阻塞性睡眠呼吸暫停對(duì)急性缺血性卒中預(yù)后影響的研究現(xiàn)狀及展望

李豆，張維，曾軍燕，張宏閣，梁欣怡，張絨

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是一種急性腦血管病變，占所有新發(fā)卒中的81.9%，其好發(fā)于中老年人群，是導(dǎo)致全球居民殘疾和死亡的主要原因之一［1］。目前，AIS造成的社會(huì)負(fù)擔(dān)巨大，而積極識(shí)別和管理卒中的危險(xiǎn)因素是降低其發(fā)病率的基礎(chǔ)［1］。阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnoea，OSA）已被證實(shí)是AIS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其臨床特征是睡眠過(guò)程中因上呼吸道阻塞而反復(fù)出現(xiàn)低通氣或呼吸暫停，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)間歇性低氧血癥、胸膜腔內(nèi)壓改變及睡眠碎片化，這不僅影響患者的生活質(zhì)量，還對(duì)患者的身心健康造成重大影響［2］。據(jù)報(bào)道，超過(guò)70%的AIS患者存在OSA，其中重度OSA的比例高達(dá)30%，同時(shí)OSA可通過(guò)多種復(fù)雜的病理生理機(jī)制使卒中風(fēng)險(xiǎn)增加3～4倍，且會(huì)進(jìn)一步影響AIS預(yù)后［3-4］。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)OSA對(duì)AIS預(yù)后影響的研究不斷增多，但規(guī)范化治療OSA對(duì)AIS患者神經(jīng)功能恢復(fù)、心腦血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響近期才被探索。本研究對(duì)近年來(lái)OSA促進(jìn)AIS發(fā)病的機(jī)制、OSA對(duì)AIS預(yù)后影響的研究現(xiàn)狀和機(jī)制及規(guī)范化治療OSA對(duì)AIS預(yù)后影響的研究進(jìn)行總結(jié)，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)AIS合并OSA患者的規(guī)范化診治及為進(jìn)一步研究OSA對(duì)AIS預(yù)后的影響提供可靠依據(jù)。

1 OSA促進(jìn)AIS發(fā)病的機(jī)制

OSA促進(jìn)AIS發(fā)病的潛在機(jī)制尚未明確，可能是一個(gè)多因素作用的過(guò)程，主要涉及以下方面：（1）夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥和高碳酸血癥可引起血壓波動(dòng)，當(dāng)血壓波動(dòng)超過(guò)大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制時(shí)可能會(huì)對(duì)腦血管造成剪切力，進(jìn)而損傷腦血管和影響腦血流灌注，長(zhǎng)此以往可導(dǎo)致AIS的發(fā)生［5］；（2）間歇性缺氧-復(fù)氧及睡眠碎片化會(huì)增強(qiáng)氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)，使活性氧、促炎因子等分泌增多，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)血管功能障礙和脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)一步導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成、血液高凝狀態(tài)和血壓升高，從而促進(jìn)腦血管血栓形成［6-7］，導(dǎo)致AIS的發(fā)生；（3）交感神經(jīng)過(guò)度刺激會(huì)導(dǎo)致血壓和心率改變，進(jìn)一步引起腦灌注障礙［8］，增加AIS的發(fā)生概率；（4）胸膜腔內(nèi)壓升高可干擾靜脈血液回流、減少心排血量，導(dǎo)致左心室后負(fù)荷增加，降低每搏輸出量［9］，從而導(dǎo)致腦血流減少（即腦血流速度降低15%～20%）及腦對(duì)缺氧的調(diào)節(jié)能力降低［10-11］，引起AIS的發(fā)生［12］；（5）高血壓、心律失常、血脂升高、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等是目前已知的可控的AIS危險(xiǎn)因素，而OSA可影響上述危險(xiǎn)因素的發(fā)生和發(fā)展，進(jìn)而增加AIS的發(fā)生概率［13-14］；（6）近年研究表明，OSA可引起腸道菌群紊亂，進(jìn)而影響炎癥、脂質(zhì)紊亂和氧化三甲胺水平，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，增加AIS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［15］。此外，OSA與卵圓孔未閉并存可能與青年醒后卒中風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)［16］，在卵圓孔未閉的情況下，異常栓子（如脂肪、氣體、血栓、寄生蟲(chóng)、細(xì)菌）從靜脈系統(tǒng)反流到右心房，然后通過(guò)未閉的卵圓孔到達(dá)左心房，通過(guò)體循環(huán)進(jìn)入顱內(nèi)血管并形成栓塞，從而導(dǎo)致AIS的發(fā)生。

