阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與卒中

王連輝 ，元小冬，徐斌，馬倩，張萍淑

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）≥5，且伴有日間過度嗜睡或兩次及以上的窒息或喘息、間歇性血氧飽和度降低、頻繁覺醒、日間疲勞、注意力不集中或記憶障礙等癥狀的疾病；此外，間斷低氧、低通氣會引起反復(fù)呼吸暫停、頻繁微覺醒、睡眠剝奪，并通過外周化學(xué)感受器（頸動脈體、主動脈竇）刺激咽部導(dǎo)致呼吸肌舒張功能增強，引起交感神經(jīng)激活、氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重血管內(nèi)皮功能損傷，進而導(dǎo)致血小板聚集、動脈粥樣硬化形成［1］。大量文獻報道，OSAHS患者頻繁夜間低氧和高碳酸血癥可通過多種機制導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生，其中動脈粥樣硬化是最重要的機制之一，也是缺血性腦卒中的首要發(fā)病原因，而動脈粥樣硬化又與炎性反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、氧化應(yīng)激等有關(guān)［2-3］。本文主要綜述了OSAHS患者發(fā)生動脈粥樣硬化的主要機制、OSAHS合并卒中患者的臨床表現(xiàn)，以期為OSAHS合并卒中患者的管理提供參考依據(jù)。

1 OSAHS患者發(fā)生動脈粥樣硬化的主要機制

1.1 炎性反應(yīng) 1999年，ROSS提出動脈粥樣硬化是炎癥性疾病的一種，而炎性反應(yīng)可貫穿動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程［4］。既往研究表明，炎性反應(yīng)是梗死灶內(nèi)各種炎性細(xì)胞動態(tài)生化反應(yīng)的交互過程，在動脈粥樣硬化導(dǎo)致的缺血、缺氧腦細(xì)胞中可產(chǎn)生大量C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等炎性因子，進而導(dǎo)致一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)，增加血管損傷程度［5］。

1.1.1 CRP CRP是肝臟中IL-6產(chǎn)生的急性時相反應(yīng)五聚體蛋白，由206個氨基酸殘基相同的非共價結(jié)合亞基組成［6］，其被認(rèn)為是連接OSAHS與缺血性腦卒中的重要因子，是評價動脈粥樣硬化尤其是OSAHS合并動脈粥樣硬化患者預(yù)后的重要指標(biāo)。

目前，學(xué)者們普遍認(rèn)為CRP可通過以下機制在動脈粥樣硬化中發(fā)揮促炎作用［7］：（1）CRP通過與補體因子相互作用而促進內(nèi)皮細(xì)胞上補體抑制因子的表達(dá)，其與單核細(xì)胞上的多個受體結(jié)合，進而增強CRP的吞噬作用和炎性細(xì)胞因子的釋放；（2）CRP與磷脂酰膽堿結(jié)合后可直接參與巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的激活及炎性反應(yīng)；（3）CRP能觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號通路，激活核因子κB（nuclear factor-kappa B，NFκB）、生長阻滯和DNA損傷誘導(dǎo)蛋白153（growth arrest and DNA damage inducible protein 153，GADD153）、P38絲裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen activited protein kinase，P38 MAPK）通路，使多個基因過度表達(dá)，導(dǎo)致血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子CD31過度表達(dá)、細(xì)胞與基質(zhì)間糖蛋白增多、IgGFc受體和補體C3b受體發(fā)生反應(yīng)，進而誘導(dǎo)系統(tǒng)性炎性反應(yīng)。

1.1.2 IL-6 1997年，VGONTZAS等首次報道，OSAHS患者體內(nèi)的炎性因子可通過IL-6受體與信號受體糖蛋白130 kDa結(jié)合，后者通過Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活劑磷酸肌醇-3激酶途徑啟動細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)［8］。JIAN等［9］研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者上氣道黏膜中IL-6 mRNA表達(dá)升高，而高表達(dá)的IL-6可激活啟動因子、增強因子、上游轉(zhuǎn)錄因子，進而誘導(dǎo)炎性反應(yīng)；其次，OSAHS患者間歇性缺氧可誘導(dǎo)交感神經(jīng)興奮性增強、醛固酮受體激活，使血中兒茶酚胺水平升高，刺激單核細(xì)胞，導(dǎo)致中重度OSAHS患者血清IL-6水平升高，且隨著OSAHS患者病情加重，血清IL-6水平逐漸升高。

