A型肉毒毒素聯(lián)合復方倍他米松注射液治療瘢痕疙瘩的臨床效果

蔡 青

（徐州仁慈醫(yī)院醫(yī)美科，江蘇 徐州 221000）

瘢痕疙瘩是一種常見的軟組織纖維化疾病，也是一種病理性瘢痕，臨床表現(xiàn)為不同形態(tài)的紅色、硬性和良性腫塊及瘢痕疙瘩纖維組織，可持續(xù)性生長，累及周圍正常組織，雖然不會影響患者生命，但易出現(xiàn)疼痛和瘙癢，患者抓撓破潰可引發(fā)感染。倍他米松是臨床常用的糖皮質(zhì)激素，可有效抑制成纖維細胞增殖，并促進其凋亡，抑制瘢痕疙瘩過度增生，但部分患者治療后易復發(fā)，效果不夠理想[1]。A型肉毒毒素是肉毒桿菌分泌的一種毒性蛋白質(zhì)，可通過阻斷外周膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜乙酰膽堿的釋放，調(diào)控增生組織的凋亡，減少瘢痕疙瘩的增生，并預防復發(fā)[2]?；诖耍狙芯恐荚谔接慉型肉毒毒素聯(lián)合復方倍他米松注射液治療瘢痕疙瘩的臨床應用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年1月至10月徐州仁慈醫(yī)院收治的60例瘢痕疙瘩患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，各30例。對照組中男性患者14例，女性患者16例；年齡24～47歲，平均（33.23±3.82）歲；病程0.4～3年，平均（1.31±0.26）年。研究組中男性患者17例，女性患者13例；年齡25～48歲，平均（33.37±3.93）歲；病程0.7～3年，平均（1.30±0.17）年。兩組患者一般資料經(jīng)對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《中國瘢痕疙瘩臨床治療推薦指南》[3]中的體表瘢痕疙瘩的相關(guān)診斷標準者；年齡≥ 16歲者；瘢痕疙瘩充血反應明顯且向四周浸潤生長較快者；疼痛、瘙癢癥狀明顯者等。排除標準：大面積合并感染的病理性瘢痕和瘢痕已成熟萎縮者；3個月內(nèi)接受過相關(guān)治療者；對研究藥物有過敏史者等。院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會批準本研究，且患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者采用復方倍他米松注射液[重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20093412，規(guī)格：1 mL∶二丙酸倍他米松（以倍他米松計）5 mg與倍他米松磷酸鈉（以倍他米松計）2 mg]與2%鹽酸利多卡因注射液（桂林南藥股份有限公司，國藥準字H45020823，規(guī)格：20 mL∶0.4 g）1∶1等量混合，注射劑量為0.2 mL/cm3，每次用量不超過為1 mL，向瘢痕實質(zhì)內(nèi)注射，當瘢痕出現(xiàn)明顯的膨隆狀，外觀呈現(xiàn)蒼白色和橘皮樣時，說明藥液開始向周圍浸潤，此時結(jié)束注射，1次/月，必要時可重復給藥。研究組患者給予A型肉毒毒素聯(lián)合復方倍他米松注射液治療，先注射復方倍他米松注射液，治療方法同對照組，隨后注射用A型肉毒毒素[蘭州生物技術(shù)開發(fā)有限公司，國藥準字S10970037，規(guī)格：每瓶含A型肉毒毒素50、100單位（U）]混合0.9%生理鹽水稀釋至50 U/mL，向病灶內(nèi)注射，注射劑量為5 U/點，注射點間隔1 cm，每次總量不超過100 U，1次/月。兩組患者均治療3個月，并隨訪6個月。