2 OSA對(duì)AIS預(yù)后影響的研究現(xiàn)狀

2.1 OSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一 多導(dǎo)睡眠儀是診斷OSA的“金標(biāo)準(zhǔn)”。呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）指在夜間睡眠中每小時(shí)呼吸暫停和低通氣次數(shù)的總和，其通常用于定義OSA及評(píng)價(jià)OSA的嚴(yán)重程度。但不同指南中有關(guān)OSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異。因此，在臨床診療過(guò)程中或臨床試驗(yàn)中的OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異［17-18］。

2.2 OSA對(duì)AIS預(yù)后影響的評(píng)價(jià)指標(biāo)較少 目前，評(píng)價(jià)OSA對(duì)AIS預(yù)后影響的指標(biāo)多為AHI和最低血氧飽和度。研究表明，AHI對(duì)伴有神經(jīng)功能缺損的AIS患者的不良結(jié)局具有一定預(yù)測(cè)作用［19］。但通過(guò)覺(jué)醒次數(shù)、覺(jué)醒時(shí)間、睡眠結(jié)構(gòu)改變、平均動(dòng)脈血氧飽和度持續(xù)＜90%的時(shí)長(zhǎng)及阻塞部位分型評(píng)估OSA對(duì)AIS預(yù)后影響的研究依然缺乏大數(shù)據(jù)支持［3，17］。近期研究表明，AHI可能不是評(píng)估OSA對(duì)AIS預(yù)后影響的最佳指標(biāo)，而最低血氧飽和度持續(xù)＜90%的時(shí)長(zhǎng)、睡眠結(jié)構(gòu)改變和覺(jué)醒次數(shù)等可能會(huì)更好地評(píng)估OSA對(duì)心腦血管疾病和神經(jīng)功能恢復(fù)的影響［3，17，20］。在臨床工作中，中重度OSA患者常沒(méi)有任何臨床癥狀，且缺氧時(shí)長(zhǎng)和最低血氧飽和度的改變也不很?chē)?yán)重［17］。因此，尋找能有效評(píng)估OSA對(duì)AIS預(yù)后影響的參考指標(biāo)至關(guān)重要。

2.3 OSA對(duì)AIS預(yù)后影響的研究結(jié)果存在爭(zhēng)議 近年來(lái)多數(shù)研究結(jié)果顯示，未經(jīng)治療的OSA是促進(jìn)AIS發(fā)生、復(fù)發(fā)及預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素［19，21-23］。一項(xiàng)納入305例AIS患者的單中心前瞻性研究結(jié)果顯示，與未合并OSA的AIS患者相比，合并OSA的AIS患者早期神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)更高（3.9%比14.4%），且AHI可獨(dú)立預(yù)測(cè)AIS的不良結(jié)局［19］。LISABETH等［24］與OTT等［25］研究結(jié)果顯示，AIS發(fā)病3個(gè)月后合并OSA患者的神經(jīng)功能結(jié)局較差。此外，一項(xiàng)納入了88項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，OSA不僅是AIS患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，還可能增加AIS患者的長(zhǎng)期死亡率［26］。

與上述研究結(jié)果相反，有學(xué)者認(rèn)為OSA可能對(duì)因長(zhǎng)期缺氧導(dǎo)致AIS的患者具有神經(jīng)保護(hù)作用，如FESTIC等［27］回顧性分析了989例AIS患者，結(jié)果顯示，AIS合并OSA患者的未調(diào)整死亡率為1%，而AIS未合并OSA患者的未調(diào)整死亡率為5.6%；與未合并OSA的AIS患者相比，合并OSA的AIS患者神經(jīng)功能缺損程度較輕。ZHANG等［28］回顧性分析了173例AIS發(fā)生前明確診斷為OSA的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OSA嚴(yán)重程度與AIS發(fā)病后3個(gè)月神經(jīng)功能恢復(fù)情況呈負(fù)相關(guān)。近年一項(xiàng)針對(duì)大型卒中數(shù)據(jù)庫(kù)中行機(jī)械取栓的101 093例AIS患者的研究顯示，與未合并OSA的卒中患者相比，既往診斷為OSA的AIS患者行機(jī)械取栓后死亡率和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)更低［29］。

