• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    針刺調(diào)控鐵死亡治療腦卒中的信號(hào)通路研究進(jìn)展

    2023-09-28 22:50:12秦文秀許軍峰王坪霏杜健強(qiáng)
    世界中醫(yī)藥 2023年15期
    關(guān)鍵詞:神經(jīng)元調(diào)控針刺

    秦文秀 許軍峰 高 瑩 王坪霏 楊 婷 杜健強(qiáng)

    (1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津,300381; 2 國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津,300381; 3 天津中醫(yī)藥大學(xué),天津,301617; 4 甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅,蘭州,730000)

    腦卒中,中醫(yī)稱(chēng)中風(fēng),因起病突然、病因復(fù)雜,病情演變迅速,與風(fēng)邪善行數(shù)變的特性極為相似。中風(fēng)首見(jiàn)于《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治第五》:“夫風(fēng)之為病,當(dāng)半身不遂,或但臂不遂者,此為痹,脈微而數(shù),中風(fēng)使然?!盵1]臨床主要表現(xiàn)為突然昏仆、不省人事、半身不遂、口眼斜和言語(yǔ)不利等癥狀。中風(fēng)的病因病機(jī)較復(fù)雜,《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載很多,但歸納起來(lái)不外乎火、風(fēng)、痰、瘀、虛、氣等,以上病理因素在一定條件下相互作用而發(fā)病[2]。腦卒中是全球第2大導(dǎo)致人類(lèi)死亡的疾病,指由供血血管突然閉塞或出血引起的一系列疾病,所以又將腦卒中分為缺血性卒中和出血性卒中[3],其中缺血性腦血管病占多數(shù)[4]?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腦卒中病理機(jī)制涉及腦血管破裂或腦血流中斷引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、自噬和細(xì)胞毒性等復(fù)雜過(guò)程,這些病理學(xué)改變導(dǎo)致神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的顯著損傷,所有這些都是腦損傷的核心節(jié)點(diǎn)[5]。腦卒中一旦發(fā)生,腦組織得不到足夠的血液供應(yīng)后,就會(huì)發(fā)生一系列的病理動(dòng)態(tài)演變過(guò)程,最終會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元的急性壞死和神經(jīng)元的遲發(fā)性死亡,從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀[6]。針刺治療腦卒中已有數(shù)千年歷史,針刺的雙向調(diào)節(jié)能激活興奮性、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元死亡和存活的多種分子和信號(hào)通路,通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、腦水腫形成、細(xì)胞凋亡,減輕氧化應(yīng)激損傷,促進(jìn)神經(jīng)與血管再生;改善腦部血液循環(huán)及血流流變學(xué)異常;提高腦損傷區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的功能和機(jī)體免疫功能以及改善甲皺微循環(huán)等來(lái)緩解和治療腦卒中及其并發(fā)癥、后遺癥[7-8]。目前針刺治療腦卒中的作用機(jī)制研究主要集中在蛋白表達(dá)和單通道方面,然而有關(guān)蛋白表達(dá)的相互作用及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控的證據(jù)并不多,所以需要對(duì)其信號(hào)通路進(jìn)行全面分析。

    近年來(lái),鐵死亡成為醫(yī)學(xué)研究的高頻詞,有關(guān)鐵死亡誘導(dǎo)并伴隨多種疾病發(fā)生發(fā)展的研究層出不窮,而鐵死亡被證明是一種受調(diào)控的鐵依賴(lài)的非凋亡細(xì)胞死亡,參與了腦卒中后腦組織及神經(jīng)元損傷,鐵死亡抑制劑也在一些缺血性或出血性的腦卒中實(shí)驗(yàn)研究中得到證實(shí)[3]。這些發(fā)現(xiàn)揭示了神經(jīng)保護(hù)的新機(jī)制,并強(qiáng)調(diào)了腦卒中過(guò)程中鐵死亡扮演的重要角色。正因如此,研究者對(duì)針刺與鐵死亡相關(guān)性進(jìn)行了研究,以發(fā)現(xiàn)針刺治療腦卒中的作用機(jī)制?,F(xiàn)通過(guò)搜集整理相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)探析針刺抑制鐵死亡治療腦卒中的信號(hào)通路,以完善針刺治療腦卒中的作用機(jī)制,進(jìn)一步推廣其臨床應(yīng)用。

    1 鐵死亡

    鐵死亡(Ferroptosis)與細(xì)胞凋亡、壞死和自噬不同,是一種由依賴(lài)鐵的脂質(zhì)過(guò)氧化物過(guò)度積累引起的細(xì)胞調(diào)控死亡新形式[9]。在形態(tài)特征上,與其他細(xì)胞死亡不同,鐵死亡表現(xiàn)為細(xì)胞增大,線粒體體積減少,線粒體膜密度增加,線粒體嵴缺失或減少等[10]。在生物化學(xué)特征上,鐵死亡表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)Fe2+和活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)水平的升高發(fā)生芬頓反應(yīng),半胱氨酸攝入量的減少,谷胱甘肽的耗竭,羥基、羥基自由基和脂質(zhì)氫過(guò)氧化物的水平升高,生物膜中多聚不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)等[11]。在機(jī)制及調(diào)節(jié)方式上,鐵死亡主要涉及鐵代謝、氨基酸代謝和脂質(zhì)代謝3個(gè)方面[12]。鐵死亡不僅與阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease,AD)、帕金森病(Parkinson Disease,PD)和缺血性腦卒中等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān),也與病理性細(xì)胞變性和死亡相關(guān)[9,11,13]。

