基于“五臟一體觀”理論探討卒中后認知障礙的病機及辨證論治

胡海洋，劉慶華，程發(fā)峰

卒中后認知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）為卒中常見的并發(fā)癥，指患者卒中后出現(xiàn)認知功能損傷，表現(xiàn)為記憶力、注意力、語言、視空間結構等核心認知域受損［1］，致使其日常生活、工作能力下降。研究顯示，卒中患者發(fā)生認知障礙的風險較非卒中患者增加5～8倍［2］，PSCI會影響患者神經(jīng)功能的恢復，使其致殘率及死亡率增加［3］，且PSCI發(fā)病率呈逐年上升趨勢，因而早期發(fā)現(xiàn)及治療此病尤為必要［4］。研究發(fā)現(xiàn)，PSCI發(fā)病與腦血管損傷、腦神經(jīng)退行性病變、炎癥、遺傳等有關［5］。PSCI的西醫(yī)療法具有一定局限性，目前尚無指南一致推薦的治療方案。中醫(yī)學中并無PSCI的病名，其屬中風后癡呆的范疇，而近年來中醫(yī)藥療法在PSCI的防治方面逐漸凸顯出優(yōu)勢［6-7］?！拔迮K一體觀”是中醫(yī)整體觀念的體現(xiàn)，以五臟為中心，強調五臟之間病理、生理的聯(lián)系及影響。本文基于“五臟一體觀”理論，分別從肝、心、脾、肺、腎五臟的角度來探討PSCI的病機及辨證論治，以期為臨床防治此病提供新思路。

1 “五臟一體觀”理論闡釋

“五臟一體觀”理論最早可追溯于先秦時期，《黃帝內經(jīng)·素問》中記載的“五臟相通，移皆有次”是該理論的雛形；東漢時期張仲景系統(tǒng)闡述了以五臟為中心的天人一體觀，并論述了五臟間的生理病理關系以及對疾病的辨治指導；金元時期醫(yī)家張元素以臟腑標本寒熱虛實言病因病機，建立了臟腑辨證論治體系；明清時期醫(yī)家張介賓在《景岳全書·脈神》中云：“凡五臟之氣，必互相灌溉，故五臟之中，必各兼五氣。”進一步充實了“五臟一體觀”理論；現(xiàn)代中醫(yī)基礎理論提出了以五臟為核心的有機整體觀，指出“五臟一體觀”包括五臟循環(huán)一體及五臟功能一體，認為五臟是按照五行相生相克規(guī)律形成的循環(huán)整體，是保障五臟系統(tǒng)協(xié)同合作、功能正常的前提；同時現(xiàn)代學者基于神經(jīng)-內分泌-免疫網(wǎng)絡微觀分析五臟之間的生理功能及病理聯(lián)系，從西醫(yī)學角度對此理論進行了科學內涵的研究與闡釋［8］。

2 基于“五臟一體觀”理論探討PSCI的病機

PSCI在中醫(yī)學中被稱為中風后癡呆，乃患者中風后臟腑功能異常使得髓消腦減、神機失用而出現(xiàn)認知障礙，同時認知功能異常會影響患者的轉歸及預后。PSCI作為一種神志病，其病位在腦，病機與五臟相關。認知功能在中醫(yī)學中屬“神”的范疇，《素問遺篇·本病論》中云：“人犯五神易位，即神光不圓也?！彼^五臟藏五神，中醫(yī)學中的魂、神、意、魄、志五神與肝、心、脾、肺、腎五臟相應，且五臟的功能狀態(tài)會影響神志功能，因而其與PSCI的發(fā)生密切相關。