但上述研究多為單中心研究，且樣本量較少［30］，因此OSA對(duì)AIS預(yù)后的影響仍缺乏明確證據(jù)。此外，評(píng)估OSA對(duì)AIS預(yù)后影響的多數(shù)研究是在機(jī)械取栓前或未行相關(guān)手術(shù)治療的患者中進(jìn)行的，事實(shí)上，近年來(lái)血管內(nèi)治療已經(jīng)使AIS結(jié)局有所改善［31］。因此，減少混雜因素及統(tǒng)一OSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)進(jìn)一步探究OSA對(duì)AIS預(yù)后的影響十分重要。

3 OSA對(duì)AIS預(yù)后影響的機(jī)制

多數(shù)研究結(jié)果顯示，OSA嚴(yán)重程度與AIS患者預(yù)后呈正相關(guān)［32-33］，其機(jī)制可能如下：（1）OSA導(dǎo)致的持續(xù)性夜間缺氧可能會(huì)阻礙缺血半暗帶的恢復(fù)，從而增加患者不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［34］。（2）AIS發(fā)生后OSA患者的睡眠碎片化進(jìn)一步加重，這可能會(huì)干擾神經(jīng)突觸的可塑性［35］。一般認(rèn)為，OSA在慢波睡眠期可導(dǎo)致突觸接觸強(qiáng)度整體降低及睡眠效率下降，從而增加卒中不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［36］，但該機(jī)制目前仍不完善，尚需要進(jìn)一步探討。（3）AIS發(fā)生后患者上呼吸道的通暢性、睡眠時(shí)長(zhǎng)、覺(jué)醒反應(yīng)、睡眠效率、晝夜規(guī)律等均發(fā)生了明顯變化，而這些變化均會(huì)加重OSA的嚴(yán)重程度，進(jìn)而導(dǎo)致AIS患者預(yù)后不良［37］。

但有學(xué)者認(rèn)為，OSA對(duì)AIS患者可能存在神經(jīng)保護(hù)作用［27］，其中缺血預(yù)處理機(jī)制已被證實(shí)可促進(jìn)長(zhǎng)期局灶性腦缺血后神經(jīng)修復(fù)和血管生成［38］。FESTIC等［27］和ZHANG等［28］研究表明，OSA患者長(zhǎng)期睡眠期間反復(fù)發(fā)生缺氧、高碳酸血癥，可誘導(dǎo)大腦中的神經(jīng)保護(hù)適應(yīng)，增加大腦對(duì)缺氧、缺血的耐受性，從而降低AIS合并OSA患者的死亡率。同時(shí)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，一定程度的高碳酸血癥可通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)源性抗凋亡機(jī)制而縮小局灶性腦缺血性損傷大鼠的腦梗死體積并改善其神經(jīng)功能結(jié)局［39］。雖然上述研究闡述了OSA對(duì)AIS可能產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用的可能機(jī)制，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 規(guī)范化治療OSA對(duì)AIS預(yù)后的影響

AIS與OSA均強(qiáng)調(diào)以綜合治療為主，但對(duì)于AIS合并OSA患者仍強(qiáng)調(diào)以治療AIS為核心。目前，《中國(guó)缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2022》［40］和《卒中相關(guān)睡眠障礙評(píng)估與管理中國(guó)專家共識(shí)2023》［41］均指出，積極篩查并干預(yù)OSA可促進(jìn)卒中患者功能恢復(fù)、降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但相關(guān)證據(jù)相對(duì)較弱，故不推薦常規(guī)對(duì)AIS患者進(jìn)行OSA的篩查與治療。此外，比較OSA不同治療方法〔如減肥和運(yùn)動(dòng)、持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）、睡眠時(shí)保持頜骨向前的口腔器械、通過(guò)手術(shù)矯正咽部軟組織或面部骨骼以擴(kuò)大上呼吸道及舌下神經(jīng)電刺激等［42］〕對(duì)AIS預(yù)后影響的研究很少，目前指南依然不推薦除CPAP外的其他治療方法［26］。