    2 鐵死亡與腦卒中

    2.1 鐵死亡與腦卒中的關(guān)系 鐵死亡作為一種可調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡,已經(jīng)被證實(shí)介導(dǎo)了腦卒中患者的神經(jīng)元退變和損傷,且鐵抑素對(duì)改善損傷有明顯的效果[14]。腦卒中時(shí)鐵死亡的發(fā)生與增加細(xì)胞內(nèi)Fe2+和脂質(zhì)過(guò)氧化物的含量有關(guān),抑制鐵死亡能減輕腦卒中損傷,提示鐵死亡介導(dǎo)了腦卒中的損傷,成為了干預(yù)腦卒中的潛在靶點(diǎn)[15]。首先,腦缺血后通過(guò)抑制tau蛋白的表達(dá)致鐵積累,tau蛋白與神經(jīng)元結(jié)合從而促進(jìn)鐵外流。然后,過(guò)量的鐵通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦實(shí)質(zhì),通過(guò)芬頓反應(yīng)促進(jìn)ROS的生成,從而促進(jìn)核酸、蛋白質(zhì)和膜損傷,最終引發(fā)相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞死亡[16]。MAGTANONG和DIXON在單側(cè)短暫性大腦中動(dòng)脈阻塞(Middle Cerebral Artery Occlusion,MCAO)的背景下進(jìn)行了鐵死亡和腦缺血的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究,表明MCAO導(dǎo)致受損半球鐵含量升高,這種鐵過(guò)度積累可能誘發(fā)鐵死亡[17]。由于腦出血后細(xì)胞裂解,大量釋放血紅蛋白,損傷部位激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞吞噬并降解血紅蛋白,進(jìn)一步釋放亞鐵,這種亞鐵在神經(jīng)元中積累,并作為催化劑,通過(guò)芬頓反應(yīng)形成羥基自由基,驅(qū)動(dòng)ROS的產(chǎn)生。當(dāng)谷胱甘肽過(guò)氧化酶4(Glutathione Peroxidase 4,GPX4)活性被抑制時(shí),脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡就會(huì)發(fā)生[18]。見(jiàn)圖1。更重要的是,腦卒中后受損組織中鐵含量明顯升高,而且用以前的方法(如阻斷興奮性毒性)并不能逆轉(zhuǎn),可能是因?yàn)樗鼈儧](méi)能阻斷鐵死亡,神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步受損。鐵死亡抑制劑,如鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1和Liproxstatin-1,在腦卒中后應(yīng)用中顯示了很好的神經(jīng)保護(hù)作用[19]。這些結(jié)果有力地證明,鐵死亡的確在腦卒中和腦卒中后神經(jīng)元損傷中發(fā)揮了重要作用,有望成為逆轉(zhuǎn)腦卒中神經(jīng)功能缺損和改善預(yù)后的新靶點(diǎn)。

    2.2 中醫(yī)藥干預(yù)鐵死亡的研究 中醫(yī)藥以其多組分、多通路、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn),可同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的多種形式以治療腦卒中。大量研究從分子機(jī)制角度論證了中藥單藥或復(fù)方活性成分及針刺、艾灸等中醫(yī)治療手段能通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。中藥單藥包括黃芩、山豆根、虎杖、鉤藤、地黃、丹參、三七、紅花、牡丹皮、姜黃、遠(yuǎn)志、人參、白果、枇杷葉、余甘子、葛花、槐角、麻黃根、女貞子、沙棘、天麻等[20];中藥復(fù)方或中成藥包括醒腦靜注射液、大株紅景天注射液、腦泰方、安腦平?jīng)_方、補(bǔ)腎活血顆粒以及補(bǔ)陽(yáng)還五湯等[21-22]。中藥在這方面的研究較多且主要著眼于GPX4、缺氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia Inducible Factor-1,HIF-1)、鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Ferroportin 1,FPN1)和谷胱甘肽(Glutathione,GSH)等具有氧化防御作用的調(diào)節(jié)通路,作用于多個(gè)相關(guān)靶點(diǎn),通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化作用,調(diào)節(jié)鐵代謝,減少細(xì)胞鐵內(nèi)流,弱化鐵的介導(dǎo)作用,從而干預(yù)鐵死亡[23]。但中藥藥物種類(lèi)豐富,復(fù)方構(gòu)成藥理復(fù)雜,調(diào)控鐵死亡的藥物研究仍處于起步階段,若想完全厘清何種藥物及提取物干預(yù)了鐵死亡對(duì)應(yīng)具體靶點(diǎn)或通路,針對(duì)性用藥尚有很長(zhǎng)一段路要走。非藥物療法通過(guò)鐵死亡途徑干預(yù)腦卒中的研究數(shù)量較少,目前主要集中在針刺方面。針刺通過(guò)調(diào)控鐵死亡相關(guān)信號(hào)通路,調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞鐵代謝蛋白的表達(dá),減少腦組織鐵沉積,從而減輕腦卒中后鐵死亡引起的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷,抑制神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡,達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用,改善運(yùn)動(dòng)功能障礙,并降低腦梗死程度[24-25]。電針已被證明可以通過(guò)上調(diào)FPN1、GSH、GPX4的表達(dá)和下調(diào)HAMP(鐵調(diào)素基因)的表達(dá)減輕腦卒中后的組織鐵負(fù)荷,減少鐵介導(dǎo)的氧化應(yīng)激,同時(shí)促進(jìn)線粒體修復(fù),進(jìn)而發(fā)揮抑制鐵死亡的作用,并在腦卒中后的急性期、亞急性期發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[26]??傊?雖然通過(guò)中醫(yī)藥干預(yù)鐵死亡治療腦卒中是一個(gè)新方向,有望為治療腦卒中提供新靶點(diǎn),但是相關(guān)研究文獻(xiàn)相對(duì)較少,且大部分研究基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn),臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相對(duì)較少。