2.1 心、腎乃PSCI發(fā)病的關鍵 PSCI的發(fā)病與五臟均有關，其中心-腦-腎軸與PSCI發(fā)病的關系最為密切［9］，心神失用為病機之關鍵，腎虛髓減為病機之根本?！端貑枴け旧瘛诽岬健八匀挝镎咧^之心”，即人的認知功能出自心；認知障礙與心主神明、心主血脈的生理功能異常有關，《素問·靈蘭秘典論》提到“心者，君主之官也，神明出焉”，即心主神明是保障認知功能得以正常的關鍵；而心主神明作用的發(fā)揮依賴于心主血脈的功能，《普濟方》提到“夫健忘之病，本于心虛”，即患者中風后心氣不足、血虛脈阻使得神無所生、神失所用，這是患者出現(xiàn)認知功能異常的關鍵原因?！夺t(yī)林改錯》提出“靈機記憶在腦”，《靈樞·經(jīng)脈》提到“人始生，先成精，精成而腦髓生”，即人的認知功能表現(xiàn)于腦，根本在腎；認知障礙與腎主智、腎藏精的生理功能異常有關，《醫(yī)學心悟》提到“腎虛則智不足，故喜忘前言”，即腎主智是保障認知功能正常的根本；而腎主智作用的發(fā)揮依賴于腎藏精的功能，《醫(yī)經(jīng)精義》提到“蓋腎生精化為髓而藏之于腦中”，即腎精充盛是髓生腦匯、神明所出的物質基礎，患者中風后腎中陰陽虧虛使得精消髓減、腦神失用，這是其出現(xiàn)認知功能異常的根本原因。

2.2 肝、脾、肺與PSCI發(fā)病密切相關 PSCI發(fā)病同時涉及肝、脾、肺三臟?！端貑枴れ`蘭秘典論》提到“肝者，將軍之官，謀慮出焉”，即肝對認知功能的影響主要取決于肝主疏泄和肝主藏血的生理功能；《靈樞·營衛(wèi)生會》提到“血者，神氣也”，即肝貯藏血液、調節(jié)血量的生理功能異常致使腦神無法被正常濡養(yǎng)；《辨證錄》指出“呆病既成于郁，然郁之久而成呆”，即肝主疏泄以保障情志得以調暢，減少情緒郁結對認知功能的損傷，而肝主疏泄異?？墒箽庋蛞菏д{、痰瘀蒙蔽腦竅而神機失用，導致認知功能失常?！端貑枴ご谭ㄕ摗诽岬健捌橹G議之官，知周出焉”，即脾對認知功能的影響主要取決于脾主運化和肝主升清的生理功能；《靈樞·平人絕谷論》提到“故神者，水谷之精氣也”，即脾為后天之本、氣血生化之源，脾失運化則飲食無以轉化為水谷精微、無法傳輸于清竅以充養(yǎng)腦神，同時脾主升清功能異常會導致清陽不升、濁陰不降，水液輸布異常聚為痰濕，從而使得腦竅蒙蔽，認知功能減退。《靈樞·天年》提到“肺氣衰，魄離，故言善誤”，即肺對認知功能的影響主要取決于肺主氣和肺主宣降的生理功能，肺主呼吸之氣異?？蓪е滤鍤獠蝗?、所呼濁氣不出，腦竅失于供氧而神機失用，肺主一身之氣異?？蓪е伦跉獠蛔悖呜炐拿}、行氣血功能異常可導致腦竅失于氣血濡養(yǎng)而出現(xiàn)認知障礙；《素問·經(jīng)脈別論》提到“脾氣散精，上歸于肺，通調水道……”，即肺之宣發(fā)肅降功能異常可導致水谷精微輸腦受累、痰瘀濁毒阻塞腦部而清竅失用、神志異常。