4.1 CPAP治療OSA對(duì)AIS預(yù)后的影響 大多數(shù)關(guān)于CPAP在預(yù)防心腦血管事件方面的研究主要來(lái)源于AIS發(fā)生后進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)而篩查出OSA患者的臨床試驗(yàn)和薈萃分析，且各研究的治療效果、治療依從性、隨訪時(shí)間、納入研究數(shù)量等均存在差異，這也導(dǎo)致了CPAP治療OSA對(duì)降低AIS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、改善AIS預(yù)后效果的不一致。

有觀察性試驗(yàn)［43］和Meta分析［44-45］結(jié)果顯示，AIS發(fā)生后采用CPAP治療OSA是安全的，其可以降低患者AHI、改善日間嗜睡與神經(jīng)功能，尤其是CPAP依從性良好（佩戴呼吸機(jī)＞4 h/晚）的OSA患者，治療后可有效降低AIS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、卒中復(fù)發(fā)率和死亡率［46］。另外一項(xiàng)納入5 757例年齡≥65歲卒中患者的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果也證實(shí)，良好的CPAP依從性與卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)每月降低2%有關(guān)［47］。但多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，AIS標(biāo)準(zhǔn)化治療與AIS標(biāo)準(zhǔn)化治療聯(lián)合CPAP強(qiáng)化治療相比對(duì)AIS患者短期神經(jīng)功能的改善效果無(wú)明顯差異，也不支持將CPAP作為AIS的常規(guī)治療措施［48-50］。因此，目前仍缺乏CPAP治療OSA可減少心腦血管事件（包括AIS）發(fā)生及改善AIS患者預(yù)后的直接證據(jù)。

除此之外，AIS發(fā)生后治療OSA仍具有挑戰(zhàn)性，AIS患者通常表現(xiàn)為意識(shí)狀態(tài)改變、認(rèn)知障礙且存在經(jīng)鼻胃管，這些均會(huì)影響CPAP的依從性。研究表明，實(shí)施特定的CPAP依從性計(jì)劃，包括住院期間的培訓(xùn)策略和出院后的遠(yuǎn)程醫(yī)療監(jiān)測(cè)，可以提高AIS患者的CPAP依從性［51-52］。因此，如何提高CPAP依從性仍是AIS合并OSA患者治療方面的主要問(wèn)題和研究熱點(diǎn)［53］。值得期待的是，正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)SMART（NCT03812653）［54］與eSATIS（NCT02554487）［55］旨在評(píng)估AIS發(fā)生后早期使用CPAP治療OSA對(duì)患者神經(jīng)功能恢復(fù)的影響，其有望支持采用CPAP改善AIS結(jié)局是有效且可行的。

4.2 其他方法治療OSA對(duì)AIS預(yù)后的影響 《卒中相關(guān)睡眠障礙評(píng)估與管理中國(guó)專家共識(shí)2023》［41］指出：（1）AIS患者發(fā)生體位性O(shè)SA的比例較高，而睡眠體位指導(dǎo)治療是簡(jiǎn)單、有效、依從性好且經(jīng)濟(jì)的治療方法，對(duì)于輕中度體位性O(shè)SA合并卒中患者或不耐受/不接受CPAP治療的體位性O(shè)SA合并卒中患者，應(yīng)進(jìn)行睡眠體位指導(dǎo)（Ⅰ類推薦，B-R級(jí)證據(jù)）。（2）在病情允許的情況下，對(duì)卒中相關(guān)OSA患者減少液體負(fù)荷量及采用綜合方式控制睡眠中的頭側(cè)液體轉(zhuǎn)移可能減輕患者OSA的嚴(yán)重程度（Ⅱa類推薦，B-NR級(jí)證據(jù)）［56］。（3）口咽部肌肉綜合訓(xùn)練對(duì)卒中合并吞咽障礙的OSA患者具有一定改善作用（Ⅱa類推薦，B-R級(jí)證據(jù)）［57］。雖然上述方法可能會(huì)在一定程度上改善AIS患者的預(yù)后，但其有效性和證據(jù)的可靠性仍有待進(jìn)一步考究。