    以下我們著重討論針刺調(diào)控鐵死亡治療腦卒中的信號(hào)通路。

    3 針刺調(diào)控鐵死亡治療腦卒中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

    3.1 miR-23a-3p和NFE2L2信號(hào)通路 核轉(zhuǎn)錄因子紅系2樣2(Nuclear Factor,Erythroid 2 Like 2,NFE2L2)是一種主要的抗氧化調(diào)節(jié)因子,在鐵死亡通路中發(fā)揮著重要作用[27]。NFE2L2信號(hào)通路是一種抗氧化途徑,可以驅(qū)動(dòng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)與ROS水平有關(guān)的酶來(lái)調(diào)節(jié)鐵死亡的發(fā)生,針刺可以明顯激活NFE2L2信號(hào)通路以抵抗腦卒中出現(xiàn)的腦損傷。值得注意的是,miR-23a-3p的結(jié)合位點(diǎn)存在于NFE2L2中。下調(diào)miR-23a-3p對(duì)腦出血后的退行性神經(jīng)元數(shù)量、炎癥反應(yīng)和鐵死亡均有抑制作用,并能夠激活NFE2L2信號(hào)通路。針刺可通過(guò)降低miR-23a-3p的表達(dá),使NFE2L2易位增加、血紅素氧合酶-1和GPX4表達(dá)增加、鐵和ROS積累減少,從而緩解腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損[28]。

    3.2 p62/Keap1/Nrf2信號(hào)通路 Sequestosome 1/p62是一種主要參與各種蛋白的運(yùn)輸、降解和破壞的銜接蛋白。Keap1依賴(lài)的降解泛素化是一個(gè)控制Nrf2的過(guò)程。Nrf2是氧化應(yīng)激的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,并作為抗氧化劑保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡[29]。然而,在氧化應(yīng)激過(guò)程中,p62與Keap1和Nrf2的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,從而競(jìng)爭(zhēng)性地阻止Keap1與Nrf2的結(jié)合,并產(chǎn)生Nrf2累積。可以推測(cè),針刺干預(yù)可通過(guò)觸發(fā)抗氧化通路p62/Keap1/Nrf2,并導(dǎo)致FTH1和GPX4上調(diào),這些因子參與減少鐵超載,減輕腦卒中后鐵死亡引起的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷,從而加快腦卒中后的恢復(fù)[30]。有證據(jù)表明,在腦卒中后針刺干預(yù)可通過(guò)促進(jìn)p62/Keap1/Nrf2抗氧化信號(hào)通路來(lái)保護(hù)腦組織,而p62/Keap1/Nrf2抗氧化信號(hào)通路是通過(guò)Nrf2的轉(zhuǎn)錄刺激來(lái)調(diào)控鐵死亡的,這與ROS和鐵穩(wěn)態(tài)有關(guān)[31]。腦卒中后針刺治療可使p62、Nrf2、GPX4和FTH1的表達(dá)增多,Keap1的表達(dá)減少,從而減少神經(jīng)細(xì)胞體內(nèi)線粒體收縮,增加線粒體外膜直徑,抑制神經(jīng)元死亡,減少腦卒中后神經(jīng)行為異常。

    3.3 α7nAChR介導(dǎo)的JAK2/STAT3信號(hào)通路 針刺治療可通過(guò)α7亞基的煙堿型乙酰膽堿受體(α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor,α7nAChR)介導(dǎo)的Janus激酶2(Janus Kinase,JAK2)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal Transducers and Activators of Transduction 3,STAT3)信號(hào)通路減輕慢性腦低灌注后的認(rèn)知缺陷,提供強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)并抑制炎癥介質(zhì)的釋放[32]。α7nAChR是一種表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的配體門(mén)控離子通道,主要參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。α7nAChR激動(dòng)劑能夠抑制炎癥介質(zhì)的釋放,保護(hù)神經(jīng)元免受多種腦損傷,特別是缺血損傷。針刺通過(guò)激活α7nAChR及其下游JAK2/STAT3通路促進(jìn)大腦低灌注后認(rèn)知功能恢復(fù),并具有抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用。此外,α7nAChR通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)JAK2的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT3的信號(hào)表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),這為針刺治療腦卒中提供了新的見(jiàn)解。CHEN等[33]經(jīng)研究證實(shí)STAT3是鐵死亡的重要調(diào)節(jié)因子,調(diào)控STAT3表達(dá)能誘導(dǎo)或抑制鐵死亡。