1.3 觀察指標①治療效果和復發(fā)情況，治療3個月后評估患者臨床療效，其中顯效為瘢痕疙瘩消失，皮損變平、觸之柔軟無硬結(jié)，痛、癢癥狀完全消失，留色素脫失或淡紅色斑；有效為50%及以上皮損軟化、變平，癢、痛癥狀顯著減輕；無效為50%以下的皮損軟化、變平，癢、痛癥狀未見改善，或皮損及癥狀繼續(xù)加重[3]，總有效率=顯效率+有效率。比較兩組患者治療后6個月內(nèi)復發(fā)情況，患者出現(xiàn)瘢痕疙瘩重新出現(xiàn)、瘢痕瘙癢和疼痛加重、質(zhì)地變硬、瘢痕體積變大等現(xiàn)象認定為復發(fā)。②疼痛評分和皮膚瘙癢評分，治療前及治療1周、1個月、3個月采用視覺模擬評分法（VAS）[4]評估患者疼痛和瘙癢程度，總分10分，分值越高，痛感或瘙癢感越嚴重。③皮膚水分含量。治療前及治療1周、1個月、3個月以皮膚水分油分測試儀（深圳市弘彥科技有限公司，型號：SK-8）進行測定，直接將措施探頭放在需要檢測的皮膚表面，等待5 s讀取數(shù)據(jù)。④血清相關(guān)因子。治療前后取患者靜脈血5 mL，離心后（3000 r/min，10 min）分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附實驗法測定血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、骨成形蛋白7（BMP-7）水平。⑤生活質(zhì)量。治療3個月后通過簡明健康調(diào)查問卷（SF-36）[5]評價患者生活質(zhì)量，包括生理職能、軀體疼痛、情感職能、精力、精神健康、健康狀況、生理機能、社會功能8個方面，每項總分100分，分值越高，生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計學方法本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件分析，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；使用S-W法檢驗證實計量資料數(shù)據(jù)均服從正態(tài)分布，以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，多時間點比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果和復發(fā)情況比較相比對照組，研究組患者的治療總有效率較高，復發(fā)率較低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果和復發(fā)情況神比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者疼痛和皮膚瘙癢VAS評分比較與治療前比，治療1周、1個月、3個月后兩組患者疼痛和皮膚瘙癢VAS評分均降低，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者疼痛和皮膚瘙癢VAS評分比較(分，±s)

表2 兩組患者疼痛和皮膚瘙癢VAS評分比較(分，±s)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療1周比，#P＜0.05；與治療1個月比，△P＜0.05。VAS：視覺模擬評分法。

組別例數(shù)疼痛評分皮膚瘙癢評分治療前治療1周治療1個月治療3個月治療前治療1周治療1個月治療3個月對照組307.45±1.095.73±2.12*4.94±0.95*3.95±0.56*#7.71±1.267.53±2.085.72±1.03*#5.56±1.26*#研究組307.23±1.034.55±1.14* 3.09±0.71*#2.17±0.43*#7.62±1.176.43±1.35*4.23±0.82*# 3.68±0.84*#△t值0.8042.6858.54413.8090.2872.4306.1996.800 P值＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 兩組患者皮膚水分含量比較與治療前比，治療1周、1個月、3個月后兩組患者皮膚水分含量均逐漸升高，且研究組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者皮膚水分含量比較(%，±s)

表3 兩組患者皮膚水分含量比較(%，±s)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療1周比，#P＜0.05；與治療1個月比，△P＜0.05。

組別例數(shù)治療前治療1周治療1個月治療3個月對照組3031.59±1.7233.06±1.11*36.09±0.45*#43.81±0.76*#△研究組3031.56±1.4736.64±0.89*39.95±0.87*#45.62±0.64*#△t值0.07313.78221.5859.978 P值＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.4 兩組患者血清相關(guān)因子比較與治療前比，治療3個月后兩組患者血清TGF-β1水平均降低，且研究組低于對照組，血清bFGF、BMP-7水平均升高，且研究組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清相關(guān)因子比較( ±s)

表4 兩組患者血清相關(guān)因子比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長因子-β1；bFGF：堿性成纖維細胞生長因子；BMP-7：骨成形蛋白7。

組別例數(shù)TGF-β1(ng/L)bFGF(ng/L)BMP-7(μg/L)治療前治療3個月后治療前治療3個月后治療前治療3個月后對照組30403.26±9.35322.52±7.05*21.03±3.9526.26±4.62*217.36±23.54294.82±13.43*研究組30404.39±9.23201.88±5.12*21.31±3.4530.65±4.63*217.65±23.23321.03±20.11*t值0.47175.8370.2923.6760.0485.937 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.5 兩組患者SF-36評分比較治療3個月后研究組患者SF-36評分各個評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者SF-36評分比較( 分，±s)

表5 兩組患者SF-36評分比較( 分，±s)

注：SF-36：簡明健康調(diào)查問卷。

組別例數(shù)生理職能軀體疼痛情感職能精力精神健康健康狀況生理機能社會功能對照組3063.82±12.0761.95±12.2653.86±11.9260.09±10.5660.95±10.9361.56±10.8661.22±11.7661.29±11.53研究組3074.59±12.4872.29±10.6772.64±10.5271.56±11.1869.36±11.8575.86±11.5277.26±13.1176.27±11.82 t值3.3983.4856.4704.0852.8574.9474.9884.969 P值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