近年研究表明，IL-6參與動脈粥樣硬化的病理生理機制可能如下：（1）IL-6可活化單核細(xì)胞，促使單核細(xì)胞趨化蛋白分泌增多，進而參與血管內(nèi)皮下的脂質(zhì)沉積、變性，促進動脈粥樣硬化斑塊形成；（2）IL-6可降低肝細(xì)胞中低密度脂蛋白受體活性，減少低密度脂蛋白分泌，從而提高HDL-C水平；（3）IL-6可促使自由基（free radical，F(xiàn)R）產(chǎn)生及缺氧加重，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝功能失調(diào)，進而促進動脈粥樣硬化形成；（4）IL-6可反復(fù)調(diào)節(jié)缺氧、復(fù)氧過程，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放TNF-α增多，而TNF-α又可加速IL-6的釋放，二者協(xié)同可造成血管內(nèi)免疫復(fù)合物沉積、加速血栓形成；（5）IL-6可調(diào)控黏附分子及其他炎性因子的過表達(dá)，加速炎性反應(yīng)，促使動脈粥樣硬化斑塊形成。

1.1.3 TNF-α TNF-α是由巨噬細(xì)胞分泌的一種小分子蛋白，其生物學(xué)活性廣泛，不僅具有殺傷腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，還能促進T淋巴細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatability complex，MHC）-1抗原的表達(dá)，增強白介素2（interleukin-2，IL-2）依賴的胸腺細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞的增殖能力，促進白介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-2、IL-6、CRP等炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生，進而參與機體的各種生理過程［10］。HABA-RUBIO等［11］研究結(jié)果顯示，中、重度OSAHS患者血清TNF-α水平高于正常對照者，分析其原因可能為：OSAHS患者睡眠過程中頻繁缺氧-復(fù)氧引起ROS增加，促炎因子NF-κB等被激活，進而使TNF-α水平升高。其次，有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α在血管病變過程中也具有重要作用，脂質(zhì)滲入內(nèi)皮細(xì)胞后可激活單核/巨噬細(xì)胞并促使其分泌TNF-α，進而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞活性及炎性反應(yīng)；而炎癥刺激內(nèi)皮細(xì)胞后又可加劇脂質(zhì)內(nèi)滲，進一步誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促進B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞分化，進而引起炎性反應(yīng)，介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮黏附，促進動脈粥樣硬化形成。既往研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α在腦組織缺血后1～3 h迅速升高，24～36 h出現(xiàn)第2次高峰，其可以通過誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡而發(fā)揮神經(jīng)毒性作用，可增強MHC2和細(xì)胞間黏附因子1（intercellular adhesion molecules 1，ICAM-1）的表達(dá)，導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤和血腦屏障破裂，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡［12］。

TNF-α參與動脈粥樣硬化的病理生理機制可能如下：（1）TNF-α可促進血管內(nèi)皮組織因子激活、釋放，抑制蛋白C活性，進而起到抗凝作用；此外，TNF-α還可激活炎性因子IL-1，與IL-1協(xié)同作用使血管內(nèi)皮細(xì)胞呈促凝狀態(tài)，加速血栓演變，進而促進動脈粥樣硬化形成。（2）TNF-α可間接表達(dá)血管活性物質(zhì)，進一步促進內(nèi)皮素增加，引起血管收縮，進而增加動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險［13］。

1.2 內(nèi)皮功能損傷 臨床研究顯示，血管內(nèi)皮功能受損后能促進局部血管舒張，抑制血小板聚集、單核細(xì)胞黏附、血管平滑肌細(xì)胞增殖，產(chǎn)生一氧化氮（nitrogen monoxide，NO）并保護血管，進而抑制動脈粥樣硬化形成［12］。有動物和細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)，大腦多個亞區(qū)域白質(zhì)纖維刺激缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia inducible factors 1，HIF-1）、NF-κB后可導(dǎo)致編碼蛋白的基因表達(dá)增強，引起促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）增多，增加缺血組織血液灌注、增強缺血組織氧合作用，進而減輕缺氧引起的血管內(nèi)皮功能損傷［14］。相反，還有研究報道，OSAHS患者間斷缺氧可損傷內(nèi)皮功能，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)L-精氨酸一氧化氮合成酶降低，內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）S1179位點磷酸化被阻斷，eNOS活性降低，NO合成減少，血小板聚集，平滑肌細(xì)胞增殖，前列環(huán)素、血管緊張素等細(xì)胞活性因子增多；且間斷缺氧又可誘導(dǎo)線粒體復(fù)合物Ⅰ、NADPH/黃嘌呤氧化酶的活性增加，缺氧和復(fù)氧誘導(dǎo)的超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶防御水平降低，ROS增多，進而激活炎癥通路，損傷血管內(nèi)皮功能，引起脂代謝紊亂，使過多的低密度脂蛋白沉積于血管壁，從而形成動脈粥樣硬化［15］。綜上，血管內(nèi)皮功能損傷對動脈粥樣硬化的影響具有雙向性，早期干預(yù)OSAHS內(nèi)皮功能損傷對降低卒中風(fēng)險及改善患者預(yù)后具有重要作用。

