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    薏苡附子敗醬散治療潰瘍性結(jié)腸炎的網(wǎng)絡(luò)藥理學機制*

    2020-06-04 03:19:02周步高劉馥春張曉云劉端勇趙海梅江西中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院南昌330004江西中醫(yī)藥大學科技學院南昌330004
    江西中醫(yī)藥 2020年5期
    關(guān)鍵詞:敗醬度值附子

    ★ 周步高 劉馥春 張曉云 劉端勇 趙海梅*(.江西中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院 南昌 330004;.江西中醫(yī)藥大學科技學院 南昌 330004)

    潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種非特異性炎癥性腸病,根據(jù)其臨床表現(xiàn),在中醫(yī)學上可歸屬為“腸癖”“泄瀉”“痢疾”范疇,但結(jié)合UC腸黏膜損傷的病理特征,則與“腸癰”更為接近[1-2],尤其是重度UC。曹穎甫[3]將膿成描述為:《金匱》所謂未成已成之膿所包至廣,一切炎性滲出物、腐化之白血球、腐爛之腸壁皮肉等均是,要在當去之例一也?!吨T病源候論》曰:“大便膿血,似赤白下痢,而實非者,

    是腸癰也,卒得腸癰不曉,治之錯在殺人。”由此可知腸癰與UC的相似性。薏苡附子敗醬散(YFBP)

    出自于仲景張機的《金匱要略》,用于治療膿成之腸癰。臨床上,YFBP治療UC的有效性也有相關(guān)報道[4-5]。實驗研究表明,YFBP可增強UC小鼠抗氧化應(yīng)激能力[6],調(diào)節(jié) Claudin蛋白的表達[7],也可通過恢復Treg/Th17平衡來達到改善UC的目的[8]。

    但是,YFBP治療UC的有效成分以及作用機制仍然顯得模糊不清。本研究借助網(wǎng)絡(luò)藥理學對YFBP治療UC的有效成分以及作用機制進行了預測與分析,為下一步的深入研究提供參考。

    1 方法

    1.1 薏苡附子敗醬散有效成分的篩選分別以“薏苡仁”“附子”“敗醬草”為檢索詞,OB(生物利用度)≥ 30%,DL(類藥性)≥ 0.18,MW(相對分子質(zhì)量)< 500為過濾條件[9],從TCMSP數(shù)據(jù)庫中篩選出三味中藥的有效成分。

    1.2 有效成分藥物靶點的收集根據(jù)上一步篩選出的有效成分,在TCMSP數(shù)據(jù)庫中獲取其藥物靶點,對沒有藥物靶點信息的有效成分給予剔除,并通過Uniprot數(shù)據(jù)庫( http ://www.uniprot.org /uploadlists/)獲取藥物靶點蛋白的基因名(Gene cards)。

    1.3 UC基因靶點的收集以“Ulcerative Colitis”為關(guān)鍵詞,從Geencard數(shù)據(jù)庫中獲取UC的Gene Symbol,結(jié)果保存在Excel中。

    1.4 求藥物靶點與UC靶點的交集運行R語言,得到藥物靶點與UC靶點的重疊部分。

    1.5 PPI網(wǎng)絡(luò)分析將薏苡附子敗醬散活性成分的作用靶點導入String數(shù)據(jù)庫中,選擇物種為“homo sapiens(人類)”,獲得蛋白互作關(guān)系,結(jié)果以TSV格式保存,對網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(靶點)的度值進行統(tǒng)計分析。

    1.6 KEGG通路富集分析應(yīng)用R語言3.5.3加載 chusterprofiler[10]包,對 YFBP作用于 UC 的相關(guān)靶點進行進行KEGG分析,設(shè)定P<0.05。

    2 結(jié)果

    2.1 有效成分與靶點根據(jù)“1.1”初步收集到薏苡仁、附子、敗醬草的有效成分分別有8個、14個、11個,其中,sitosterol為三味中藥所共有,Stigmasterol為薏苡仁和敗醬草所共有,故有30個候選的有效成分。但是,在這30個化合物中,有10個化合物未檢索到其藥物靶點信息,故給予剔除。從Geencard數(shù)據(jù)庫中獲得3738個UC靶點。最后,求藥物靶點與UC靶點的交集,結(jié)果有18個有效成分的122個靶點與UC靶點重疊,如表1和圖1-2所示。

    表1 附子薏苡敗醬散活性成分基本信息

    圖1 中藥-化合物網(wǎng)絡(luò)

    圖2 化合物-靶標網(wǎng)絡(luò)

    2.2 PPI網(wǎng)絡(luò)分析如圖3所示,縱坐標為靶點名稱,橫坐標為度值,其中,度值排名前七的靶點有絲氨酸/蘇氨酸激酶1(AKT1)、白細胞介素-6(IL-6)、血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)、半胱氨酸蛋白酶3(CASP3)、JUN、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2(PTGS2)、表皮生長因子受體(EGFR)等。

