高水平[10],尤教授根據超聲下竇卵泡的數目分為3類論治:PCO>12個、PCO>20個、PCO>30個,認為3種PCOS患者選擇GnRH-a相關方案時可根據進周前超聲下卵泡的數目選擇不同的降調用量,以減少高雌激素水平對妊娠結局的影響。

1.2 PCOS并發(fā)癥

1.2.1 合并子宮腔粘連 PCOS患者的竇前卵泡發(fā)育過多[11],但獲卵的質量較差[12],生化妊娠、稽留流產、早產等風險較高[13],然而不良妊娠后清宮等操作易引起子宮腔粘連(Intrauterine Adhesions,IUA)。尤師提出生殖鏈終端理論,認為IUA病在胞宮,直接降低子宮內膜容受性(Endometrial Receptivity,ER),影響胚胎著床。PCOS合并IUA需要行IVF-ET輔助生殖的患者,需對于IUA的程度進行評價,若輕度粘連,可帶粘懷孕,不需要行手術治療,可按照常規(guī)取卵后移植;若中重度粘連,必須行手術治療,常規(guī)手術為宮腔鏡下IUA切除術,最佳的治療方案是先累計胚胎到3次以上移植機會,再行IUA分離術,最后行移植。由于IUA患者的內膜雌孕激素受體呈低表達[14]、PCOS易發(fā)生OHSS,因此PCOS合并IUA在行試管時表現為內膜低反應、卵巢高反應,IUA分離術后HCG扳機日的子宮內膜厚度對IVF-ET妊娠結局有預測作用[15],進周前需要預處理,避免過多卵泡發(fā)育,移植前調理內膜厚度,提高妊娠率。

1.2.2 合并輸水管積水 輸卵管積水多由于逆行感染所致,是女性反復試孕失敗原因之一,也是行試管嬰兒時反復種植失敗的原因[16]。積水易流入宮腔,影響胚胎著床,同時對胚胎有毒性作用。對于PCOS不孕行IVF-ET患者,合并輸卵管積水,若少量積水,建議在中醫(yī)藥調治后復查,積水消除后進行IVF-ET;若積水難消除或大量積水時,一定要先取卵。腹腔鏡下輸卵管積水的處理有以下幾種:輸卵管切除、輸卵管栓塞、輸卵管鉗夾、輸卵管開窗,關于哪種處理的妊娠結局最好尚未定論,需要根據患者自身情況進行選擇[17],有研究表明輸卵管切除術對妊娠率有更加積極的影響[18]。手術可能會引起盆腹腔產生炎癥反應,卵巢為腹膜內位器官,易受影響。要行手術者,需要在取卵完之后進行,以減少對卵巢的刺激和功能的破壞,保證試管成功率。

1.2.3 合并子宮內膜異位癥 PCOS合并子宮內膜異位癥(Endometriosis,EMT)時,需要根據異位的部位論治。EMT按照異位部位分為3種。1)子宮肌層,如腺肌癥、腺肌瘤;2)卵巢,如巧克力囊腫;3)其他部位,如闊韌帶、腸管等。對于腺肌癥或瘤,若為單純的腺肌癥或合并小腺肌瘤,可選擇中藥調理后進周,對于方案,盡量選擇GnRH-a相關方案;若瘤體較大,建議先取卵,后打降調縮小瘤體后移植。子宮肌瘤的處理與腺肌癥或瘤的處理方案相同。對于巧克力囊腫,若囊腫較小,可按照正常方案取卵后移植;若囊腫體積較大,建議先打降調縮小瘤體后取卵再移植。若為其他部位,常規(guī)方案取卵后移植即可。不論是囊腫還是腺肌癥或瘤,一般不建議行手術治療,因為對于行試管的患者,特別是腹腔鏡甚至開腹,可能會導致卵巢低反應(Poor Ovary Response,POR)的發(fā)生,降低試管成功率。研究證實腹腔鏡下卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術后發(fā)生POR不利于IVF-ET的妊娠結局[19]。若降調效果差,瘤體縮小欠滿意,或者反復移植失敗,可以考慮手術,但一定要先取完卵之后再行手術。

