小膠質(zhì)細(xì)胞在缺血性腦卒中中的作用研究進(jìn)展

盛玲麗，騰興瓊，李寒梅，王穎，殷梅

腦卒中仍是全球人群殘疾和死亡的主要原因之一，其中缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）占75%～80%［1］。盡管藥物治療和血管內(nèi)介入治療極大地改善了IS患者的預(yù)后，但臨床上IS后繼發(fā)性腦損傷的治療方法仍非常有限。研究表明，神經(jīng)炎癥在缺血性腦損傷的發(fā)生和進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，持續(xù)的神經(jīng)炎癥可在腦梗死過程中損傷神經(jīng)元和血腦屏障（blood-brain barrie，BBB），破壞腦組織，進(jìn)而使神經(jīng)功能結(jié)局惡化［2］。IS發(fā)生時(shí)，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)（如核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)）會(huì)逃逸到細(xì)胞外空間，并充當(dāng)損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），從而觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞上的模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor，PRR），導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，并激活各種炎癥信號(hào)通路［2-3］，而抑制炎癥反應(yīng)可以減輕神經(jīng)功能缺損程度［4］。由此可見，神經(jīng)炎癥在IS誘導(dǎo)的腦損傷中起著至關(guān)重要的作用。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）中的常駐巨噬細(xì)胞，在CNS發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和疾病中起著至關(guān)重要的作用，其參與大腦中的各種生理過程，包括神經(jīng)元生成、突觸重塑、炎癥損傷和抗原呈遞等［5］。IS發(fā)生后，被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)迅速向損傷部位遷移，通過產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)來(lái)加劇組織損傷，而在缺血損傷的恢復(fù)期其通過清除碎片和產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子來(lái)促進(jìn)組織修復(fù)和神經(jīng)重塑［6］。小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥不是一個(gè)孤立的過程，其與BBB損傷、神經(jīng)毒性、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、自噬、神經(jīng)重塑和血管生成等其他病理生理過程具有復(fù)雜的關(guān)系［7］。近年來(lái)，研究者們對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和極化進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活是一個(gè)復(fù)雜的過程，其可能受到許多物質(zhì)和周圍細(xì)胞的影響，如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞［8］。盡管越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，靶向小膠質(zhì)細(xì)胞是一種潛在的治療IS的有效方法［9］，但臨床進(jìn)展緩慢，目前還沒有臨床研究能夠提供令人信服的證據(jù)來(lái)證明任何生化或物理療法可以通過特異性靶向IS后激活的小膠質(zhì)細(xì)胞而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。本文主要介紹了IS后小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和極化機(jī)制、小膠質(zhì)細(xì)胞在IS中的作用以及潛在的基于小膠質(zhì)細(xì)胞的IS治療措施，以期為IS患者提供新的治療靶點(diǎn)，為相關(guān)課題研究提供新思路。

1 IS后小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和極化機(jī)制

IS后大腦中復(fù)雜的炎癥反應(yīng)主要包括小膠質(zhì)細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）激活、促炎細(xì)胞因子水平升高、外周免疫細(xì)胞侵襲和神經(jīng)組織損傷，其中小膠質(zhì)細(xì)胞激活是IS后發(fā)生炎癥反應(yīng)的第一步。在缺血性腦損傷發(fā)生過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)發(fā)生形態(tài)變化，即小膠質(zhì)細(xì)胞激活［10］。局部腦缺血可導(dǎo)致腦血流量減少和能量剝奪，此時(shí)天然小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)迅速遷移到損傷部位并發(fā)生形態(tài)學(xué)變化，通常表現(xiàn)為細(xì)胞體肥大、運(yùn)動(dòng)分支發(fā)育或軀體遷移［11］。小膠質(zhì)細(xì)胞在IS發(fā)生前后至少經(jīng)歷4種形態(tài)變化，分別命名為分支、中間型、變形型、圓形小膠質(zhì)細(xì)胞，其中具有小細(xì)胞體的分支小膠質(zhì)細(xì)胞是靜息小膠質(zhì)細(xì)胞，其細(xì)胞體小，突起長(zhǎng)，主要位于缺血核心遠(yuǎn)端或?qū)?cè)半球；分支小膠質(zhì)細(xì)胞接觸到損傷信號(hào)后被激活并轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g型、變形型小膠質(zhì)細(xì)胞，其以細(xì)胞體增大和突起變短為特征，會(huì)迅速遷移到損傷區(qū)域，吞噬細(xì)胞碎片或受損神經(jīng)元，因而中間型、變形型小膠質(zhì)細(xì)胞主要位于梗死周圍區(qū)域；圓形小膠質(zhì)細(xì)胞是小膠質(zhì)細(xì)胞最活躍的形式，呈巨噬細(xì)胞樣，主要位于梗死核心［10］。