    3.4 cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路 海馬在記憶的形成中起著重要的作用,海馬一旦病變,則會(huì)出現(xiàn)中度可靠的順行性記憶損害。環(huán)磷酸腺苷(Cyclic Adenosine Monophosphate,cAMP)/cAMP依賴(lài)性蛋白激酶A(cAMP-dependent Protein Kinase,PKA)/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP Response Element-binding Protein,CREB)通路參與了針刺增強(qiáng)認(rèn)知的作用,該通路的激活對(duì)實(shí)現(xiàn)針刺改善認(rèn)知功能至關(guān)重要。針刺可通過(guò)上調(diào)cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路改善海馬功能,逆轉(zhuǎn)腦卒中高頻刺激下突觸強(qiáng)度長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(Long-term Potentiation,LTP)受損,這是針刺改善腦卒中認(rèn)知功能的一種分子機(jī)制[34]。WANG等[35]提出CREB能刺激GPX4轉(zhuǎn)錄抑制鐵死亡,而腦卒中伴隨著鐵死亡,故cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路可能是針刺調(diào)控鐵死亡治療腦卒中的通路之一。

    3.5 PI3K/AKT信號(hào)通路 磷脂酰肌醇-3激酶(Phosphoinositol 3 Kinase,PI3K)/蛋白激酶B(Protein Kinase B,AKT)信號(hào)通路通過(guò)抑制B細(xì)胞淋巴瘤蛋白2(B Cell Lymphoma Protein-2,Bcl-2)/Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2-associated X Protein,Bax)的比值發(fā)揮抗細(xì)胞死亡作用。針刺通過(guò)激活PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)大鼠腦梗死(Cerebral Infarction,CI)后神經(jīng)血管單元的修復(fù),從而對(duì)神經(jīng)血管單元起到保護(hù)作用[36]。針刺可激活PI3K/AKT通路,增加缺血腦組織中PI3K激活因子腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Glial Cell Line-derived Neurotrophic Factor,GDNF)的血清分泌水平,上調(diào)抗凋亡Bcl-2/Bax比值,從而保護(hù)神經(jīng),抑制腦細(xì)胞死亡[37]。LIU等[38]發(fā)現(xiàn)激活PI3K/AKT通路可以減輕或抑制鐵死亡。因此,通過(guò)針刺激活PI3K/AKT信號(hào)通路抑制腦細(xì)胞死亡是一種很有前景的腦卒中治療策略。

    3.6 p38 MAPK信號(hào)通路 p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 Mitogen-activated Protein Kinases,p38 MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腦損傷及缺血耐受密切相關(guān)。在腦損傷等病理?xiàng)l件下,谷氨酸過(guò)度釋放到突觸間隙,激活含nr2b的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體亞基2B(N-methyl-D-aspartate(NMDA)Receptor Subunit 2B,GluN2B),使細(xì)胞內(nèi)鈣超載,超載的鈣會(huì)激活細(xì)胞質(zhì)中的m-鈣蛋白酶,進(jìn)而誘導(dǎo)STEP61的酶反應(yīng),抑制p38 MAPK的去磷酸化,最終通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞死亡[39]。鐵死亡是一種氧化應(yīng)激損傷,p38 MAPK信號(hào)通路的激活參與了氧化應(yīng)激損傷和突觸可塑性損傷[40]。針刺表現(xiàn)出對(duì)p38 MAPK通路的雙重調(diào)節(jié)功能,減少β淀粉樣蛋白在大腦中的沉積,改善患者的學(xué)習(xí)和記憶能力,有助于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀和功能的全面改善[41]。針刺能有效下調(diào)反應(yīng)性星形細(xì)胞,為腦卒中提供神經(jīng)保護(hù),其機(jī)制可能是激活p38 MAPK/CREB信號(hào)通路,從而阻止缺血皮質(zhì)半暗區(qū)第2個(gè)線粒體衍生的半胱氨酸蛋白酶激活劑(Second Mitochondria-derived Activator of Caspase/Direct Inhibitor of Apoptosis Protein(IAP)-binding Protein With Low PI,Smac/Diablo)易位,恢復(fù)X染色體連鎖凋亡抑制蛋白(X-linked Inhibtor of Apoptosis Protein,XIAP)介導(dǎo)的胱天蛋白酶(Caspase-3)抑制[42]。

    3.7 BDNF介導(dǎo)的Nrf2信號(hào)通路 BDNF在星形膠質(zhì)細(xì)胞中調(diào)節(jié)氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子Nrf2以及星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元相互作用的失調(diào)和星形膠質(zhì)細(xì)胞Nrf2激活不足可能導(dǎo)致神經(jīng)元特別是多巴胺能神經(jīng)元的鐵死亡。BDNF在星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元的相互作用,星形膠質(zhì)細(xì)胞Nrf2表達(dá)以及線粒體活性的調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用[43]。針刺可以通過(guò)刺激ATP激活單核細(xì)胞,增加BDNF的表達(dá),從而激活Nrf2抑制鐵死亡保護(hù)神經(jīng)[44]。BDNF介導(dǎo)的Nrf2信號(hào)通路和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白家族在針刺誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,這將為針刺治療腦卒中的本質(zhì)提供重要的見(jiàn)解。