1.2.4 合并假腔 假腔是剖宮產的常見并發(fā)癥,又稱為剖宮產瘢痕憩室(Cesarean Scar Defect,CSD),常表現為經期延長、腰酸腰痛、同房后出血等癥狀,容易合并子宮內膜息肉、囊性增生、反復宮腔積液等炎癥反應[20],炎癥細胞浸潤導致種植窗期子宮內膜上皮細胞表面胞飲突發(fā)育滯后,種植因子表達下降,進而子宮內膜容受性下降,種植率下降、流產率增高。CSD患者子宮破裂的發(fā)生率較高[21],PCOS合并CSD行IVF-ET時,主要評估假腔離漿膜層的距離是否達標,尤昭玲教授主張該距離應>3 mm,其次建議移植時每次只移1枚胚胎,減少子宮破裂的風險。

1.2.5 合并先天性子宮畸形 先天性子宮畸形的發(fā)病率占普通人群的7%[22],主要表現為單角子宮、雙角子宮、T形子宮、雙子宮等,大部分是由于胚胎發(fā)育過程中子宮段副中腎管發(fā)育或融合異常導致[23],主要通過影響子宮的容受性導致不孕、反復流產或早產,在PCOS行IVF-ET過程中,對未發(fā)生異常結局的患者不建議手術治療[24],若反復移植失敗,可以考慮手術,但需要評估手術指征,尤昭玲教授主張若為縱隔子宮,只有當縱隔深10 mm以上才考慮手術,盡量減少手術操作。

2 中醫(yī)伴調,分期而治

中醫(yī)無PCOS一病,多歸屬于月經過少、月經后期、崩漏等疾病辨證論治。尤昭玲教授首次將中醫(yī)輔助試管助孕分為“三期三法”論治[25],降調期、促排期、移植后期(包括著床期、妊娠期),法以中藥湯劑、藥膳、穴位敷貼。

降調期以“降而勿過,調而勿動”為原則[26],予以降調方配合降調煲協(xié)助GnRH-a達到卵泡同步發(fā)育的目的,獲得最佳降調效果,切勿使用活血動血之藥物。降調方以黨參、黃芪、白術、甘草、絞股藍補脾益氣,石斛、白芍、百合、首烏藤滋陰涼血,葛根生津兼升陽,菊花、煅珍珠母平肝,全方靜中有動,升中有降。

促排期以“促而勿多”為原則,予以促排方協(xié)助促卵泡素促進卵泡同步生長,獲得最佳的卵子數量和質量,有研究表明卵細胞的生長發(fā)育及成熟排出與腎精之腎衰密切相關[27],該期常以補腎為法。促排方以五子衍宗丸為主方,旨在補腎益精,去除方中酸斂之五味子、通利之車前子,加入溫補之沙苑子,生地黃、熟地黃、桑椹、玉竹、百合、蓮子、酒黃精等養(yǎng)陰生津之品,配合補骨脂、巴戟天補腎助陽,三七花使補而不滯,甘草調和諸藥,尤昭玲教授認為大量滋陰之品有助于卵泡液的充實,補腎之品有助于卵泡的長大[28]。

移植后期以“納胎論”為指導,著床期予以著床方及著床煲健脾養(yǎng)血、補腎為輔,使胞宮開窗納胎-攝胎,幫助胚胎著床,妊娠期予以安胎方補腎固胎為主、健脾為輔,使胎元穩(wěn)固,胎氣充沛。正如尤昭玲教授常言:“脾主安營在前,腎主扎寨在后。”著床方以黨參、黃芪、白術、甘草、人參葉等健脾益氣生血,葛根、白芍滋陰生津,桑寄生、續(xù)斷補肝腎,脾主腎輔;安胎方以桑寄生、續(xù)斷、墨旱蓮補肝腎安胎,黨參、白術、黃芪等補脾益氣安胎,配合三七花、桑葉等調暢氣機,腎主脾輔,其中安胎方以“一根兩山一葉”,即苧麻根、山藥、山茱萸、桑葉,為核心配伍[29]。

