N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合多靶點(diǎn)干預(yù)對(duì)慢性阻塞性肺疾病合并肺間質(zhì)纖維化患者肺功能的影響及安全性分析

賀秋淼，李 琳，賈玉萍

（中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100029）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmoriary disease， COPD）主要是以呼吸困難、胸悶等癥狀為臨床表現(xiàn)，若患者未能予以及時(shí)有效的對(duì)癥治療，則可進(jìn)一步引發(fā)肺間質(zhì)纖維化（pulmonary interstitial fibrosis， PIF），從而進(jìn)一步損害肺功能，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致呼吸衰竭，影響患者的生存質(zhì)量?，F(xiàn)階段，臨床治療COPD-PIF主要采用平喘、祛痰、吸氧等常規(guī)治療方案，同時(shí)輔以相應(yīng)抗生素，如哌拉西林/頭孢他啶，可有效控制肺部炎癥反應(yīng)，抑制氣道黏液的分泌，從而減輕氣道慢性炎性損傷，但單用抗菌、消炎藥物治療的效果并不顯著[1]。 N-乙酰半胱氨酸不僅可分解呼吸道黏液，還可干擾自由基生成，是一種強(qiáng)效化痰藥物，可有效緩解黏痰阻塞引起的呼吸困難，從而治療疾病[2]。多靶點(diǎn)干預(yù)主要是通過(guò)各項(xiàng)干預(yù)措施來(lái)抑制各個(gè)感染信號(hào)通路，以輔助患者治療，促進(jìn)其康復(fù)[3]?；诖?，本研究旨在探討N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合多靶點(diǎn)干預(yù)對(duì)COPD-PIF患者肺功能的影響及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以隨機(jī)數(shù)字表法將中日友好醫(yī)院2020年12月至2023年1月收治的94例COPD-PIF患者分為兩組，各47例。對(duì)照組中男、女性患者分別為31、16例；年齡43～76歲，平均（65.46±5.75）歲。觀察組中男、女性患者分別為30、17例；年齡41～77歲，平均（65.39±5.68）歲。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《呼吸疾病診療指南（第3版）》[4]中關(guān)于COPD-PIF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有呼吸困難、胸悶等癥狀者；經(jīng)影像學(xué)檢查顯示結(jié)節(jié)狀或彌漫網(wǎng)狀陰影者；處于COPD穩(wěn)定期者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肺結(jié)核者；特發(fā)性PIF者；存在藥物過(guò)敏癥狀者等?；颊呔押炇鹬橥鈺?shū)，院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已審核批準(zhǔn)本研究。

1.2 治療與干預(yù)方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均進(jìn)行常規(guī)治療：噻托溴銨吸入粉霧劑（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090279，規(guī)格：18 μg/劑）吸入治療，18 μg/次，1次/d；布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（AstraZenecaAB，注冊(cè)證號(hào)H20140459，規(guī)格：60吸/支）吸入治療，2吸/次，2次/d；桉檸蒎腸溶膠囊（北京遠(yuǎn)大九和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052401，規(guī)格：0.3 g/粒）口服治療，0.3 g/次，3次/d，同時(shí)予以吸氧、營(yíng)養(yǎng)支持等措施。同時(shí)予以對(duì)照組患者抗生素治療，若患者對(duì)青霉素?zé)o過(guò)敏史，則予以注射用哌拉西林鈉（哈藥集團(tuán)制藥總廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H23021203，規(guī)格：0.5 g/支）靜脈注射，0.5 g/次，3次/d；反之，則使用注射用頭孢他啶（樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023208，規(guī)格：1 g/支）靜脈注射，1 g/次，3次/d。在此基礎(chǔ)上，予以觀察組患者乙酰半胱氨酸顆粒（海南贊邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000472，規(guī)格：0.1 g/袋）沖服，0.2 g/次，3次/d。兩組患者均治療2周。

