白鮮皮及其活性成分抗炎止癢機(jī)制研究進(jìn)展

★ 陳佳駿 楊妞妞（揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院 江蘇 揚(yáng)州 225009）

白鮮皮是蕓香科白鮮屬植物白鮮（Dictamnus dasycarpus Turcz.）的干燥根皮，別名白蘚皮、八股牛、山牡丹、白膻。白鮮皮始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為中品；《本草綱目》認(rèn)為白鮮皮“氣寒散行，味苦性燥，為諸黃風(fēng)痹要藥。世醫(yī)止施之瘡科，淺矣?！薄毒霸廊珪吠瑯犹岬剑骸鞍柞r皮，味苦寒，性燥而降，乃手足太陰陽明之藥。解熱黃、酒黃、急黃、谷黃、勞黃，通關(guān)節(jié)九竅，利血脈小水，治時(shí)行大熱飲水，狂躁叫呼，及婦人陰中腫痛，小兒風(fēng)熱驚癇。尤治一切毒風(fēng)風(fēng)瘡，疥癬赤爛，楊梅瘡毒，眉發(fā)脫落。此雖善理瘡瘍，而實(shí)為諸黃、風(fēng)痹要藥?！笨梢姲柞r皮具有清熱解毒，祛風(fēng)除濕止癢之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明白鮮皮具有抗炎抑菌、抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)抗血小板聚集作用和血管舒張活性等功效［1］。現(xiàn)代臨床也多用白鮮皮治療濕熱瘡毒、黃水淋漓、濕疹、疥癬、風(fēng)濕熱痹、黃疸尿赤等癥。因此，本文從白鮮皮及其主要活性成分（白鮮堿、梣酮、黃柏酮）的抗炎止癢機(jī)制做總結(jié)。

1 白鮮皮的形態(tài)特征及分布

白鮮是多年生宿根草本植物，我國有白鮮Dictamnus dasycarpus和狹葉白鮮Dictamnus angustifolius G. Don.（亦陳新疆白鮮，暫未做藥用）兩種白鮮屬植物，主要分布在東北、華北、西北、華東等地，生于丘陵土坡、平地灌木或疏林草叢下，喜溫喜濕，較耐寒，在春秋兩季采挖根部，除去泥沙及粗皮、干燥存儲(chǔ)備用［2］。

2 白鮮皮化學(xué)組分研究

目前國內(nèi)外的相關(guān)研究人員從白鮮植物中已經(jīng)分離鑒定出了多種化學(xué)成分，主要有生物堿、檸檬苦素類、黃酮、倍半萜以及苷類、甾醇等，其中生物堿和檸檬苦素是白鮮的主要活性成分。白鮮屬植物的生物堿類主要包括白鮮堿、異白鮮堿、γ-崖椒堿、茵芋堿、前茵芋堿、去甲茵芋堿、膽堿等，其中白鮮堿是白鮮屬植物生物堿類的指標(biāo)成分；檸檬苦素類主要包括檸檬苦素、吳茱萸苦素、梣酮、黃柏酮等，是白鮮皮中主要特征性物質(zhì)；黃酮類成分在白鮮屬植物中含量比較低，已知成分主要包括漢黃芩素、木犀草素、3'-O-methyltaxifolln和5，7，4'-trihydroxy-3'-methoxyisoflavone等；倍半萜及其苷類主要包括dictamnoside A、dictamnoside B，dictamnoside C 等；甾醇類主要包括β-谷甾醇、6β-hydroxystigmast-4-en-3-one，pregnenolone等。目前研究比較多的白鮮皮主要活性成分是：白鮮堿、梣酮、黃柏酮［3-5］。