3 討論

瘢痕疙瘩是皮膚對創(chuàng)傷的過度反應，一般由傷口、感染、外科創(chuàng)傷等因素引起，主要表現(xiàn)為局部成纖維細胞過度增殖和大量膠原合成。瘢痕疙瘩是一種病理性瘢痕組織，其病變范圍超過原損傷范圍，并繼續(xù)生長，外觀高于皮膚表面，質(zhì)地堅韌，呈塊狀或細繩狀，皮膚增厚、變紅，還會有瘙癢、疼痛感，瘢痕疙瘩難以治愈，易復發(fā)；且瘢痕組織與正常皮膚存在明顯差異，其皮膚屏障功能受損，皮膚含水量下降，且皮膚越干燥，瘢痕皮膚干燥瘙癢、疼痛、彈性下降也會越嚴重。瘢痕疙瘩多采用非手術(shù)治療的方式，皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素是臨床最常見的治療方式。倍他米松能夠與特異性受體相結(jié)合，調(diào)節(jié)瘢痕疙瘩相關(guān)基因的表達，減少肉芽組織的生成，以防止瘢痕向外拉伸，同時能夠降低皮膚C類神經(jīng)元的興奮閾值，減輕瘙癢和疼痛感，但單一藥物治療短期內(nèi)易復發(fā)，治療效果欠佳，部分患者注射糖皮質(zhì)激素后可出現(xiàn)皮膚萎縮、色素沉著、毛細血管擴張等不良反應，因此多主張聯(lián)合多種方案治療[6]。

A型肉毒毒素是一種具有神經(jīng)毒性的A型毒性蛋白，是由肉毒桿菌在生長過程中釋放出來的細菌內(nèi)毒素，其作用于膽堿能運動神經(jīng)的末梢，并阻塞神經(jīng)細胞膜的鈣離子通道，能阻止乙酰膽堿的釋放，從而抑制肌纖維的收縮功能，減少瘢痕疙瘩增生，進而減少局部損傷及炎癥反應，促進皮膚修復，提高皮膚含水量；同時A型肉毒毒素通過調(diào)節(jié)表皮神經(jīng)支配而減輕瘢痕疼痛、瘙癢感，從而改善患者生活質(zhì)量[7]。本研究中，相比對照組，研究組患者的治療有效率較高，復發(fā)率較低；治療1周、1個月、3個月研究組患者疼痛和皮膚瘙癢VAS評分均低于對照組，皮膚水分含量均高于對照組，治療3個月后研究組患者SF-36各個評分均高于對照組，表明A型肉毒毒素聯(lián)合倍他米松治療瘢痕疙瘩能夠改善患者疼痛、瘙癢癥狀、促進皮膚修復，提高皮膚含水量，從而改善患者生活質(zhì)量，且療效顯著，復發(fā)率低。

皮膚修復是一個涉及多種細胞、細胞外基質(zhì)、細胞因子動態(tài)交互的過程，其中TGF-β1是強有力的促纖維化因子，作為組織纖維瘢痕形成通路中主要內(nèi)源性生長因子及介導因素，其過度表達及持續(xù)高濃度是導致成纖維瘢痕形成的關(guān)鍵原因；bFGF能與成纖維細胞膜上的受體結(jié)合，下調(diào)瘢痕組織中I型前膠原mRNA表達，提高膠原酶mRNA水平，刺激膠原酶合成，抑制纖維素合成，防止成纖維細胞的膠原蛋白的過量沉積，從而有助于防止瘢痕疙瘩的形成；BMP-7是TGF-β超家族中的一個重要成員，機體發(fā)生創(chuàng)傷后，細胞膜上BMP-7受體缺失，致使Smad蛋白負反饋調(diào)節(jié)受到抑制，使得TGF-β1致纖維化的作用也隨之降低，隨時間推移，瘢痕逐漸增生[8-9]。A型肉毒毒素能夠抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放性，便于穩(wěn)定機體肥大細胞膜，減少釋放炎癥介質(zhì)和細胞因子，同時能夠加快瘢痕組織的凋亡速度，減少瘢痕張力，使其逐漸趨于扁平，可減少纖維組織中的TGF-β1含量，抑制瘢痕中的成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成，縮小瘢痕面積，抑制瘢痕疙瘩形成[10]。本研究中，治療3個月后研究組患者血清TGF-β1水平低于對照組，血清bFGF、BMP-7水平高于對照組，表明A型肉毒毒素聯(lián)合倍他米松治療瘢痕疙瘩能夠抑制TGF-β1分泌，并促進bFGF、BMP-7，從而減輕瘢痕疙瘩程度。

綜上，A型肉毒毒素聯(lián)合倍他米松治療瘢痕疙瘩能夠減輕瘢痕疙瘩程度，改善患者疼痛、瘙癢癥狀、促進皮膚修復，提高皮膚含水量，從而改善患者生活質(zhì)量，且療效顯著，復發(fā)率低，具有臨床推廣價值。