阿替普酶靜脈溶栓與雙重抗血小板聯(lián)合治療急性輕型缺血性腦卒中的療效分析

涂英杰，張盼盼，王夢(mèng)婷

（連云港市贛榆區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 連云港 222100）

急性輕型缺血性腦卒中是一種常見(jiàn)的臨床疾病，在人口老齡化的背景下，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且死亡率相對(duì)較高，主要原因在于患者發(fā)病后腦供血不足，出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，且預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。臨床對(duì)于急性輕型腦卒中患者常使用抗血小板藥物治療，如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等，但單純使用抗血小板藥物治療起效慢，整體治療效果欠佳，且有病情持續(xù)發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，因此需復(fù)合其他治療以提升治療效果。阿替普酶是一種血栓溶解藥，常用于治療血栓栓塞性疾病，如心肌梗死、急性缺血性腦卒中等[2]?；诖?，本研究旨在探討使用阿替普酶靜脈溶栓結(jié)合雙重抗血小板治療急性輕型缺血性腦卒中對(duì)患者治療效果的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2022年1月至12月連云港市贛榆區(qū)人民醫(yī)院收治的急性輕型缺血性腦卒中患者（110例）以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組（55例）中男、女性患者分別為35、20例；年齡45～85歲，平均（65.00±6.67）歲；發(fā)病到治療時(shí)間為2～5 h，平均（3.50±0.50） h；合并癥：高血壓15例，糖尿病29例，血脂異常11例。研究組（55例）中男、女性患者分別為30、25例；年齡46～83歲，平均（64.50±6.17）歲；發(fā)病到治療時(shí)間為3～5 h，平均（3.45±0.33） h；合并癥：高血壓21例，糖尿病20例，血脂異常14例。兩組患者性別、年齡、發(fā)病到治療時(shí)間、合并癥等一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中關(guān)于急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[4]評(píng)分總分≤ 3分，即均為急性輕型缺血性腦卒中者；③對(duì)本研究使用藥物（阿司匹林、氯吡格雷、注射用阿替普酶）無(wú)過(guò)敏反應(yīng)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有顱內(nèi)出血、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等既往史者；②存在凝血障礙者；③合并心、肝等重要器官疾病者。連云港市贛榆區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究實(shí)施，且患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法密切監(jiān)測(cè)兩組患者神經(jīng)功能及生命體征，并進(jìn)行影像學(xué)檢查判斷是否存在顱內(nèi)出血。對(duì)照組患者口服阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，注冊(cè)證號(hào)HJ20160685，規(guī)格：100 mg/片）和硫酸氯吡格雷片（樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123116，規(guī)格：75 mg/片）治療。阿司匹林腸溶片服用劑量為：100 mg/次，1次/d；硫酸氯吡格雷服用劑量：首日為300 mg/d，后改為75 mg/d，1次/d，連續(xù)治療21 d。研究組患者阿替普酶靜脈溶栓24 h后給予雙重抗血小板治療，靜脈注射注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，注冊(cè)證號(hào)SJ20160054，規(guī)格：20 mg/支）治療，按0.9 mg/kg體質(zhì)量計(jì)算所需阿替普酶劑量，總劑量不超過(guò)90 mg。首先靜脈推注總劑量的10%，再于1 h內(nèi)靜脈滴注總劑量的90%。治療24 h后口服硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林腸溶片，服用劑量及頻率同對(duì)照組，治療周期為21 d。

1.3 觀察指標(biāo)①凝血功能指標(biāo)。分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹靜脈血3 mL，經(jīng)3000 r/min離心15 min，取血清，使用全自動(dòng)凝血分析儀（湖南優(yōu)迪生物技術(shù)有限公司，湘械注準(zhǔn)20202221682，型號(hào)：UD-C 2000）檢測(cè)纖維蛋白原、活化部分凝血活酶時(shí)間及凝血酶原時(shí)間。②血小板功能指標(biāo)及P-選擇素。分別于治療前后使用旋轉(zhuǎn)波球法檢測(cè)全血血小板黏附率，使用光學(xué)比濁法檢測(cè)全血血小板聚集率，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清P-選擇素（采血、離心方法同①）。③神經(jīng)功能及日常生活活動(dòng)功能。于治療前后使用NIHSS評(píng)分評(píng)估兩組患者的神經(jīng)功能（總分0～42分，分值越高，神經(jīng)缺損情況越嚴(yán)重）[4]，使用Barthel指數(shù)[5]評(píng)估患者日常生活活動(dòng)能力（總分0～100分，分值越高，日常生活能力越強(qiáng)）。④不良事件發(fā)生情況。于治療后統(tǒng)計(jì)兩組患者不良事件發(fā)生情況，包括再閉塞、癥狀性顱內(nèi)出血、非癥狀性顱內(nèi)出血、其他位置出血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；經(jīng)S-W法檢驗(yàn)計(jì)量資料證實(shí)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較治療后兩組患者活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間均顯著長(zhǎng)于治療前，且研究組更長(zhǎng)；纖維蛋白原水平顯著低于治療前，且研究組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較( ±s)

表1 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別例數(shù)纖維蛋白原(g/L)活化部分凝血活酶時(shí)間(s)凝血酶原時(shí)間(s)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組553.81±0.212.52±0.26*24.33±5.5229.75±6.14*11.93±1.3813.14±1.68*研究組553.86±0.221.84±0.21*24.25±5.4537.36±4.78*12.13±1.2516.14±2.26*t值1.21915.0890.0767.2530.7977.901 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.2 兩組患者血小板功能指標(biāo)及P-選擇素比較治療后兩組患者血小板黏附率、血小板聚集率、P-選擇素水平均顯著低于治療前，且研究組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血小板功能指標(biāo)及P-選擇素比較( ±s)