綜上，AIS與OSA存在多學(xué)科交叉，需要進(jìn)一步加強(qiáng)學(xué)科之間的交流與協(xié)作，以提高AIS合并OSA患者的整體管理水平。目前，CPAP仍是治療AIS合并OSA患者的最佳方法，但CPAP依從性、耐受性差，因此未來(lái)期待有更好的替代方案或改良方案。

5 小結(jié)

綜上所述，AIS患者OSA發(fā)病率很高，二者之間有很強(qiáng)的因果關(guān)系，且OSA可能是AIS可控的危險(xiǎn)因素，其可從多方面直接或間接地增加AIS不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且目前CPAP是治療合并AIS的OSA患者的主要手段。但大多數(shù)研究樣本量較少，且存在納入標(biāo)準(zhǔn)、CPAP治療時(shí)間不統(tǒng)一等問(wèn)題，故應(yīng)謹(jǐn)慎解讀CPAP治療OSA對(duì)AIS預(yù)防和神經(jīng)保護(hù)方面的研究結(jié)果［58］。

6 不足與展望

據(jù)報(bào)道，全球有9.36億30～69歲成年人罹患OSA，其中4.25億為中度至重度OSA，男性發(fā)病率高于女性，但在中國(guó)AIS患者的OSA診療率僅為1%，遠(yuǎn)低于美國(guó)的20%［59］。筆者認(rèn)為我國(guó)OSA診療率低的原因可能如下：（1）臨床醫(yī)生主要對(duì)懷疑可能存在OSA的患者采用多導(dǎo)睡眠儀或便攜式睡眠呼吸儀進(jìn)行篩查［41，60］，對(duì)于輕中度或沒(méi)有影響生活及睡眠質(zhì)量的OSA患者極少進(jìn)行臨床干預(yù)；（2）臨床醫(yī)生對(duì)OSA的診療和關(guān)注度依然不高，缺乏對(duì)OSA患者的全程動(dòng)態(tài)隨訪及對(duì)AIS發(fā)生后對(duì)患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)多導(dǎo)睡眠儀或便攜式睡眠呼吸儀監(jiān)測(cè)［61］；（3）患者對(duì)OSA的認(rèn)知和重視程度遠(yuǎn)低于高血壓、糖尿病、高脂血癥等常見(jiàn)?。?7］。因此，目前OSA仍是一種常見(jiàn)但缺乏診療的疾病。

未來(lái)仍應(yīng)關(guān)注AIS合并OSA患者以下方面的研究：（1）提高CPAP依從性：按照指南規(guī)范治療AIS，確保在不影響AIS患者其他治療效果的前提下提高其對(duì)CPAP的依從性，確保每晚使用CPAP時(shí)間≥4 h（如通過(guò)提高佩戴呼吸機(jī)的舒適度和患者對(duì)治療OSA的認(rèn)知度而實(shí)現(xiàn)）［41］，從而提高CPAP治療OSA在預(yù)防AIS發(fā)生和保護(hù)神經(jīng)功能方面研究的說(shuō)服力；（2）對(duì)于不能耐受或無(wú)法接受CPAP的患者采用有效的替代治療或改良方案，切實(shí)改善其治療現(xiàn)狀，從而為AIS合并OSA患者提供更多的治療方案；（3）從實(shí)際出發(fā)，嚴(yán)格把控納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最大限度地納入更多不同嚴(yán)重程度OSA合并AIS的患者、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，如充分利用智能手機(jī)及遠(yuǎn)程家庭監(jiān)測(cè)系統(tǒng)等工具、開(kāi)展多中心研究，進(jìn)一步明確治療OSA對(duì)AIS預(yù)后的影響［61］；（4）針對(duì)AIS合并OSA患者進(jìn)行個(gè)性化治療［41］，這對(duì)從多方面預(yù)防AIS的發(fā)生和進(jìn)展具有重要的臨床意義。

作者貢獻(xiàn)：李豆進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文；張宏閣、梁欣怡進(jìn)行文獻(xiàn)檢索；李豆、張維進(jìn)行論文的修訂；曾軍燕、張絨負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張維對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。