不同劑量氟康唑?qū)β宰枞苑渭膊±^發(fā)肺部真菌感染患者真菌清除情況及基質(zhì)金屬蛋白酶-3、糖類抗原125、血小板計(jì)數(shù)水平的影響

生 利

（呼和浩特市第一醫(yī)院感染性疾病科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease， COPD）在發(fā)病初期多無(wú)明顯癥狀，隨著病情進(jìn)展，患者可出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重時(shí)還可誘發(fā)肺部真菌感染，威脅患者的生命健康。目前，臨床治療COPD繼發(fā)肺部真菌感染主要采用口服抗生素，同時(shí)給予氧療、糖皮質(zhì)激素等治療措施，可緩解患者臨床癥狀，但長(zhǎng)期服用抗生素會(huì)使患者出現(xiàn)耐藥性，破壞自身免疫屏障，易發(fā)生反復(fù)感染[1-2]。氟康唑不僅可以通過(guò)抑制細(xì)胞色素依賴酶破壞真菌細(xì)胞的完整性從而抵抗真菌感染，還具有耐藥率低的優(yōu)勢(shì)，臨床常用其治療口腔真菌感染、真菌性外耳道炎等疾病?，F(xiàn)階段氟康唑的最佳用藥劑量在臨床中尚未統(tǒng)一，該藥主要通過(guò)腎臟代謝，用藥過(guò)量會(huì)損傷腎功能、提升菌種耐藥性，從而影響安全性和療效，而藥量不足會(huì)導(dǎo)致除菌不徹底，病情反復(fù)[3-4]。故本研究旨在探討不同劑量氟康唑治療COPD繼發(fā)肺部真菌感染對(duì)患者真菌清除情況、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）、糖類抗原125（CA125）及血小板計(jì)數(shù)（PLT）的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至2023年1月呼和浩特市第一醫(yī)院收治的500例COPD繼發(fā)肺部真菌感染患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組（166例）、大劑量組（167例）、小劑量組（167例）。常規(guī)治療組患者中男性102例，女性64例；年齡40～71歲，平均（55.76±8.52）歲；感染菌株：光滑念珠菌40例，酵母菌71例，克柔念珠菌35例，季也蒙念珠菌20例。大劑量組患者中男性101例，女性66例；年齡40～72歲，平均（55.82±8.46）歲；感染菌株：光滑念珠菌41例，酵母菌72例，克柔念珠菌33例，季也蒙念珠菌21例。小劑量組患者中男性100例，女性67例；年齡40～73歲，平均（55.63±8.27）歲；感染菌株：光滑念珠菌39例，酵母菌70例，克柔念珠菌36例，季也蒙念珠菌22例。3組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；臨床確診為肺部真菌感染者；對(duì)本研究使用的藥物無(wú)過(guò)敏史者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并重要臟器疾病者；嚴(yán)重排痰障礙，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者；合并影響自主呼吸疾病者。本研究已由院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法常規(guī)治療組予以適當(dāng)?shù)目股?、氧療、化痰劑、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等對(duì)癥治療措施[6]。小劑量組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予氟康唑氯化鈉注射液（貴州天地藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045511，規(guī)格：100 mL∶氟康唑0.2 g與氯化鈉0.9 g）靜脈滴注，100 mL/次，1次/d；大劑量組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以氟康唑氯化鈉注射液靜脈滴注，100 mL/次，2次/d。3組患者均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)①真菌清除情況。于治療后清晨采集3組患者漱口后深咳的痰液，及時(shí)送至實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)檢查，將合格痰涂片轉(zhuǎn)入半自動(dòng)微生物鑒定儀（山東鑫科生物科技股份有限公司，型號(hào)：XK-3401）進(jìn)行鑒定比對(duì)。②臨床癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間。治療期間記錄3組患者呼吸衰竭、高熱及肺啰音等癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間。③血清MMP-3、CA125、PLT水平。分別于治療前后采集患者靜脈血3 mL，離心（3000 r/min，10 min），分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清MMP-3和CA125，使用電阻抗法檢測(cè)血清PLT。④血清炎癥因子。血液采集和血清制備方法均同③，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清IL-12（血清白細(xì)胞介素-12）和sICAM-1（可溶性細(xì)胞間黏附分子-1）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，多組間比較行χ2趨勢(shì)檢驗(yàn)，兩組間比較行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，兩組間比較行t檢驗(yàn)，多組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者真菌清除情況比較小、大劑量組患者真菌總清除率顯著高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），小、大劑量組患者真菌總清除率經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組患者真菌清除情況比較[例(%)]

2.2 3組患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間比較小、大劑量組患者各臨床癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間均顯著短于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），小、大劑量組患者間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 3組患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間比較(d，±s )

表2 3組患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間比較(d，±s )

注：與常規(guī)治療組比，*P＜0.05。

組別例數(shù)呼吸衰竭高熱肺啰音常規(guī)治療組1665.85±0.795.49±0.8512.39±1.52小劑量組1673.75±0.58* 3.15±0.54* 8.32±1.54*大劑量組1673.72±0.54* 3.12±0.56* 8.29±1.62*F值594.917695.767214.733 P值＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 3組患者血清MMP-3、CA125、PLT水平比較與治療前比，治療后3組患者血清PLT水平顯著升高，且小、大劑量組顯著高于常規(guī)治療組；血清MMP-3、CA125水平均顯著降低，且小、大劑量組均顯著低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），小、大劑量組患者上述血清指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 3組患者血清MMP-3、CA125、PLT水平比較( ±s)