根據(jù)小膠質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)功能及其分泌的細(xì)胞因子和趨化因子，可將其分為“經(jīng)典”型（M1型）小膠質(zhì)細(xì)胞和“交替激活”型（M2型）小膠質(zhì)細(xì)胞［12］。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞具有促炎作用，其在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、壞死細(xì)胞、微生物、細(xì)菌碎片和干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）的作用下，可產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子〔如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-6、IL-12、IL-1β等〕及趨化因子（如單核細(xì)胞趨化蛋白1）等，其還可產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），從而誘導(dǎo)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，最終通過N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）的毒性效應(yīng)增強(qiáng)NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)毒性［13］。相反，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞在IL-4、IL-13和IL-10的作用下，不僅可產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，還釋放生長(zhǎng)因子〔如胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）〕以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子〔包括膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glial cell derived neurotrophic factor，GDNF）和腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）〕等，從而通過清除細(xì)胞碎片、減輕局部炎癥反應(yīng)以及釋放大量營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)促進(jìn)腦組織修復(fù)［14］。

研究表明，核因子κB（nuclear factor kappa-B，NFκB）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）家族成員、核因子E2-相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）是4個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，其與小膠質(zhì)細(xì)胞表型極化的潛在機(jī)制有關(guān)，前兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子與小膠質(zhì)細(xì)胞向M1表型極化密切相關(guān)，而后兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子與小膠質(zhì)細(xì)胞向M2表型極化密切相關(guān)［15-16］。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的激活涉及許多因子，包括細(xì)胞因子鞘氨醇1磷酸鹽（sphingosine 1 phosphate，S1P）、LPS、高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box 1，HMGB1）、蛋白質(zhì)S100-B、趨化因子樣因子（chemokine-like factor，CKLF1）、IL-4等，其與細(xì)胞膜受體〔如細(xì)胞因子受體S1P受體、晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）、Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）4、IL-4受體和C-C趨化因子受體4（C-C chemokine receptor 4，CCR4）〕結(jié)合，從而觸發(fā)促炎細(xì)胞信號(hào)通路，如Janus激活激酶2（Janus activated kinase 2，JAK2）/STAT/NF-κB、髓系分化主要反應(yīng)蛋白Myd88/NFκB信號(hào)通路等；M2型小膠質(zhì)細(xì)胞可以被IL-4激活，從而促進(jìn)PPARγ從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，隨后抑制NF-κB，并促進(jìn)Nrf2的激活以誘導(dǎo)抗炎基因的轉(zhuǎn)錄［17］。HU等［18］通過短暫局灶性缺血模型大鼠揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞激活的動(dòng)態(tài)變化過程，其先經(jīng)歷早期“健康”的M2表型，然后轉(zhuǎn)變?yōu)椤安B(tài)”的M1表型。有研究者在大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型大鼠中觀察到，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物從發(fā)病第3天開始表達(dá)，并在2周時(shí)達(dá)到峰值，之后下降，而M2型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)水平從發(fā)病第1～3天開始增加，在第5～7天達(dá)到峰值，并維持至發(fā)病第42天［17］。因此，抑制M1型小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子和促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞從M1表型向M2表型轉(zhuǎn)變可能是治療IS后繼發(fā)性腦損傷的潛在方法。研究顯示，MCAO模型小鼠缺血性腦組織中NF-κB表達(dá)水平明顯升高，激活的NF-κB可以促進(jìn)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子（如IL-18、IL-6和TNF-α），而NF-κB抑制劑可明顯抑制這些細(xì)胞因子的釋放［19］。干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon regulatory factor，IRF）家族與腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞激活有重要關(guān)系，AL MAMUN等［20］通過慢病毒和條件敲除技術(shù)來(lái)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞中IRF5或IRF4的表達(dá)，結(jié)果顯示，IRF5-IRF4信號(hào)通路可調(diào)控腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，且IRF5的過度表達(dá)與M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān)，而IRF4可負(fù)向調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2表型極化。

除了經(jīng)典分型外，隨著對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞研究的深入，還出現(xiàn)了各種亞型，如M2型小膠質(zhì)細(xì)胞可根據(jù)不同的刺激過程和功能進(jìn)一步分為3種亞型，包括M2a、M2b和M2c［21］。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞在IS中的作用