    3.8 PGC-1α/TFAM信號(hào)通路 大腦是一個(gè)高能量消耗的器官,在很大程度上依賴(lài)三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate,ATP),ATP負(fù)責(zé)提供能量以維持大腦功能,一旦ATP耗盡,大腦中的細(xì)胞損傷可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(Peroxisome Proliferator-activated Receptorγ Coactivator-1α,PGC-1α)/線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(Mitochondrial Transcription Factor A,TFAM)通路是線粒體呼吸功能的重要分子機(jī)制。鐵死亡引起細(xì)胞死亡的中心是由TFAM下調(diào)介導(dǎo)的,TFAM可作為一種鐵死亡的拮抗劑[45]。針刺對(duì)MCAO大鼠缺血損傷有一定的保護(hù)作用,能增加腦卒中大鼠ATP釋放和保存,最終改善神經(jīng)缺陷和運(yùn)動(dòng)功能障礙,這種作用可能受到PGC-1α/TFAM信號(hào)通路激活的正調(diào)控[46]。

    3.9 Notch信號(hào)通路 Notch信號(hào)是一類(lèi)高度保守的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,參與調(diào)節(jié)幾乎所有組織和器官中的細(xì)胞增殖、分化和凋亡[47]。研究已證實(shí)在腰椎間盤(pán)突出癥中,突出髓核的新生血管可能使組織暴露于高水平的血紅素中,從而激活Notch通路誘發(fā)細(xì)胞毒性和鐵死亡,加速突出髓核的進(jìn)行性退變,可見(jiàn)Notch通路也參與了鐵死亡的發(fā)生[48]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的相關(guān)基因和蛋白質(zhì)表達(dá)[49]。TAN等[31]發(fā)現(xiàn)針刺可有效抑制大鼠基底節(jié)Notch1和Hes1蛋白的表達(dá),這些抑制作用與Notch信號(hào)通路抑制劑DAPT的作用相同。針刺治療可激活Notch3信號(hào)通路,從而促進(jìn)Notch3及下游Hes1基因表達(dá),抑制海馬神經(jīng)元凋亡,該結(jié)果為腦卒中的治療提供了新的分子靶點(diǎn)[50]。針刺通過(guò)抑制腦卒中后大鼠基底節(jié)Notch/Hes信號(hào)通路,增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)能力,從而維持神經(jīng)干細(xì)胞的增殖,對(duì)腦卒中具有神經(jīng)保護(hù)作用。

    4 總結(jié)

    綜上所述,針刺治療腦卒中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路涉及多個(gè)信號(hào)通路,包括miR-23a-3p和NFE2L2信號(hào)通路、p62/Keap1/Nrf2信號(hào)通路、α7nAChR介導(dǎo)的JAK2/STAT3信號(hào)通路、cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路、PI3K/AKT信號(hào)通路、p38 MAPK信號(hào)通路、PGC-1α/TFAM信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路和BDNF介導(dǎo)的Nrf2信號(hào)通路。其中miR-23a-3p和NFE2L2信號(hào)通路已有研究明確指出針刺調(diào)控鐵死亡治療腦卒中是通過(guò)該通路實(shí)現(xiàn)的。而p62/Keap1/Nrf2、α7nAChR介導(dǎo)的JAK2/STAT3、cAMP/PKA/CREB、PI3K/AKT、p38 MAPK、PGC-1α/TFAM、Notch和BDNF介導(dǎo)的Nrf2信號(hào)通路,這些通路雖然既參與了針刺治療腦卒中的過(guò)程,又可以調(diào)控鐵死亡,但目前并沒(méi)有研究明確指出這些通路是針刺調(diào)控鐵死亡治療腦卒中的信號(hào)通路,這有望成為研究針刺治療腦卒中機(jī)制的一個(gè)新方向。除此之外,針刺治療腦卒中及其并發(fā)癥還可以通過(guò)其他信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn),如GluN2B/m-鈣蛋白酶、皮質(zhì)p-胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular Signal-regulated Kinase,ERK)、視黃酸(Retinoic Acid,RA)、巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的C型凝集素(Macrophage-induced C-type Lectin,Mincle)/脾酪氨酸激酶(Spleen Tyrosine Kinase,Syk)、Toll樣受體4(Toll-like Receptor 4,TLR4)等信號(hào)通路[51-54],但這些通路是否通過(guò)參與調(diào)控鐵死亡來(lái)治療腦卒中,尚待進(jìn)一步研究??傊?針刺調(diào)控鐵死亡治療腦卒中是一種新機(jī)制,鐵死亡這一概念在腦卒中疾病中的研究可能給腦卒中的發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)的尋找提供新思路。