1.2.2 干預(yù)方法 入院后，予以兩組多靶點(diǎn)干預(yù)：①呼吸訓(xùn)練。入院后，醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)患者進(jìn)行縮唇呼吸、腹式呼吸訓(xùn)練。②心理干預(yù)。護(hù)理人員與患者及時(shí)溝通、交流，并向患者及家屬講解疾病、干預(yù)相關(guān)知識(shí)，提高患者對(duì)疾病的認(rèn)知水平，同時(shí)指導(dǎo)家屬予以患者支持與鼓勵(lì)，并為患者分享成功案例，以改善患者心理狀態(tài)，提高治療及干預(yù)的依從性。③咳嗽、咳痰訓(xùn)練。由護(hù)理人員或家屬對(duì)患者胸部、背部進(jìn)行輕扣，以促進(jìn)痰液移動(dòng)，在患者咳嗽將其排出，同時(shí)指導(dǎo)患者飲水（2000 mL/d），以稀釋痰液，若患者吸痰困難，則可遵醫(yī)囑適當(dāng)予以對(duì)癥藥物進(jìn)行干預(yù)。④氧療干預(yù)。予以患者氧補(bǔ)給，若患者缺氧嚴(yán)重，則可適當(dāng)予以面罩吸氧。氧療期間，及時(shí)檢查鼻導(dǎo)管通暢情況、接頭連接情況，觀察患者精神狀況、呼吸頻率，待患者血?dú)庵笜?biāo)符合停止氧療指征時(shí)予以間斷性吸氧，直至完全停止。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。其中顯效：治療后，患者咳嗽頻率低于10次/d，肺一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比（DLCO%pred）15%及以上，影像學(xué)檢查顯示肺間質(zhì)纖維化面積吸收50%及以上；有效：咳嗽頻率為10～20次/d，DLCO%pred介于6%～＜15%，肺間質(zhì)纖維化面積吸收20%～＜50%；無(wú)效：咳嗽癥狀加重或其頻率＞20次/d，DLCO%pred低于6%，肺間質(zhì)纖維化面積吸收低于20%[4]?？傆行?顯效率+有效率。②記錄兩組患者治療前后6 min步行距離（6 MWD）；使用慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試（CAT）[5]評(píng)分評(píng)估兩組患者治療前后咳嗽、咳痰、胸悶等情況，分值為0～40分，得分越高，癥狀越明顯。③肺功能指標(biāo)。使用肺功能檢測(cè)儀（四川思科達(dá)科技有限公司，型號(hào)：S-980A Ⅰ）檢測(cè)兩組患者治療前后第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、DLCO%pred、最大呼氣中期流量（FEF 25%～75%）等指標(biāo)。④不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間皮疹、惡心嘔吐、便秘、腹瀉、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料經(jīng)K-S法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者臨床總有效率較對(duì)照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者6 MWD、CAT評(píng)分比較治療后兩組患者6 MWD均較治療前更長(zhǎng)，且觀察組較對(duì)照組更長(zhǎng)；兩組患者CAT評(píng)分均較治療前更低，且觀察組較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者6 MWD、CAT評(píng)分比較( ±s)

表2 兩組患者6 MWD、CAT評(píng)分比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。6 MWD：6 min步行距離；CAT：慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試。

組別例數(shù)6 MWD(m)CAT評(píng)分( 分 )治療前治療后治療前治療后對(duì)照組47318.55±42.34485.34±64.82*26.78±4.5710.42±2.64*觀察組47317.48±42.57596.87±74.25*26.65±4.667.28±1.87*t值0.1227.7580.1376.654 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較治療后兩組患者的FEV1、FVC、DLCO%pred、FEF 25%～75%水平均較治療前更高，且觀察組較對(duì)照組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FEV1：第1秒用力呼氣容積；FVC：用力肺活量；DLCO%pred：肺一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比；FEF 25%～75%：最大呼氣中期流量。

組別例數(shù)FEV1(L)FVC(L)DLCO%pred(%)FEF 25%～75%(L/s)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組471.11±0.241.82±0.27*2.68±0.383.16±0.33*53.57±4.5465.04±5.35*0.98±0.151.46±0.24*觀察組471.14±0.272.25±0.38*2.65±0.343.98±0.55*53.71±4.4270.65±5.98*0.96±0.131.85±0.36*t值0.5696.3240.4038.7650.1514.7930.6916.180 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