2.1 M1型小膠質(zhì)細(xì)胞參與BBB損傷 BBB由通過緊密連接而連接的內(nèi)皮細(xì)胞組成，其與星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞、神經(jīng)元和細(xì)胞外基質(zhì)協(xié)同作用，可形成選擇性物理屏障，將血流與腦實(shí)質(zhì)隔開，以維持腦穩(wěn)態(tài)［22］。已有研究表明，在腦缺血和再灌注期間，BBB被高度破壞，其中神經(jīng)炎癥（以內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞中炎癥遞質(zhì)上調(diào)為特征）發(fā)揮了重要作用［23］。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、ROS、iNOS、IL-1β、IL-6和IL-18［24］。CHEN等［25］研究發(fā)現(xiàn)，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的TNF-α可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并加劇BBB損傷，而抗TNF-α治療可減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和減輕BBB損傷，從而改善腦卒中患者預(yù)后。研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-1β可通過抑制緊密連接蛋白的分泌而增加BBB通透性［26］。另外，促炎細(xì)胞因子可增加BBB中內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)水平，如細(xì)胞間黏附分子1、P-選擇素和血管細(xì)胞黏附蛋白，這些黏附分子會(huì)促進(jìn)循環(huán)中的中性粒細(xì)胞向腦缺血組織浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致腦缺血區(qū)域繼發(fā)炎癥損傷［27］?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是鋅依賴性蛋白酶家族，其中MMP-2、MMP-9、MMP-3和MMP-12已被廣泛證明是導(dǎo)致BBB損傷的關(guān)鍵介質(zhì)，其在激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞中表達(dá)，可破壞BBB中的緊密連接蛋白，從而“壓縮”內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致腦缺血再灌注后2～3 h BBB功能障礙［28］。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，從而加劇BBB損傷［29］。NEUMANN等［30］使用活體雙光子顯微鏡記錄腦卒中模型小鼠大腦中的中性粒細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)變化，證明中性粒細(xì)胞通過滾動(dòng)、黏附的方式向缺血區(qū)域遷移，中性粒細(xì)胞侵襲與局部腦組織BBB破壞、梗死灶形成有關(guān)；其還發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞的耗竭會(huì)影響缺血區(qū)域的BBB完整性，這可能是由于中性粒細(xì)胞侵襲到梗死區(qū)時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞已耗竭，這些中性粒細(xì)胞并沒有被吞噬而損傷BBB。另外，XIE等［31］在MCAO模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的外泌體——miR-424-5p的過度表達(dá)可加劇內(nèi)皮細(xì)胞損傷及其通透性，而抑制miR-424-5p表達(dá)可明顯降低MCAO誘導(dǎo)的神經(jīng)功能障礙和內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

綜上，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞通過削弱緊密連接、增加細(xì)胞旁通透性、促進(jìn)白細(xì)胞侵襲等而參與BBB損傷，因此，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞向M1表型極化可維持IS后BBB的完整性。

2.2 M1型小膠質(zhì)細(xì)胞可加劇IS后神經(jīng)毒性損傷 小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可由受損神經(jīng)元觸發(fā)，且興奮性氨基酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性損傷可加劇M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和激活，增加促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而加劇神經(jīng)元損傷，形成惡性循環(huán)［14］。谷氨酸是大腦中最常見的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可參與CNS的多種病理生理過程，其在神經(jīng)元中合成并在神經(jīng)元末端附近的突觸小泡中釋放和運(yùn)輸，還可與小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的谷氨酸受體結(jié)合［7］。缺血性腦損傷發(fā)生后，突觸間隙的谷氨酸受體表達(dá)受損，導(dǎo)致谷氨酸在細(xì)胞間隙過度積累，引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而加重神經(jīng)元損傷或凋亡［32］。谷氨酸受體分為離子型和代謝型，其中離子型谷氨酸受體主要包括α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（A-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）、NMDA受體、紅藻氨酸受體等，代謝型谷氨酸受體（metabotropic glutamate receptors，mGluR）包括8個(gè)亞型，除mGluR7外，其他亞型mGluR和所有離子型谷氨酸受體在小膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)［33］。小膠質(zhì)細(xì)胞上NMDA受體被受損神經(jīng)元激活后可引起促炎細(xì)胞因子、抗炎細(xì)胞因子和趨化因子的大量釋放和積累，如IL-1β、IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-12、IL-13、IL-17、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和IFN-γ，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，進(jìn)一步加重神經(jīng)毒性損傷［34］。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞還可產(chǎn)生ROS和iNOS，進(jìn)而增強(qiáng)谷氨酸的毒性效應(yīng)并介導(dǎo)NMDA受體產(chǎn)生神經(jīng)毒性［14］。另外，研究顯示，NOD樣受體蛋白（NOD like receptor protein，NLRP）炎癥小體是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵成分之一，腦缺血損傷后，缺血核心區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞中NLRP3表達(dá)水平明顯升高，且其在再灌注后24 h達(dá)高峰，而NLRP3高表達(dá)可促進(jìn)促炎遞質(zhì)的產(chǎn)生，進(jìn)而激活小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性損傷，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和BBB損傷［35］。