    利益沖突聲明:無(wú)。

    猜你喜歡
    神經(jīng)元調(diào)控針刺
    《從光子到神經(jīng)元》書(shū)評(píng)
    自然雜志(2021年6期)2021-12-23 08:24:46
    談針刺“針刺之要,氣至而有效”
    如何調(diào)控困意
    經(jīng)濟(jì)穩(wěn)中有進(jìn) 調(diào)控托而不舉
    躍動(dòng)的神經(jīng)元——波蘭Brain Embassy聯(lián)合辦公
    順勢(shì)而導(dǎo) 靈活調(diào)控
    基于二次型單神經(jīng)元PID的MPPT控制
    SUMO修飾在細(xì)胞凋亡中的調(diào)控作用
    毫米波導(dǎo)引頭預(yù)定回路改進(jìn)單神經(jīng)元控制
    針刺聯(lián)合拔罐治療痤瘡50例
    在线天堂中文资源库| 啦啦啦在线观看免费高清www| 黄色怎么调成土黄色| 热99国产精品久久久久久7| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 美女中出高潮动态图| 国产成人精品福利久久| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 精品久久蜜臀av无| 免费日韩欧美在线观看| 97在线人人人人妻| 国产有黄有色有爽视频| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 夫妻午夜视频| 校园人妻丝袜中文字幕| 一二三四在线观看免费中文在| 韩国av在线不卡| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 欧美国产精品va在线观看不卡| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲视频免费观看视频| 视频在线观看一区二区三区| 制服人妻中文乱码| 亚洲五月色婷婷综合| 久久婷婷青草| 18在线观看网站| 国产精品人妻久久久影院| av电影中文网址| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 香蕉丝袜av| 亚洲国产av新网站| 亚洲精品国产av成人精品| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产精品不卡视频一区二区| 街头女战士在线观看网站| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 在线观看www视频免费| 国产不卡av网站在线观看| av网站免费在线观看视频| xxx大片免费视频| 最近手机中文字幕大全| 美女中出高潮动态图| 男女下面插进去视频免费观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 18在线观看网站| 欧美国产精品一级二级三级| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产精品 国内视频| 2018国产大陆天天弄谢| 日韩 亚洲 欧美在线| 欧美97在线视频| 亚洲av日韩在线播放| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 国产乱来视频区| 国产午夜精品一二区理论片| 黄片无遮挡物在线观看| 国产精品久久久久久av不卡| av在线老鸭窝| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产不卡av网站在线观看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲精品国产色婷婷电影| 最近2019中文字幕mv第一页| 伦精品一区二区三区| 亚洲天堂av无毛| 最近中文字幕高清免费大全6| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲经典国产精华液单| 成年女人毛片免费观看观看9 | 国产成人精品婷婷| 国产乱来视频区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 少妇人妻 视频| av国产久精品久网站免费入址| av线在线观看网站| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 男女高潮啪啪啪动态图| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲久久久国产精品| 美女主播在线视频| 性色avwww在线观看| videos熟女内射| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产成人精品在线电影| 成人国语在线视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 日韩av在线免费看完整版不卡| 91久久精品国产一区二区三区| 亚洲五月色婷婷综合| 国产精品二区激情视频| 亚洲伊人久久精品综合| 人妻少妇偷人精品九色| 黄色配什么色好看| 日本wwww免费看| 日韩免费高清中文字幕av| 日日啪夜夜爽| 日韩人妻精品一区2区三区| 伦理电影免费视频| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 亚洲欧美精品自产自拍| 久久影院123| 国产一级毛片在线| 永久网站在线| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 丝袜在线中文字幕| 国产有黄有色有爽视频| 在线观看国产h片| 丝袜在线中文字幕| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 亚洲综合色惰| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产一区二区三区综合在线观看| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 不卡av一区二区三区| 男人添女人高潮全过程视频| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产免费视频播放在线视频| 美女中出高潮动态图| freevideosex欧美| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 欧美在线黄色| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 大话2 男鬼变身卡| 黄色怎么调成土黄色| 国产深夜福利视频在线观看| 美女大奶头黄色视频| av天堂久久9| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲av福利一区| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲久久久国产精品| 美女大奶头黄色视频| 曰老女人黄片| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲精品在线美女| 丁香六月天网| 赤兔流量卡办理| 看十八女毛片水多多多| 熟女电影av网| 亚洲伊人色综图| kizo精华| 国产在线视频一区二区| 成人亚洲精品一区在线观看| 精品人妻在线不人妻| 久久久久久人妻| 伊人久久国产一区二区| 亚洲国产精品999| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产精品不卡视频一区二区| 精品酒店卫生间| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产 一区精品| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 多毛熟女@视频| 99久久中文字幕三级久久日本| 中国三级夫妇交换| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产成人欧美| 两个人免费观看高清视频| 亚洲成人av在线免费| 国产黄频视频在线观看| √禁漫天堂资源中文www| 美女福利国产在线| 久久久久久久大尺度免费视频| 蜜桃在线观看..