表2 兩組患者血小板功能指標(biāo)及P-選擇素比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別例數(shù)血小板黏附率(%)血小板聚集率(%)P-選擇素(ng/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組5544.25±4.3639.08±4.19*35.37±4.8731.09±3.68*3.66±0.513.04±0.41*研究組5543.75±3.8135.05±3.50*35.64±5.1128.03±3.22*3.75±0.452.73±0.36*t值0.6405.4740.2844.6410.9814.214 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者神經(jīng)功能及日常生活活動(dòng)功能比較與治療前比，治療后兩組患者NIHSS評(píng)分均顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組；兩組患者Barthel指數(shù)均顯著升高，且研究組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者神經(jīng)功能及日常生活活動(dòng)功能比較(分，±s)

表3 兩組患者神經(jīng)功能及日常生活活動(dòng)功能比較(分，±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表。

組別例數(shù)NIHSS評(píng)分Barthel指數(shù)治療前治療后治療前治療后對(duì)照組552.68±0.121.85±0.03*34.63±8.4163.38±9.02*研究組552.65±0.111.32±0.04*33.19±7.3368.84±8.32*t值1.36778.6120.9573.300 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較研究組患者不良事件總發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

輕型腦卒中一般是指癥狀和體征輕微，無(wú)明顯神經(jīng)功能缺損，或缺損程度較小的腦梗死，該病雖臨床癥狀較輕，但存在病情進(jìn)展、神經(jīng)功能缺損加重和反復(fù)發(fā)作等可能。以往臨床常認(rèn)為，輕型腦卒中患者病情會(huì)自發(fā)好轉(zhuǎn)，無(wú)需進(jìn)行溶栓治療，但有研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)溶栓治療的輕型腦卒中患者的預(yù)后并不理想，而經(jīng)溶栓治療后，可以有效改善患者臨床癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[6]。

對(duì)于輕型缺血性腦卒中患者，臨床常使用抗血小板治療，如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等，阿司匹林可以抑制血小板環(huán)氧化酶阻斷生成血栓素，而氯吡格雷作為一種二磷酸腺苷受體拮抗劑，可選擇性地、不可逆地抑制二磷酸腺苷與血小板受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集，兩種藥物聯(lián)合使用，可以有效增強(qiáng)抗血小板作用，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[7]。但隨著患者病程的延長(zhǎng)，病情不斷加劇，單純使用抗血小板藥物治療效果不佳，且有病情反復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)，而雙重抗血小板聯(lián)合靜脈溶栓治療可以有效阻礙血栓形成，利于患者預(yù)后。阿替普酶是重組纖維蛋白原激活劑，可將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為溶栓酶，促進(jìn)腦血栓溶解，使閉塞的血管及時(shí)再通，恢復(fù)血流灌注，挽救缺血半暗帶的腦組織，改善患者臨床癥狀和神經(jīng)功能[8]。臨床應(yīng)用靜脈注射阿替普酶治療對(duì)于發(fā)病時(shí)間在4.5 h內(nèi)的患者來(lái)說(shuō)是一種相對(duì)有效的方法，有利于消除患者局部高凝狀態(tài)，降低血液黏度，緩解臨床癥狀[9]。本研究中，治療后與對(duì)照組比，研究組患者活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間更長(zhǎng)，纖維蛋白原水平更低，提示使用阿替普酶靜脈溶栓結(jié)合雙重抗血小板治療急性輕型缺血性腦卒中，有利于降低患者血漿黏度，改善凝血功能。

血小板活化和聚集在動(dòng)脈粥樣硬化血栓的形成中至關(guān)重要，同時(shí)也是引發(fā)腦卒中的主要原因之一。腦卒中患者急性期血液中大量血小板活化，血小板超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，進(jìn)一步提高了血小板聚集性和黏附性。本研究中，治療后與對(duì)照組比，研究組患者血小板黏附率、血小板聚集率、P-選擇素水平更低，提示使用阿替普酶靜脈溶栓結(jié)合雙重抗血小板治療急性輕型缺血性腦卒中有利于降低血小板聚集效果。分析其原因在于，阿替普酶作為一種溶栓藥物，可以有效疏通堵塞的血管，與雙重抗血小板藥物聯(lián)用，有利于抑制血小板聚集，改善血液循環(huán)[10]。缺血性腦卒中是由于血管堵塞導(dǎo)致血流無(wú)法進(jìn)入大腦出現(xiàn)腦梗死，從而使腦細(xì)胞缺氧，損傷腦神經(jīng)，影響患者的各項(xiàng)功能。本研究中，與對(duì)照組比，研究組患者NIHSS評(píng)分顯著降低，Barthel指數(shù)顯著升高，同時(shí)研究組患者不良事件總發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示使用阿替普酶靜脈溶栓結(jié)合雙重抗血小板治療急性輕型缺血性腦卒中，有效促進(jìn)了患者腦神經(jīng)功能恢復(fù)，提高了患者日常生活能力，減少不良事件的發(fā)生。

綜上，使用阿替普酶靜脈溶栓結(jié)合雙重抗血小板治療急性輕型缺血性腦卒中患者，可以有效改善凝血功能指標(biāo)、血小板功能指標(biāo)、神經(jīng)功能，增強(qiáng)日常生活活動(dòng)能力，減少不良事件發(fā)生。但本研究樣本量少，研究時(shí)間短，需進(jìn)一步深入探究。