綜上，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞可通過產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)而加劇神經(jīng)毒性損傷和組織損傷，而IS后神經(jīng)毒性損傷的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及很多方面，未來(lái)需要更多研究進(jìn)一步分析。

2.3 M2型小膠質(zhì)細(xì)胞可提高IS后神經(jīng)可塑性 神經(jīng)可塑性指CNS損傷后重組其功能和結(jié)構(gòu)的內(nèi)在能力，對(duì)于補(bǔ)償或替代原發(fā)病引起的功能障礙至關(guān)重要，通常發(fā)生在腦缺血病變的對(duì)側(cè)、同側(cè)以及其他偏遠(yuǎn)區(qū)域，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)IS恢復(fù)期神經(jīng)可塑性方面發(fā)揮著重要作用，涉及小膠質(zhì)細(xì)胞抗炎細(xì)胞因子的釋放、神經(jīng)發(fā)生、血管生成、軸突重排、突觸重塑、細(xì)胞外基質(zhì)和微環(huán)境適應(yīng)等方面［36］。研究表明，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞可促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞（neural progenitor cell，NPC）的增殖和分化［14］。THORED等［37］研究顯示，當(dāng)從成年興奮性毒性紋狀體病變模型大鼠正常腦組織中分離出的NPC暴露于含有小膠質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)基時(shí)，其增殖水平升高，更容易分化為神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞，第2、6、16周腦室下區(qū)表達(dá)IGF-1的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，其可能減少神經(jīng)元凋亡并促進(jìn)NPC的增殖和分化，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。IL-4是M2型小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的主要抗炎細(xì)胞因子之一，其在MCAO模型小鼠體內(nèi)明顯升高并保持至少2周，而補(bǔ)充外源性IL-4可明顯改善小鼠的神經(jīng)功能并降低腦梗死發(fā)生率［38］。另外，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的BDNF可調(diào)節(jié)突觸重塑相關(guān)蛋白，敲除小膠質(zhì)細(xì)胞中的BDNF，抑制突觸的形成［39］。研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練［40］、豐富環(huán)境［41］和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）［42］等康復(fù)療法可以通過增強(qiáng)突觸重塑性來(lái)恢復(fù)感覺和運(yùn)動(dòng)功能、學(xué)習(xí)和記憶形成有關(guān)的認(rèn)知功能。LUO等［43］研究表明，rTMS可抑制NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT6的激活，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2表型極化，從而促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。此外，STAT3信號(hào)通路被認(rèn)為是調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞表型并參與IS中小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)炎癥反應(yīng)的重要通路，抑制其激活可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞極化為M2表型，從而抑制神經(jīng)元凋亡［44］。

綜上，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞可通過抑制炎癥反應(yīng)、分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和促進(jìn)NPC增值、分化來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，這對(duì)提高IS后神經(jīng)可塑性具有重要意義。

2.4 M2型小膠質(zhì)細(xì)胞可促進(jìn)IS后血管生成 血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過程，指血管中的原始內(nèi)皮細(xì)胞被分化、增殖、遷移，最終重塑為新的血管。在IS恢復(fù)期，新生血管從正常腦組織向缺血半暗帶和中央壞死區(qū)延伸，進(jìn)而改善周圍缺血區(qū)的血流灌注，縮小腦梗死體積，為重塑神經(jīng)結(jié)構(gòu)及恢復(fù)CNS功能提供支持［45］。M2型小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生多種抗炎細(xì)胞因子，包括IL-10、IL-4、IL-13等，其可減輕炎癥反應(yīng)并減少中性粒細(xì)胞和其他淋巴細(xì)胞向損傷部位募集，從而延緩BBB損傷［24］。其中IL-10不僅可通過下調(diào)NF-κB的表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗炎作用，還可通過激活抗氧化通路、抑制氧化反應(yīng)來(lái)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷［46］。另外，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的BDNF、VEGF和IL-8可促進(jìn)腦損傷后血管的生成，從而促進(jìn)BBB功能的恢復(fù)［28］。IS后血管生成可由缺氧組織中的VEGF誘導(dǎo)，并在腦卒中發(fā)作后第3天出現(xiàn)且持續(xù)至少90 d［39］。SHANG等［47］研究發(fā)現(xiàn)，芬戈莫德可減輕IS模型小鼠梗死周圍區(qū)域中的小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)炎癥，增強(qiáng)M2型小膠質(zhì)細(xì)胞的促血管生成作用，從而在IS中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