| 免费观看在线日韩| 亚洲av男天堂| 国产人伦9x9x在线观看 | 国产午夜精品一二区理论片| 精品人妻偷拍中文字幕| 欧美中文综合在线视频| 一本大道久久a久久精品| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 人成视频在线观看免费观看| 男男h啪啪无遮挡| 国产淫语在线视频| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 女人久久www免费人成看片| 国产一区亚洲一区在线观看| 999精品在线视频| 在线天堂最新版资源| 国产亚洲最大av| 免费黄网站久久成人精品| 精品福利永久在线观看| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 青春草视频在线免费观看| av免费观看日本| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 精品一区二区三区四区五区乱码 | 男女国产视频网站| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 亚洲,欧美,日韩| 99久久中文字幕三级久久日本| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 丝袜美腿诱惑在线| 久久97久久精品| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 最新的欧美精品一区二区| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产av一区二区精品久久| 最新中文字幕久久久久| 热re99久久精品国产66热6| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 69精品国产乱码久久久| 亚洲精品第二区| 最近中文字幕2019免费版| 成人影院久久| 久久狼人影院| 国产成人免费观看mmmm| 999久久久国产精品视频| 中文天堂在线官网| 久久国内精品自在自线图片| 看十八女毛片水多多多| 精品少妇久久久久久888优播| 欧美97在线视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 日韩 亚洲 欧美在线| 久久国产精品大桥未久av| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 人人澡人人妻人| 欧美日韩一级在线毛片| 中国三级夫妇交换| videossex国产| 久久久久久免费高清国产稀缺| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 日本av免费视频播放| 毛片一级片免费看久久久久| 狂野欧美激情性bbbbbb| 伦精品一区二区三区| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 春色校园在线视频观看| 一区福利在线观看| 亚洲精品,欧美精品| 亚洲国产精品一区三区| a 毛片基地| 久久人人爽人人片av| 欧美激情极品国产一区二区三区| 哪个播放器可以免费观看大片| 亚洲 欧美一区二区三区| 欧美 日韩 精品 国产| 90打野战视频偷拍视频| 久久久久久伊人网av| 精品少妇一区二区三区视频日本电影 | 制服诱惑二区| 国产综合精华液| 欧美日韩亚洲高清精品| 日本-黄色视频高清免费观看| 久久久久人妻精品一区果冻| 婷婷成人精品国产| 国产在线视频一区二区| 国产精品人妻久久久影院| 国产精品久久久久久精品古装| 久久女婷五月综合色啪小说| 久久久国产一区二区| 中文字幕亚洲精品专区| 天天操日日干夜夜撸| 日日摸夜夜添夜夜爱| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲欧美精品自产自拍| 搡老乐熟女国产| 老熟女久久久| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 一区二区三区四区激情视频| 秋霞伦理黄片| 亚洲精品,欧美精品| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 美女午夜性视频免费| 丝袜美腿诱惑在线| √禁漫天堂资源中文www| 18禁观看日本| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产精品女同一区二区软件| videos熟女内射| 中文欧美无线码| 中文字幕精品免费在线观看视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 国精品久久久久久国模美| 欧美av亚洲av综合av国产av | 成人国产麻豆网| 水蜜桃什么品种好| 亚洲av电影在线进入| 亚洲欧洲日产国产| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 永久免费av网站大全| 黄色毛片三级朝国网站| 久热这里只有精品99| 成人黄色视频免费在线看| 婷婷色综合www| 欧美+日韩+精品| av又黄又爽大尺度在线免费看| 老汉色∧v一级毛片| 寂寞人妻少妇视频99o| 我的亚洲天堂| 国产xxxxx性猛交| 日本午夜av视频| 免费日韩欧美在线观看| 捣出白浆h1v1| 性少妇av在线| 一二三四在线观看免费中文在| 久久久久国产网址| 高清av免费在线| 欧美日韩亚洲高清精品| 色94色欧美一区二区| 色婷婷av一区二区三区视频| 丝袜美足系列| 男女无遮挡免费网站观看| 91aial.com中文字幕在线观看| 热99国产精品久久久久久7| 看免费成人av毛片| 国产片内射在线| 亚洲国产精品国产精品| 丝袜人妻中文字幕| 我要看黄色一级片免费的| 精品人妻在线不人妻| 国产一区二区三区av在线| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 日本色播在线视频| 亚洲精品国产av成人精品| av在线老鸭窝| 伊人亚洲综合成人网| 成人影院久久| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 制服丝袜香蕉在线| 在线观看美女被高潮喷水网站| 成人二区视频| 母亲3免费完整高清在线观看 | 国产日韩欧美视频二区| 久久久久国产网址| 久久久久视频综合| 狂野欧美激情性bbbbbb| 免费在线观看完整版高清| av福利片在线| 热re99久久国产66热| 国产精品国产三级国产专区5o| 久久婷婷青草| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 99热国产这里只有精品6| 丰满少妇做爰视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 精品酒店卫生间| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 天美传媒精品一区二区| 曰老女人黄片| 亚洲精品一区蜜桃| 90打野战视频偷拍视频| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久久国产一区二区| 99久久精品国产国产毛片| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲久久久国产精品| 亚洲一区二区三区欧美精品| 多毛熟女@视频| 最近2019中文字幕mv第一页| 天天影视国产精品| 亚洲成色77777| 久久久久国产一级毛片高清牌| 久久国内精品自在自线图片| 女人久久www免费人成看片| 成人漫画全彩无遮挡| 日韩视频在线欧美| 国产一区二区在线观看av| a级毛片黄视频| 九草在线视频观看| 国产精品三级大全| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 中文字幕人妻熟女乱码| av国产久精品久网站免费入址| 秋霞伦理黄片| 亚洲国产欧美在线一区| 一二三四在线观看免费中文在| 在线精品无人区一区二区三| 各种免费的搞黄视频| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 免费观看无遮挡的男女| 久久久久久人人人人人| 日韩av在线免费看完整版不卡| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲欧美成人精品一区二区| 2018国产大陆天天弄谢| videos熟女内射| 制服诱惑二区| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产精品.