表3 3組患者血清MMP-3、CA125、PLT水平比較( ±s)

注：與常規(guī)治療組比，*P＜0.05；與治療前比，#P＜0.05。MMP-3：基質(zhì)金屬蛋白酶-3；CA125：糖類抗原125；PLT：血小板計(jì)數(shù)。

組別例數(shù)MMP-3(ng/mL)CA125(U/mL)PLT(×109/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規(guī)治療組166225.63±34.85172.65±21.96#48.12±6.3430.52±4.98#125.63±18.52156.22±20.89#小劑量組167221.69±35.47136.85±20.36#*48.24±6.8921.41±4.28#*125.41±18.96181.06±25.41#*大劑量組167224.78±36.78134.52±21.48#*48.15±6.7521.36±4.37#*125.74±18.63181.23±26.76#*F值0.562167.8650.015223.1900.01357.438 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 3組患者血清IL-12、sICAM-1水平比較與治療前比，治療后3組患者血清IL-12、sICAM-1水平均顯著降低，且小、大劑量組均顯著低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），小、大劑量組患者間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 3組患者血清IL-12、sICAM-1水平比較(ng/mL，±s )

表4 3組患者血清IL-12、sICAM-1水平比較(ng/mL，±s )

注：與常規(guī)治療組比，*P＜0.05；與治療前比，#P＜0.05。IL-12：白細(xì)胞介素-12；sICAM-1：可溶性細(xì)胞間黏附分子-1。

組別例數(shù)IL-12 sICAM-1治療前治療后治療前治療后常規(guī)治療組16619.63±3.6912.78±1.32*364.63±48.85223.44±28.71*小劑量組16719.41±3.25 4.91±0.61*#366.15±46.72165.69±20.36*#大劑量組16719.52±3.14 4.89±0.65*#365.76±46.96164.25±21.69*#F值0.1784079.7870.046333.139 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 討論

氟康唑可通過(guò)抑制細(xì)胞色素依賴酶使麥角固醇合成受阻，從而破壞真菌細(xì)胞膜完整性，抑制真菌生長(zhǎng)、繁殖，發(fā)揮滅菌的作用，且氟康唑水溶性好易吸收，療效迅速，但其最佳用藥劑量在臨床中尚未統(tǒng)一[7]。濫用藥物會(huì)使菌群耐藥性增加，破壞自身免疫力，且易出現(xiàn)不良反應(yīng)；藥量不足不能徹底殺滅真菌，兩者都會(huì)降低療效，增加治療難度。本研究中，治療后小、大劑量組患者真菌總清除率高于常規(guī)治療組，各臨床癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間短于常規(guī)治療組，不同劑量組患者間差異不明顯，提示COPD繼發(fā)肺部真菌感染應(yīng)用小劑量（1次/d，0.2 g/次）與大劑量（2次/d，0.2 g/次）氟康唑治療的效果相似，均可有效緩解患者的臨床癥狀，提高真菌總清除率，與李萍[8]研究結(jié)果相符。

MMP-3可降解機(jī)體多種細(xì)胞外基質(zhì)，其水平升高可提示肺組織損傷加重，病情惡化；CA125參與機(jī)體氣道黏液的形成，其水平升高表明氣道管腔中的氣道黏液增多，易導(dǎo)致氣流阻塞，損傷肺通氣功能；真菌細(xì)胞壁可與體內(nèi)的血小板受體結(jié)合，進(jìn)而影響血小板的生物活性。氟康唑是三唑類廣譜抗真菌藥物，可提升患者體液免疫功能，有效殺滅真菌，從而緩解肺部損傷，改善氣道黏液阻塞，提升肺功能，促進(jìn)患者病情恢復(fù)。本研究中，與治療前比，治療后小、大劑量組患者血清PLT水平均顯著高于常規(guī)治療組，血清MMP-3、CA125水平均顯著低于常規(guī)治療組，不同劑量組患者間差異不明顯，提示COPD繼發(fā)肺部真菌感染患者應(yīng)用小、大劑量氟康唑治療的效果相似，均可有效降低血清MMP-3、CA125水平，升高血清PLT水平，與李莉等[9]研究結(jié)果相符。血清IL-12和sICAM-1指標(biāo)作為炎癥反應(yīng)相關(guān)因子，可參與機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)程。氟康唑能有效滅菌，抑制真菌造成的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，同時(shí)氟康唑具有良好的組織穿透性與生物利用度，在體內(nèi)達(dá)到一定血藥濃度即可有效發(fā)揮治療作用，且其在一定的使用劑量范圍內(nèi)，對(duì)患者的臨床效果相似[10]。本研究中，治療后小、大劑量組患者血清IL-12和sICAM-1水平均顯著低于常規(guī)治療組，不同劑量組患者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示小、大劑量氟康唑均可有效抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

綜上，聯(lián)合不同劑量氟康唑應(yīng)用于COPD繼發(fā)肺部真菌感染均可有效緩解患者的臨床癥狀，提高真菌總清除率，抑制炎癥反應(yīng)，且不同劑量無(wú)明顯差異，因此建議應(yīng)用小劑量氟康唑，以減輕不良反應(yīng)。