對于PCOS合并其他疾病行試管患者的調理,以進周前療他疾、進周后“三期三法”為指導。合并IUA者,若無須手術的患者,進周前養(yǎng)膜防粘為主,常選用黨參-黃芪補脾益氣、白芍-百合滋陰養(yǎng)血、兩面針-瓦楞子化瘀通絡;若須手術者,先累計胚胎后再進行手術,術前予以花類藥清解胞宮瘀毒,清中有補,為手術提供最佳宮腔環(huán)境,術后繼續(xù)予以養(yǎng)膜防粘,為移植提供條件,手術復查通過后盡快移植胚胎,防止再次粘連陷入惡性循環(huán)。合并輸卵管積水者,尤昭玲教授認為此屬于中醫(yī)“腸覃”范疇[30],若少量積水者,中藥湯劑以消炎逐水為主,常用白芷-皂角刺、赤小豆-薏苡仁等藥對;若須手術者,以護卵防衰為主,兼具解毒,術后常于方中加用益腎之品。合并子宮內膜異位者,尤昭玲教授認為此為血瘕,而非癥瘕,進周前需要用蟲類嗜血之品[31],嗜血消瘕,常用水蛭-虻蟲藥對,配合酸斂之品如金櫻子-石榴皮藥對。對于需要降調縮小瘤體者,切記在降調期勿動血耗血,用藥以平為主。合并假腔者,若無宮腔積液、內膜息肉、囊性增生,收斂之品縮小腔的大小為主,減少子宮破裂風險,若有宮腔積液、內膜息肉、囊性增生,以消炎解毒調理宮腔環(huán)境為主,常用山茱萸-金櫻子、月季花-玳玳花、板藍根-兩面針等藥對。合并先天性子宮畸形,此類患者心理壓力較大,進周前須疏肝解郁、條暢情志,減少心理因素對于IVF-ET過程的影響,常以酸棗仁-龍眼肉/珍珠母藥對養(yǎng)血安神。

3 驗案舉隅

某,女,31歲,已婚,因胚胎移植失敗后要求調理就診。2020年9月6日初診。G2P0A2(懷孕2次,生產0次,流產2次),7 d/30～90 d,末次月經:2020年5月。月經量色正常、少血塊、無痛經?；颊?019年11月于中信湘雅醫(yī)院行第三代輔助生殖技術,拮抗劑方案進周,取卵22枚,發(fā)生輕度卵巢刺激癥狀,配成10枚,后養(yǎng)成3枚囊胚。2020年6月25日人工周期進周移植1枚囊胚,后定期檢查發(fā)現胚胎停止發(fā)育,遂于2020年7月25日行宮腔鏡下清宮手術,術后至初診時暫未月經來潮。既往史:2017年4月孕38+4周順產時宮內缺氧產下死胎。初診時患者暫未月經來潮,遂完善經陰道TVCD-4D:內膜厚7 mm、不清不均勻不平整,片狀缺失;子宮前壁中上段可見大小約16×9 mm、14×2.3 mm的條狀低回聲帶;雙側宮角距離24 mm;子宮肌層結合帶寬3.8 mm及整體回聲不均勻,子宮內膜血流1級(1支)、未見蠕動,雙側子宮動脈阻力指數>0.8;雙側卵巢多囊卵巢形態(tài)學(Polycystic Ovarian Morphology,PCOM),右側混合回聲包塊23×16 mm。超聲提示:1)雙側卵巢多囊樣改變;2)宮腔粘連;3)右黃體囊腫。建議方案:PCOS患者,清宮后宮腔中度以上粘連,且試管所剩胚胎數量少于3次移植的機會,所以建議患者再次進周取卵,后行IUA分離手術,再行胚胎移植。處理意見:1)忌發(fā)物、測量基礎體溫、確定已避孕,請避孕,建議盡快和試管醫(yī)生對接取卵方案+患者夫妻雙方無明顯遺傳性疾病建議行第一代輔助生殖技術;2)宮腔粘連2號方加減×14劑(每日1劑、分2次溫服),處方:黃芪15 g、山藥15 g、蓮子15 g、續(xù)斷15 g、瓦楞子15 g、黨參10 g、萆薢10 g、兩面針10 g、板藍根10 g、百合10 g、三七花10 g、雪蓮花5 g、甘草5 g、土貝母10 g、土茯苓10 g、澤蘭10 g、鹽澤瀉10 g;3)暖巢煲3個(7 d吃1個)。

2020年10月20日二診。末次月經:2020年10月18日至今。月經量少、少血塊、輕微痛經?；颊哂?020年10月4日改行第一代試管,拮抗劑方案取卵14枚,配成8枚凍胚。建議方案:患者試管余8枚一代凍胚及2枚三代囊胚,可以行IUA分離手術,術后積極行胚胎移植,且中醫(yī)藥全程伴調。處理意見:1)忌發(fā)物、測量基礎體溫、確定已避孕、請避孕,建議盡快和手術醫(yī)生對接+術后定期復查經陰道TVCD-4D;2)宮腔粘連2號方×21劑(每日1劑、分2次溫服、手術當天不吃藥),處方:黃芪15 g、山藥15 g、蓮子15 g、續(xù)斷15 g、瓦楞子15 g、黨參10 g、萆薢10 g、兩面針10 g、板藍根10 g、百合10 g、三七花10 g、雪蓮花5 g、甘草5 g、白芍10 g;3)養(yǎng)膜煲3個(10 d吃1個);4)養(yǎng)膜膏1盒(1片/次,2次/d)。