    圖3 靶點信息條形圖

    2.3 KEGG通路分析如圖4所示,橫軸表示該信號通路的靶基因個數(shù),縱軸是對通路的描述,顏色表示P值大小。YFBP作用于UC的相關(guān)靶點主要富集于PI3K-Akt信號通路、乙肝信號通路、巨細胞病毒性感染通路、AGE-RAGE信號通路、流體剪切應(yīng)力和動脈粥樣化等,本研究主要對靶基因富集最多的PI3K/Akt信號通路和P值最小的AGERAGE信號通路進行分析。

    圖4 靶基因富集通路信號通路

    3 討論

    YFBP作為治療腸癰的經(jīng)典配方,在UC的臨床應(yīng)用與實驗研究中的改善作用是已知的。中藥復方化學成分與靶點的多樣性,使其治療疾病的有效成分和內(nèi)在機制難以揭示、難以可視化。在本研究中,網(wǎng)絡(luò)藥理學盡可能最大化地預測和展示了YFBP治療UC的潛在化合物和靶標。

    YFBP的化學成分經(jīng)過層層篩選與剔除后,最終獲得治療UC的18種有效成分,其中,潛在靶標最多的是槲皮素(quercetin),高達99個,其次為木樨草素(luteolin),41個靶標。近年來,國內(nèi)外已開展了不少槲皮素、木樨草素治療UC的相關(guān)研究,其內(nèi)在機制也得到了不同程度的揭示。如槲皮素可通過調(diào)節(jié)M1/M2巨噬細胞的平衡來增強腸道的抗炎、抗菌作用[11],可抑制NF-κB的激活和iNOS的表達而發(fā)揮抗炎作用[12];木樨草素可通過激活Nrf2信號通路來增強實驗性UC的抗氧化能力[13]。但是,根據(jù)本研究的預測結(jié)果,它們的內(nèi)在機制遠不于此,因此還有很大的探索空間。

    PPI網(wǎng)絡(luò)是對靶蛋白與靶蛋白之間的相互作用力的強度進行分析的一種方式,靶蛋白的度值越高,即該靶蛋白在PPI網(wǎng)絡(luò)中的重要性越強。在本研究中,度值前三名的靶蛋白分別是Akt1,IL6和VEGFA。Akt1是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族的成員之一,對eNOS的誘導和內(nèi)皮細胞的功能至關(guān)重要,對巨噬細胞的極化也起著重要的調(diào)節(jié)作用,Akt1的敲除可加重DSS誘導的結(jié)腸炎[14]。IL-6是一種致炎因子,主要來源于巨噬細胞、淋巴細胞及上皮細胞,其基因的表達水平在活動性UC患者中是顯著增加的[15]。VEGF-A是一種促血管生成因子,過量的表達將會導致病理性血管的生成和白細胞的募集,使腸粘膜炎癥加重[16]。以上靶點在UC中所扮演的角色和在PPI網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點重要性提示,它們很可能是YFBP治療UC的關(guān)鍵靶點之一。

    本研究主要對靶基因富集最多的PI3K/Akt信號通路和P值最小的AGE-RAGE信號通路進行闡述。磷酸肌醇3-激酶[17](PI3K)廣泛地參與了細胞的生長、代謝和增殖等生物學活動;Akt[18]是PI3K的下游效應(yīng)器,可由PI3K、炎癥、DNA損傷等因素激活。研究表明,PI3K/Akt信號通路密切參與了TNF-α等促炎因子的調(diào)控和釋放,是UC的重要發(fā)病機制之一[19]。同時,干預該條信號通路也是諸多藥物有效治療UC的相關(guān)機制,如四神丸[20]、氧化苦參堿[21]、美沙拉嗪[22]等。28 個靶蛋白基因富集在PI3K/Akt信號通路,由此可推測該條通路對YFBP改善UC的重要性。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)是免疫球蛋白超家族的跨膜受體,可識別包括晚期糖基化終末產(chǎn)物AGEs在內(nèi)的多種配體[23]。RAGE的刺激導致NF-κB的激活和易位,誘導促炎細胞因子的釋放與氧化應(yīng)激的產(chǎn)生,從而引起炎癥反應(yīng)[24]。目前,促炎性AGERAGE信號通路與UC的關(guān)系研究較少。但已有研究表明,UC患者腸粘膜炎癥部位的RAGE的表達水平顯著高于非炎癥部位[25]。由此可見,干預該條通路也可能是治療UC的潛在策略之一。

    網(wǎng)絡(luò)藥理學是對現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)的整合利用和再分析,在一定程度上可提高實驗研究的針對性。本研究預測了YFBP的到18個治療UC的潛在有效成分,122個可能靶點、144條信號通路,并擇取其中幾個研究價值較大的成分、靶點、信號通路進行了分析。如槲皮素的靶點數(shù)達到99個;Akt1節(jié)點在PPI網(wǎng)絡(luò)中的度值高達99,這充分暗示了其研究價值所在。因此,值得通過實驗進一步驗證和探究。

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