3 基于“五臟一體觀”理論辨證論治PSCI

3.1 養(yǎng)心調血，通脈安神 《太平圣惠方》中云：“心神亂則血脈不榮，氣血俱虛，精神離散……故令心智不利而健忘也?！盤SCI責之于心者，病機以血脈失調、心神失養(yǎng)為主，臨床常表現(xiàn)為善忘易驚、心悸失眠、淡漠呆滯、面唇無華、舌淡苔白、脈沉遲?！鹅`樞·平人絕谷》中云：“血脈和利，精神乃居?！睆男恼撝蜳SCI，多以養(yǎng)心調血、通脈安神為主。俞璐等［10］選用黨參為君藥、桂枝為臣藥、龍骨及白芍為佐藥、菖蒲及遠志為使藥的調心方來治療心氣虧虛、神機失靈的癡呆患者，起到了改善其認知功能和日常生活活動能力的作用。陳久林等［11］研究顯示，輕度認知障礙患者采用參枝苓口服液治療后其簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分升高，提示參枝苓口服液可以改善輕度認知障礙患者的認知功能，分析其機制與參枝苓口服液具有補心氣、溫心陽、開心竅的作用有關。

從現(xiàn)代醫(yī)學角度來看，從心論治PSCI的機制可能為心-神經(jīng)-體液-內分泌-腦所構成的以中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡為核心的心腦軸機制［12］，卒中后心腦軸異常可導致機體出現(xiàn)免疫應答、脂質過氧化等應激反應，造成神經(jīng)元不可逆性損傷，進而誘發(fā)認知障礙。王曉雯等［13］研究發(fā)現(xiàn)，調心方可能通過調節(jié)海馬區(qū)α鈣/鈣調蛋白依賴性激酶Ⅱ（Ca2+/calmodulin kinase Ⅱ，Ca MKⅡ）-環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）-腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）信號通路而改善APP/PS1雙轉基因阿爾茨海默病小鼠的突觸可塑性及學習記憶能力。黃曉宇等［14］研究發(fā)現(xiàn)，天王補心丹可通過降低大鼠血清炎癥因子白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、單核細胞趨化因子1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）水平而提高其下丘腦中EB病毒誘導基因3（epstein-barr virus-induced gene 3，EBI3）、細胞外信號調節(jié)激酶5（extracellular signal-regulated kinase 5，ERK5）、p21活化蛋白激酶4（p21-activated kinase 4，PAK4）的mRNA表達水平，進而改善大鼠學習記憶能力。

3.2 補腎益智，填精生髓 《唐容川醫(yī)書全集》中有言：“腎精虛衰，髓源虧乏……則神明不清而成呆病矣。”PSCI責之于腎者，病機以腎精虧虛、髓海不足為主，主要臨床表現(xiàn)為記憶減退、腰酸耳鳴、乏力骨軟、煩熱盜汗、舌紅苔少、脈沉細弱。《靈樞·經(jīng)脈》中有曰：“水足髓充，元神清湛而強記不忘?！睆哪I論治PSCI，多以補腎益智、填精生髓為主。劉明等［15］主張以補腎益精為主、佐以活血化瘀的治法治療PSCI，選用以參茸通脈膠囊作為主方加減以補腎活血、改善認知功能。劉玥［16］研究發(fā)現(xiàn)，以熟地黃、枸杞子、山茱萸、肉蓯蓉、杜仲等為主的補腎益智湯可明顯改善PSCI患者的認知功能和日常生活活動能力。

從現(xiàn)代醫(yī)學角度來看，從腎論治PSCI的機制可能為海馬-下丘腦-垂體-腎上腺軸失衡的神經(jīng)內分泌機制［17］，當腎上腺皮質功能受損時，其所分泌的糖皮質激素異常作用于海馬組織，會導致高級中樞海馬的學習記憶能力嚴重受損。突觸可塑性是腦部學習記憶的生理基礎，齊霽［18］研究發(fā)現(xiàn)，填精補髓解毒法方藥可以靶向修復認知障礙大鼠的腦區(qū)，使其突觸得以再塑、神經(jīng)得以重建，從而改善其認知功能。黃曉巍等［19］研究發(fā)現(xiàn)，鹿茸多肽作為補腎藥物鹿茸中的主要有效成分，其可通過調節(jié)認知障礙模型大鼠的海馬組織中Kelch樣ECH相關蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）-核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor，Nrf2）-血紅素氧化酶1（heme oxygenase 1，HO-1）信號通路而改善大鼠的學習、記憶能力。