研究表明，COPD受患者體內(nèi)長(zhǎng)期多種炎癥細(xì)胞影響，可逐漸損害肺功能，導(dǎo)致肺部細(xì)胞沉積的基質(zhì)破壞正常肺泡，進(jìn)而出現(xiàn)PIF、呼吸衰竭等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[6]?？股乜赏ㄟ^(guò)對(duì)COPD-PIF患者體內(nèi)氧化/抗氧化平衡發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖，從而修復(fù)其肺部組織，改善肺功能，控制病情進(jìn)展，但長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素易產(chǎn)生耐藥性，從而影響藥效。

乙酰半胱氨酸作為強(qiáng)效黏痰溶解劑之一，其可通過(guò)極性基團(tuán)阻斷黏液蛋白雙硫化學(xué)鍵，以促進(jìn)蛋白分解，降低痰液黏度，增強(qiáng)纖毛系統(tǒng)的生理活性，改善患者病情；同時(shí)其還可通過(guò)抗氧化能力，以發(fā)揮清除氣道自由基及減少其干擾氣道細(xì)胞的作用，進(jìn)而減輕氣道的炎癥反應(yīng)，控制氣道堵塞，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)，提高運(yùn)動(dòng)耐受力[7]。此外，多靶點(diǎn)干預(yù)可通過(guò)對(duì)患者胸部、背部進(jìn)行輕扣，以促進(jìn)痰液移動(dòng)、排出，并指導(dǎo)患者每日飲水2000 mL，以稀釋痰液，來(lái)預(yù)防和緩解PIF肺部感染，進(jìn)一步改善患者咳嗽、咳痰等癥狀[8]。本研究中，與對(duì)照組比，觀察組患者臨床總有效率更高，6 MWD更長(zhǎng)，CAT評(píng)分更低，表明COPD-PIF患者應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合多靶點(diǎn)干預(yù)，有助于緩解其臨床癥狀，延長(zhǎng)6 MWD，提升治療效果。

COPD-PIF可伴有肺功能損傷，而FEV1、FVC、DLCO%pred、FEF 25%～75%作為敏感的肺功能指標(biāo)，其水平降低表明患者呼吸不暢，肺功能下降。N-乙酰半胱氨酸可通過(guò)有效稀釋痰液，促進(jìn)患者排出痰液，疏通氣道，使得患者呼吸通暢；同時(shí)，通過(guò)抗氧化、氣道細(xì)胞保護(hù)等作用，以減輕肺損傷，進(jìn)而改善患者肺功能[9]。多靶點(diǎn)干預(yù)主要是通過(guò)對(duì)患者采取呼吸訓(xùn)練、心理干預(yù)、咳嗽、咳痰訓(xùn)練、氧療干預(yù)等措施，來(lái)促進(jìn)患者肺部沉積物消除，避免患者缺氧，進(jìn)而促進(jìn)患者康復(fù)，改善預(yù)后[10]。本研究中，治療后觀察組患者的FEV1、FVC、DLCO%pred、FEF 25%～75%水平均較對(duì)照組更高，從而進(jìn)一步說(shuō)明應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合多靶點(diǎn)干預(yù)可加強(qiáng)對(duì)COPD-PIF患者肺功能改善的效果。

另外，本研究還關(guān)注了N-乙酰半胱氨酸用藥的安全性，發(fā)現(xiàn)兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明N-乙酰半胱氨酸產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少，安全性良好。究其原因可能是，乙酰半胱氨酸顆粒的活性成分為N-乙?；?L-半胱氨酸，是一種合成谷胱甘肽的必需氨基酸，而谷胱甘肽又是細(xì)胞內(nèi)最重要的保護(hù)劑，可防止細(xì)胞免受體外氧自由基和各種細(xì)胞毒素物質(zhì)的損害，進(jìn)而減輕對(duì)消化道組織細(xì)胞的損害。

綜上，COPD-PIF患者應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合多靶點(diǎn)干預(yù)，有助于改善其肺功能，緩解臨床癥狀，延長(zhǎng)6 MWD，提升治療效果，且安全性良好，值得臨床廣泛應(yīng)用與推廣。