3 白鮮皮在臨床皮膚病治療中應(yīng)用

白鮮皮在臨床被廣泛用于皮膚病的治療。劉陽等［6］用白鮮皮湯治療濕熱型瘡瘍18例，療效顯著。孫欣峰等［7］用白鮮皮湯加減治療皮膚瘙癢癥患者162例，總有效率93.2%。賀映輝［8］用白鮮皮湯濕熱敷治療急性眼瞼濕疹40例，總有效率97.5%，療效顯著，與常規(guī)西藥相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。復(fù)方白鮮皮湯治療玫瑰糠疹45例，總有效率為91.1%，與鹽酸左西替利嗪分散片對(duì)照組（總有效率為66.7%）相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［9］?？得餍碌龋?0］采用白鮮皮湯治療皮膚瘙癢50例，總有效率為88%，而祛風(fēng)止癢口服液對(duì)照組為67.4%，兩組具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而對(duì)于神經(jīng)性皮炎患者，采用白鮮皮飲進(jìn)行治療，治愈率為85%，對(duì)照組（采用維生素B1、谷維素、去炎松尿素軟膏治療）的治愈率為62.9%，具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明白鮮皮飲治療神經(jīng)性皮炎同樣具有很好的療效［11］。而在對(duì)皮膚瘙癢患者采取一般治療的基礎(chǔ)上，加用白鮮湯能夠明顯提高治療率，降低復(fù)發(fā)率，有效治療皮膚瘙癢癥狀［12］。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘和社會(huì)網(wǎng)絡(luò)分析相結(jié)合的方式分析治療特應(yīng)性皮炎和蕁麻疹的中藥處方發(fā)現(xiàn)，消風(fēng)散是最常用的中藥處方（特應(yīng)性皮炎的處方占32%，蕁麻疹占47.4%），而白鮮皮在蕁麻疹處方中的使用頻率最高，在特應(yīng)性皮炎中的使用頻率僅次于甘草和連翹。消風(fēng)散加用白鮮皮無論是在特應(yīng)性皮炎還是蕁麻疹中的應(yīng)用都是最高的［13］。藺湘寧等［14］通過檢索近10年中醫(yī)藥治療小兒濕疹的有效文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)白鮮皮的使用頻率僅次于茯苓，在127首小兒濕疹方中使用頻次高達(dá)69次。基于關(guān)聯(lián)規(guī)則使用頻率出現(xiàn)最高的依次是：白鮮皮-甘草、白鮮皮-地膚子、白鮮皮-茯苓。在基于老年瘙癢癥的治療方劑篩查中，白鮮皮的使用頻次位居第8，僅次于當(dāng)歸、防風(fēng)、白芍、生地、甘草、荊芥、熟地［15］。朱勝春等［16］基于張冰教授治療皮膚瘙癢癥的出診處方共篩選出147首處方，其中白鮮皮的使用頻次僅低于地膚子。而基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析，“白鮮皮-地膚子”藥對(duì)的出現(xiàn)頻次最高，孟子琦等［17］運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選出“白鮮皮-地膚子”藥對(duì)治療濕疹的17個(gè)靶點(diǎn)。

4 白鮮皮抗炎止癢機(jī)制研究

4.1 抗炎止癢作用Beodeul Yang等［18］利用白鮮皮水提物凍干粉治療小鼠接觸性皮炎，不僅有效減輕小鼠皮損程度，抑制皮膚角質(zhì)層厚度，還降低了IFN-γ、TNF-α和IL-6的水平，提示白鮮皮具有抗炎止癢作用。同樣，白鮮皮醇提物對(duì)2，4-二硝基氟苯誘導(dǎo)的接觸性皮炎具有明顯的抑制作用，不僅能明顯抑制小鼠耳廓腫脹度，抑制組胺釋放，降低β-己糖胺酶釋放水平，抑制佛波酯誘導(dǎo)的p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）磷酸化，減少肥大細(xì)胞脫顆粒［19］。叢歡等［20］通過建立動(dòng)物瘙癢及Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)模型觀察并測(cè)量白鮮皮提取物對(duì)組胺致豚鼠局部瘙癢和豚鼠耳廓的腫脹程度的影響。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白鮮皮高、中劑量提取物能夠有效提高小鼠的組胺致癢閾值、減輕豚鼠耳廓腫脹程度、對(duì)抗Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。其機(jī)制可能與白鮮皮提取物能夠抑制抗原與IgE結(jié)合，減少肥大細(xì)胞釋放組胺等炎癥介質(zhì)有關(guān)，從而減少機(jī)體瘙癢。而對(duì)于遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，白鮮皮可能具有抑制效應(yīng)T細(xì)胞的作用，從而阻止淋巴因子的釋放，抑制機(jī)體對(duì)過敏原的過度應(yīng)激反應(yīng)。白鮮皮70%乙醇提取物同樣具有抗過敏作用，不僅可以劑量依賴地抑制由化合物48/80，組胺和血清素誘導(dǎo)的搔抓行為，同時(shí)能夠抑制化合物48/80，組胺和5-羥色胺誘導(dǎo)的血管通透性的增加，抑制腹膜肥大細(xì)胞釋放組胺，提示白鮮皮能夠有效緩解過敏性特應(yīng)性皮炎等相關(guān)疾病的癥狀［21］。