2020年12月27日三診。末次月經:2020年12月22日。月經量尚可、多血塊、無痛經?；颊哂?020年10月26日在宮腔鏡下行IUA分離手術+支架植入。并且預計下次月經來潮后取支架?；颊咝g后未按照規(guī)定時間復查經陰道TVCD-4D。建議方案:患者中度以上粘連,術后未復查,建議本次月經后期D20復查后決定是否取支架,若未達標就取支架手術的臨床獲益率低。處理意見:1)忌發(fā)物、測量基礎體溫、確定已避孕、請避孕,D20完善經陰道TVCD-4D;2)宮腔粘連2號方×14劑(每日1劑、分2次溫服、手術當天不吃藥),處方:黃芪15 g、山藥15 g、蓮子15 g、續(xù)斷15 g、瓦楞子15 g、黨參10 g、萆薢10 g、兩面針10 g、板藍根10 g、百合10 g、三七花10 g、雪蓮花5 g、甘草5 g、白芍10 g。

2021年1月18日四診。末次月經:2020年12月22日。月經量尚可、少血塊、無痛經?；颊邤y帶四維超聲:內膜9 mm、欠清欠均勻欠佳、未見明顯粘連帶,雙側宮角距離25 mm;子宮肌層結合帶及整體回聲欠均勻,子宮內膜血流1級(2支)、未見蠕動,雙側子宮動脈阻力指數<0.8。經評估達標取支架的標準?；颊邚娏乙箝_移植藥物。建議方案:與手術醫(yī)生對接取支架方案,與試管醫(yī)生對接移植方案,盡快移植。處理意見:1)忌發(fā)物、測量基礎體溫、確定已避孕、請避孕,D20完善經陰道TVCD-4D;2)VF-安胎方×10劑(移植當天開始吃),處方:黨參10 g、黃芪10 g、白術10 g、甘草10 g、山藥10 g、人參葉10 g、胎菊花5 g、葛根10 g、百合10 g、蓮子10 g、紫蘇梗10 g、白芍10 g、桑寄生10 g、續(xù)斷10 g。3)著床煲2個(若移植囊胚在移植的第2、5天吃;若移植凍胚在移植的第2、7天吃)。

2021年3月31日五診。末次月經:2021年2月23日?；颊哂?021年3月10日人工周期移植一枚囊胚,現移植第21天,血檢陽性,患者無陰道流血,但偶有小腹疼痛不適,要求保胎。建議方案:既往不良妊娠病史,且IUA術后胚胎移植患者,屬于高危人群,建議住院保胎。處理意見:1)忌發(fā)物,禁止4個動作(不登高、不提重物、不急剎車、不疾步快走),定期復查,若有腹痛及陰道流血建議就近醫(yī)院住院。2)安胎方×10劑(每日1劑,分2次溫服),處方:黨參10 g、黃芪10 g、白術10 g、甘草10 g、山藥10 g、桑寄生10 g、續(xù)斷10 g、紫蘇梗10 g、陳皮10 g、蓮須10 g、白芍10 g、苧麻根10 g、桑葉10 g、石蓮子10 g、墨旱蓮10 g。3)養(yǎng)胎煲2個(10 d服1個)。

2022年5月電話隨診,該患者于2021年11月28日順產1活男嬰。

4 總結

PCOS是臨床常見病、多發(fā)病。對于無孕求的患者,PCOS引發(fā)的月經不調為其所苦,尤昭玲教授提出此類患者需要治療的3種情況:超過2個月未月經來潮需催經,一次月經淋漓超過15 d需要止血,1個月內月經來潮2次須調經。對于有孕求的患者,若未行試管,月經正常者以“尤氏四期助孕法”助孕,月經后期者以“來曲唑促排”助孕;若欲行試管者,根據有無并發(fā)癥,選擇最佳方案,中醫(yī)全程伴調,減少不良妊娠、提高著床率、保障妊娠率。多囊卵巢患者借助輔助生殖技術助孕的過程中,需要中西醫(yī)共同維護女性生殖健康。

利益沖突聲明:無。