3.3 疏肝解郁，調暢氣機 《辨證錄·呆病門》中指出呆病“大約其始也，起于肝氣之郁”。PSCI責之于肝者，病機以肝氣郁結、肝陽上亢、肝火旺盛為主，主要臨床表現(xiàn)為善忘不慧、抑郁多愁、淡漠嘆息、頭痛眩暈、舌紅苔黃、脈弦數(shù)?！蹲x醫(yī)隨筆》中云：“醫(yī)者善調于肝，乃善治百病?！睆母握撝伪静?，多以疏肝解郁、調暢氣機為主。鄧金釵等［20］提出，肝疏泄功能異常所致的情志失調是導致患者認知功能衰退的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，逍遙丸可明顯改善肝氣郁結型認知障礙患者的認知功能及焦慮抑郁情緒［21］。陳方方等［22］研究發(fā)現(xiàn)，與單純服用奧拉西坦相比，加服復方平肝熄風顆?？擅黠@改善血管性癡呆患者的MMSE、日常生活活動能力量表評分。

從現(xiàn)代醫(yī)學角度來看，從肝論治PSCI的機制可能為腦中樞調控肝功能的神經(jīng)網(wǎng)絡調節(jié)機制［23］。研究顯示，乙型肝炎肝硬化并發(fā)肝性腦病患者可發(fā)生認知障礙，且其認知功能損傷程度與血氨水平密切相關［24］，這從現(xiàn)代醫(yī)學角度詮釋了肝功能與認知障礙間的聯(lián)系。劉紫陽等［25-26］研究發(fā)現(xiàn)，疏肝解郁要方逍遙丸可通過增強海馬與舌回及距狀裂周圍皮質間的功能連接、降低海馬環(huán)路中后扣帶回區(qū)域膽堿化合物水平等相關神經(jīng)作用機制而改善PSCI患者的認知功能。張艷萍等［27］研究發(fā)現(xiàn)，清肝解郁法可通過調節(jié)癡呆大鼠大腦皮質和海馬錐體細胞的RNA和尼氏體含量，而起到改善相關腦區(qū)神經(jīng)元結構、提高學習記憶能力的作用。

3.4 健脾化痰，溫脾升陽 《景岳全方》中云：“以思慮傷脾，運化失常，胸脘滯塞甚至神志呆滯，意識不清。”PSCI責之于脾者，病機以脾失健運、痰濁阻滯、脾陽不足為主，主要臨床表現(xiàn)為善忘迷惑、反應遲鈍、納呆食少、脘腹脹滿、舌淡苔白或膩、脈細弱。《證治準繩》中云：“治痰固宜補脾以復健運之常?！薄鹅`樞·決氣》中云：“谷入氣滿……補益腦髓?！睆钠⒄撝蜳SCI，多以健脾化痰、溫脾升陽為主。南宋醫(yī)家嚴用和在《濟生方》中提出采用歸脾湯治療心脾勞傷、健忘怔忡之證。劉黎明［28］研究發(fā)現(xiàn)，以歸脾湯為主方加減可明顯改善PSCI患者的認知功能及日常生活活動能力。

從現(xiàn)代醫(yī)學角度來看，從脾論治PSCI的機制可能為基于腦腸肽、腸道菌群、下丘腦-垂體-腎上腺軸的腦腸軸機制［29］，卒中后腦腸軸系統(tǒng)異常可導致機體出現(xiàn)腸道菌群失調、慢性炎癥反應、神經(jīng)元毒性等應激反應，從而導致患者認知功能下降。武陽［30］研究發(fā)現(xiàn)，脾陽虛型大鼠的腦組織會發(fā)生炎癥反應、氧化應激損傷，導致神經(jīng)元功能受損，進而發(fā)生認知障礙；而溫脾升陽法可有效減輕脾陽虛型大鼠的認知障礙，其機制是通過髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88）/核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）通路來降低炎癥因子水平、提高抗氧化酶活性。陳煒等［31］研究發(fā)現(xiàn)，溫脾通絡開竅方可抑制癡呆模型大鼠的β-分泌酶活性及神經(jīng)元凋亡，從而起到減輕神經(jīng)元損傷、提高認知功能的作用。