而在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)RAW264.7巨噬細(xì)胞釋放一氧化氮（NO）的細(xì)胞模型探討白鮮皮抗炎機(jī)制的研究中表明，白鮮皮70%乙醇提物明顯抑制NO的產(chǎn)生，降低促炎因子如如腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素1β的水平，減弱促炎性酶，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶2的蛋白表達(dá)，具有劑量依賴性，其中生物堿和酚酸可能是白鮮皮醇提物中的抗炎物質(zhì)［22-23］。郭毅斌等［24］從白鮮皮中分離與類脂A（lipid A）具有較高活性的物質(zhì)，其中分離得到的DPR-2化合物，在大于8μg/mL的濃度時(shí)能顯著抑制LPS誘導(dǎo)RAW 264. 7巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6），抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放，提示白鮮皮能夠用于膿毒癥的治療。研究發(fā)現(xiàn)：白鮮皮甲醇提取物能有效降低細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)，抑制人角質(zhì)形成細(xì)胞株HaCaT細(xì)胞中TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB通路的激活，提示白鮮皮具有治療炎癥性皮膚病的潛力［25］。

在王蓉等［26］對(duì)半抗原三硝基氨苯所致的接觸性皮炎（PC-DTH）及綿羊紅細(xì)胞（SRBC）所致的足跖反應(yīng)（SRBC-DTH）的實(shí)驗(yàn)中，白鮮皮水提液在PC-DTH和SRBC-DTH的誘導(dǎo)相均無抑制作用，而在PC-DTH和SRBC-DTH的效應(yīng)相則具有明顯抗炎、抑制變態(tài)反應(yīng)的作用。這表明白鮮皮灌胃對(duì)效應(yīng)細(xì)胞TDHT的形成沒有影響，主要作用于致敏T細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)的過程。同樣，這一抑制作用也體現(xiàn)在二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹及蛋清所致的小鼠足趾炎癥反應(yīng)中。提示白鮮皮能夠應(yīng)用于臨床多種遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)性疾病的治療。同樣，白鮮皮外用也有很好的抗炎作用，在二甲苯導(dǎo)致的小鼠耳廓腫脹模型中，白鮮皮水提醇沉后得到的有效成分外用涂抹有效減輕了小鼠耳廓腫脹度，其中白鮮皮提取物在11～60g/kg范圍內(nèi)對(duì)小鼠耳廓腫脹的抑制效果最明顯［27］。而在卵清蛋白所致的大鼠足跖腫脹炎癥模型中，白鮮皮水提物腹腔注射在炎癥早起能明顯抑制組胺和五羥色胺的釋放［28］。

4.2 抑菌功效感染癬菌是皮膚病的常見原因，中藥白鮮皮對(duì)于足癬有著很好的療效，是中醫(yī)臨床治療皮膚病的常見中藥之一。研究表明：白鮮皮水提取物和醇提物都有抑菌作用，只是抑菌活性強(qiáng)弱不同。醇提物的抑菌作用強(qiáng)于水提取，95%白鮮皮醇提取能有效抑制紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、石膏樣小孢子菌、絮狀表皮癬菌和犬小孢子菌［29］。而對(duì)于大腸桿菌和金黃色葡萄球菌，白鮮皮水浸劑和醇提物同樣具有抗菌作用［30］。

5 白鮮皮活性成分抗炎止癢機(jī)制研究

5.1 白鮮堿時(shí)東方等［31］利用高速逆流色譜技術(shù)分離純化白鮮皮中白鮮堿單體成分，純度達(dá)98%。在隨后的二甲苯導(dǎo)致的小鼠耳廓腫脹實(shí)驗(yàn)中，不同劑量的白鮮堿均能明顯抑制小鼠耳廓腫脹度，但低劑量的白鮮堿對(duì)醋酸導(dǎo)致的小鼠腹腔毛細(xì)血管滲透性增高方面效果不明顯。