綜上，血管生成在IS患者的長(zhǎng)期神經(jīng)功能恢復(fù)中起著重要作用，而M2型小膠質(zhì)細(xì)胞與IS后血管生成密切相關(guān)，但兩者之間的相互作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

3 潛在的基于小膠質(zhì)細(xì)胞的IS治療措施

靜脈溶栓和血管內(nèi)介入取栓術(shù)是治療IS的有效策略，但其治療時(shí)間窗窄，因而需要開發(fā)新的治療策略，而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞極化為M1表型，并促進(jìn)其極化為M2表型，以維持抗炎和促炎反應(yīng)的平衡，是IS的一種潛在的新的治療策略。隨著研究的深入，許多藥物被證明可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能。他汀類藥物在IS中除了具有降脂、穩(wěn)定斑塊的作用外，還具有抗炎作用。ZHANG等［48］研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可降低IS后TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白1和IL-6的表達(dá)水平，升高IL-4的表達(dá)水平，其可通過抑制梗死周圍區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞向M1表型極化來(lái)減輕神經(jīng)炎癥，從而改善神經(jīng)功能。米諾環(huán)素是一種廣譜抗生素，其在CNS中具有抗氧化和抗炎作用。LU等［49］研究發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素可縮小MCAO模型小鼠發(fā)病第7天腦梗死體積，減輕神經(jīng)元損傷，抑制反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生，還可以通過STAT1/STAT6通路促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2表型極化并抑制其向M1表型極化，從而促進(jìn)神經(jīng)元存活和神經(jīng)功能恢復(fù)。納洛酮是一種阿片類藥物拮抗劑，研究發(fā)現(xiàn)，間歇性納洛酮治療可抑制腦卒中模型大鼠大腦紋狀體和丘腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞激活、減少皮質(zhì)和丘腦中的神經(jīng)元凋亡，從而促進(jìn)其行為恢復(fù)［50］。部分中藥成分也被證實(shí)可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能，如黃芪甲苷具有抗氧化、抗炎和抗凋亡的作用［51］。LI等［52］研究表明，黃芪甲苷可降低短暫性MCAO模型大鼠腦缺血/再灌注后14 d的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)水平，提高M(jìn)2型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)水平，指出黃芪甲苷可通過PPARγ通路促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞向M2表型極化，從而增加BDNF、IGF-1、VEGF表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和血管生成，減輕腦損傷和促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。LIU等［53］研究顯示，姜黃素后處理可導(dǎo)致MCAO模型小鼠大腦中M2型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物升高、M1型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物降低，進(jìn)而減輕IS引起的腦損傷并改善其預(yù)后。另外，rTMS在腦卒中患者的康復(fù)中得到了廣泛的應(yīng)用，研究表明，rTMS可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞向M1表型極化，誘導(dǎo)其向M2表型極化，從而起到促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、抑制神經(jīng)元凋亡和減輕神經(jīng)炎癥的作用［54］。

4 小結(jié)及展望

基于目前研究，小膠質(zhì)細(xì)胞在IS發(fā)展中發(fā)揮著“雙刃劍”的作用，即免疫損傷和神經(jīng)保護(hù)作用。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，并通過增加促炎細(xì)胞因子的釋放來(lái)破壞BBB和導(dǎo)致神經(jīng)毒性損傷，從而加重對(duì)缺血性腦組織的損傷。相反，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌抗炎細(xì)胞因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)提高神經(jīng)可塑性和促進(jìn)血管生成。因此，可在IS的不同階段調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化，抑制其向M1表型極化，促進(jìn)其向M2表型極化，從兩個(gè)方面達(dá)到抗炎作用，從而促進(jìn)IS患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。未來(lái)應(yīng)著重于小膠質(zhì)細(xì)胞在IS中雙重作用調(diào)控靶點(diǎn)的研究，從而為臨床研究提供支持。

作者貢獻(xiàn)：盛玲麗進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)搜集，并撰寫論文；盛玲麗、騰興瓊、李寒梅進(jìn)行文獻(xiàn)整理；盛玲麗、王穎進(jìn)行論文修訂；殷梅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。