3.5 補益肺氣，宣肺降濁 《理虛元鑒》中云：“肺氣一傷，百病蜂起。”PSCI責之于肺者，病機以肺失宣降、氣虛痰阻為主，主要臨床表現(xiàn)為遇事善忘、神疲體倦、短氣自汗、面白舌淡、脈弱?！额惤?jīng)·藏香類一》中云：“肺主氣，氣調則營衛(wèi)臟腑無所不知。”從肺論治PSCI，多以補益肺氣、宣肺降濁為主。黃曉丹［32］研究發(fā)現(xiàn)，由黃芪、人參、麥冬、桔梗、苦杏仁、三七粉、蘇子、石菖蒲、酒大黃組成的益肺宣肺降濁方可明顯改善血管性癡呆患者的中醫(yī)癥狀、認知功能及日常生活活動能力。胡躍強等［33］研究發(fā)現(xiàn)，與單純服用鹽酸多奈哌齊片相比，聯(lián)合溫肺降濁方治療血管性癡呆患者的效果更好，其可明顯改善患者的認知功能和日常生活活動能力，其機制可能與提高血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性及降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平有關。

從現(xiàn)代醫(yī)學角度來看，從肺論治PSCI的機制可能為肺腦軸［34-35］、腦腸軸［36］機制。一項關于中老年人肺功能與認知功能的前瞻性研究顯示，基線肺功能越差，其認知功能隨時間推移下降速度越快［37］。相關研究顯示，益肺宣肺降濁方可通過降低癡呆大鼠腦內誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxidesynthase，iNOS）、HO-1表達水平，激活磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路而發(fā)揮減少大鼠海馬神經(jīng)元凋亡、改善學習記憶能力的作用［38-39］。還有研究顯示，溫肺降濁方可通過調節(jié)癡呆大鼠血清SOD、MDA、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、iNOS表達水平而發(fā)揮改善認知功能的作用［40-41］。

4 小結及展望

中醫(yī)認為五臟作為有機整體，在生理上聯(lián)系密切、病理上相互影響。PSCI的病位雖在腦，但其發(fā)病與五臟緊密相關，其病機關鍵是心腎失養(yǎng)，肝、脾、肺三臟的功能異常亦可加速其病理進程，因此，在PSCI的臨床治療中，要重視五臟的辨證論治及綜合調治。心脈失養(yǎng)者養(yǎng)心調血以安神、腎精虛衰者補腎填精以益智、肝氣郁結者疏肝解郁以開結、肺虛痰阻者益肺化痰以降濁、脾虛濕困者健脾祛濕以充五臟，五臟和則氣血調達、髓充神明、認知功能得以恢復。本文基于“五臟一體觀”理論探討PSCI的病機及辨治思路，充分體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀念、辨證論治及治病求本的學術思想，并通過神經(jīng)體液免疫調節(jié)及心腦軸、腦腸軸等現(xiàn)代醫(yī)學理論加以闡釋。但目前從五臟角度進行PSCI中醫(yī)機制及西醫(yī)機制的研究較少，今后應積極進行基于“五臟一體觀”理論指導下的PSCI發(fā)病機制及臨床治療的研究，以為臨床有效治療PSCI開創(chuàng)新局面。

作者貢獻：胡海洋、程發(fā)峰進行文章的構思與設計，撰寫、修訂論文；劉慶華進行文章的可行性分析；胡海洋進行文獻/資料收集、整理；程發(fā)峰負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。