白鮮堿是白鮮皮中所含的指標(biāo)性成分之一，屬呋喃喹啉類生物堿。白鮮堿能夠直接或間接地影響真菌細(xì)胞遺傳物質(zhì)的正常合成，從而抑制真菌生長(zhǎng)甚至死亡［32］。白鮮堿能夠明顯抑制體外白色念珠菌的生長(zhǎng)，其機(jī)制可能和白鮮堿能夠抑制白色念珠菌生物膜活性有關(guān)［33-34］。

5.2梣酮梣酮是從白鮮皮中分離的檸檬苦素類自然降解形成的，在LPS誘導(dǎo)的RAW 264.7巨噬細(xì)胞炎癥模型中，梣酮能夠明顯抑制LPS誘導(dǎo)的NO和前列腺素E2（PGE2）的產(chǎn)生，并減少LPS誘導(dǎo)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和環(huán)氧化酶-2（COX-2）的表達(dá)，抑制LPS刺激的抑制性κB-aa（IkkB-aa）的磷酸化和p65向細(xì)胞核的易位。其機(jī)制可能是通過負(fù)調(diào)節(jié)IkkB激酶（IKK）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）的磷酸化從而抑制 NF-κB 通路［35］。

在小鼠急性胰腺炎模型中，腹膜內(nèi)注射梣酮能夠顯著抑制多種炎癥因子的激活，如NACHT，LRR和 PYD結(jié) 構(gòu) 域 的 蛋 白 3（NLRP3），PYCARD，caspase-1，IL-18和IL-1β。同時(shí)梣酮能夠抑制胰腺損傷，血清淀粉酶和脂肪酶活性升高，以及炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤，但對(duì)胰腺水腫沒有影響［36］。

在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，腹腔注射梣酮減輕了小鼠炎癥性關(guān)節(jié)炎的臨床和組織學(xué)特征，抑制CD4+ T細(xì)胞中IL-17的產(chǎn)生和RAR相關(guān)的孤兒受體γ和磷酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活因子3的表達(dá)，有效減輕了小鼠的滑膜炎癥和破骨細(xì)胞生成，可能是治療炎癥性關(guān)節(jié)炎的新方法［37］。

在對(duì)白鮮皮有效抗炎組分分離及抗炎活性的研究中，不同劑量的白鮮皮乙醇提物及梣酮灌胃能顯著抑制二甲苯導(dǎo)致的小鼠耳廓腫脹度，而在醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管滲透性增加實(shí)驗(yàn)中，中、低劑量的梣酮效果較好，無論是白鮮皮醇提物還是梣酮，對(duì)顯示了明顯的抗炎作用［38］。

5.3 黃柏酮黃柏酮能夠在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上有效地降低促炎介質(zhì)（如NO，IL-6，IL-1β和MCP-1）而沒有細(xì)胞毒性。黃柏酮能夠通過穩(wěn)定絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（MKP-1）的mRNA顯著抑制p38介導(dǎo)的AP-1信號(hào)傳導(dǎo)，從而延長(zhǎng)MKP-1蛋白的表達(dá)時(shí)間。而在敲除RAW 264.7細(xì)胞中的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）后，黃柏酮對(duì)p38磷酸化，AP-1活化和響應(yīng)LPS的促炎介質(zhì)產(chǎn)生的影響幾乎消失，表明黃柏酮通過靶向抑制細(xì)胞內(nèi)MIF來調(diào)節(jié)MKP-1/p38/AP-1途徑發(fā)揮其抗炎作用［39］。

白鮮皮在中藥中被歸為清熱藥，性寒，具有清熱瀉火，涼血解毒的作用。味苦，故能燥能泄。燥即為燥濕，可以用來治療濕證，又由于其寒性，故特別適用于濕熱證；泄即為清泄，泄去體內(nèi)多余的熱邪。可用于多種皮膚病，尤其善于治療風(fēng)熱證型和濕熱證型濕疹。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究也表明白鮮皮及其部分活性成分具有明顯的抗炎止癢抑菌作用，無論是外用還是內(nèi)服都可用于臨床多種皮膚病的治療。而中藥現(xiàn)代化是目前傳統(tǒng)中藥發(fā)展的必然趨勢(shì)，對(duì)于白鮮皮活性成分的機(jī)制研究還有待進(jìn)一步挖掘。