久久久| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久久久久久久久久免费av| 国产男女内射视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 母亲3免费完整高清在线观看 | 久久久久久久精品精品| videos熟女内射| 大话2 男鬼变身卡| 免费观看性生交大片5| 国产日韩欧美亚洲二区| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲国产精品一区三区| 欧美在线黄色| 国产精品无大码| 一区二区三区乱码不卡18| 日韩在线高清观看一区二区三区| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 丰满饥渴人妻一区二区三| 亚洲精品国产av成人精品| 新久久久久国产一级毛片| 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产淫语在线视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 精品国产国语对白av| 精品少妇黑人巨大在线播放| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 亚洲成人一二三区av| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 五月伊人婷婷丁香| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 亚洲美女黄色视频免费看| 丝袜美足系列| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 五月伊人婷婷丁香| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 十八禁网站网址无遮挡| 国产一区亚洲一区在线观看| 天堂俺去俺来也www色官网| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲熟女精品中文字幕| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 看十八女毛片水多多多| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 欧美另类一区| 一区福利在线观看| 国产精品三级大全| 日韩电影二区| 中文字幕色久视频| 999久久久国产精品视频| 欧美日韩一级在线毛片| 晚上一个人看的免费电影| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 青春草国产在线视频| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 久久国内精品自在自线图片| 欧美激情高清一区二区三区 | 亚洲精品国产av成人精品| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲久久久国产精品| av天堂久久9| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产精品免费大片| 久久久a久久爽久久v久久| 色婷婷av一区二区三区视频| 三级国产精品片| 亚洲第一区二区三区不卡| 啦啦啦在线免费观看视频4| 欧美变态另类bdsm刘玥| 欧美精品国产亚洲| 十八禁高潮呻吟视频| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产免费一区二区三区四区乱码| 少妇被粗大的猛进出69影院| 亚洲av成人精品一二三区| 亚洲欧美色中文字幕在线| 久久精品人人爽人人爽视色| 中文字幕最新亚洲高清| 男人添女人高潮全过程视频| 最新中文字幕久久久久| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 中文字幕人妻丝袜制服| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲国产看品久久| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 又黄又粗又硬又大视频| 久久av网站| 国产男人的电影天堂91| 久久久久久人人人人人| 麻豆av在线久日| 国产精品久久久久久av不卡| 久久av网站| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 久久久久久久久久人人人人人人| 中国国产av一级| 十八禁高潮呻吟视频| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲精品国产av成人精品| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 丰满乱子伦码专区| 精品亚洲成国产av| 街头女战士在线观看网站| a 毛片基地| 美女高潮到喷水免费观看| 夫妻午夜视频| 久久久a久久爽久久v久久| 一区在线观看完整版| 91精品伊人久久大香线蕉| 蜜桃在线观看..| 夫妻午夜视频| 久久久久久久国产电影| 超色免费av| av不卡在线播放| 久久鲁丝午夜福利片| 国产精品欧美亚洲77777| 男人舔女人的私密视频| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲国产欧美网| 国产欧美亚洲国产| www.熟女人妻精品国产| 少妇精品久久久久久久| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 一区二区三区激情视频| 老鸭窝网址在线观看| 久久国内精品自在自线图片| 90打野战视频偷拍视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 宅男免费午夜| 成人漫画全彩无遮挡| 免费看不卡的av| 99热国产这里只有精品6| 久久久久网色| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 国产精品野战在线观看 | 中国美女看黄片| 美女国产高潮福利片在线看| 五月开心婷婷网| 高潮久久久久久久久久久不卡| 午夜免费观看网址| 午夜成年电影在线免费观看| 亚洲成人精品中文字幕电影 | www.精华液| 亚洲美女黄片视频| 99香蕉大伊视频| 欧美精品啪啪一区二区三区| 露出奶头的视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲成a人片在线一区二区| 韩国精品一区二区三区| e午夜精品久久久久久久| 国产野战对白在线观看| 日本wwww免费看| 久久精品91蜜桃| 日本a在线网址| 欧美国产精品va在线观看不卡| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 一级毛片精品| 99热只有精品国产| 可以在线观看毛片的网站| 国产一区二区在线av高清观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 欧美最黄视频在线播放免费 | 国产成人精品在线电影| 色播在线永久视频| 久久久久久大精品| 色综合婷婷激情| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 色播在线永久视频| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 可以在线观看毛片的网站| 五月开心婷婷网| netflix在线观看网站| av在线天堂中文字幕 | 日本免费一区二区三区高清不卡 | 嫁个100分男人电影在线观看| 久热爱精品视频在线9| 18美女黄网站色大片免费观看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸 | 亚洲专区字幕在线| 国产精品九九99| 中文字幕av电影在线播放| 久久精品人人爽人人爽视色| 黑人操中国人逼视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 成人永久免费在线观看视频| 性色av乱码一区二区三区2| 激情在线观看视频在线高清| 精品福利永久在线观看| 女同久久另类99精品国产91| 欧美乱妇无乱码| 国产成人欧美| 无人区码免费观看不卡| 国产成人系列免费观看| 国产成人啪精品午夜网站| 精品国产美女av久久久久小说| 国产成人av激情在线播放| 日本黄色日本黄色录像| 亚洲中文日韩欧美视频| 天天添夜夜摸| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 露出奶头的视频|