1.3 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激參與動脈粥樣硬化的可能機制主要包括以下兩個方面［16］：（1）氧化應(yīng)激會抑制電子傳遞鏈，加速神經(jīng)元的能量耗竭、凋亡；（2）氧化應(yīng)激可破壞線粒體膜，導(dǎo)致凋亡蛋白質(zhì)外溢，增加神經(jīng)元死亡率。

2 OSAHS合并卒中患者的臨床表現(xiàn)

2.1 睡眠周期紊亂 正常睡眠周期分為非快速眼動睡眠期（non-rapid eye movement，NREM）和快速眼動睡眠期（rapid eye movement，REM）兩個時相，其中NREM又可分為淺睡期、輕睡期、中睡期和深睡期，REM又可分為N1期、N2期、N3期［17］。在成人晝夜總睡眠時間中，NREM占70%～85%、REM占20%～25%，其中N1期占REM的10%～15%、N2期占40%～50%、N3期占15%［18］。

臨床研究顯示，OSAHS合并卒中患者由于夜間睡眠過程中存在間歇性低氧血癥、高碳酸血癥而引起NREM時反復(fù)覺醒或由NREM難以進入REM，與無OSAHS的卒中患者相比，其主要表現(xiàn)為深睡期和REM縮短、淺睡期延長［19］。分析其原因可能為：OSAHS使腦干延髓呼吸中樞反復(fù)調(diào)整呼吸頻率，無法進入深睡期或深睡期頻繁中斷，導(dǎo)致淺睡期持續(xù)延長，進而導(dǎo)致睡眠周期紊亂［20］。目前研究者認(rèn)為，睡眠周期異?？赡苁菍?dǎo)致機體功能損傷的一個重要的危險因素［21］。LEHERT［22］研究表明，AHI與OSAHS合并卒中患者的睡眠周期紊亂呈正相關(guān)。馮學(xué)威等［23］研究報道，OSAHS合并卒中患者在REM發(fā)生睡眠呼吸障礙（sleep-disordered breathing，SDB）的概率升高，其原因可能與患者深睡期氣道肌張力減弱、誘發(fā)氣道塌陷有關(guān)。相同的，嚴(yán)金柱等［24］采用多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測覺醒指數(shù)（arousal index，ARI），結(jié)果顯示，與單純鼾癥組相比，重度OSAHS組NREM Ⅰ期所占的百分比增加，REM所占的百分比減少（P＜0.05），且隨著AHI升高，ARI亦逐漸升高，患者睡眠片段化程度越嚴(yán)重，分析其原因主要為：OSAHS患者存在的高碳酸血癥會刺激腦橋基底部、下丘腦后部的腦覺醒反射中樞，造成ARI增高，進而導(dǎo)致患者被頻繁喚醒。因此，早期檢測OSAHS合并卒中患者AHI、ARI對分析其睡眠周期紊亂具有重要意義。

2.2 腦血流自動調(diào)節(jié)功能改變 腦血流自動調(diào)節(jié)指機體快速調(diào)節(jié)腦血管阻力、平衡腦灌注壓、保持平均動脈壓動態(tài)恒定的能力，是腦血流調(diào)節(jié)的特有屬性，亦是反映腦功能狀態(tài)的指標(biāo)［25］。正常腦血流是在50～150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的動脈壓范圍內(nèi)進行自我調(diào)節(jié)，這種機制被稱為腦血管反應(yīng)性（cerebrovascular reactivity，CVR），而CVR失調(diào)是腦血管功能損傷的臨床表現(xiàn)，也是卒中患者在低灌注狀態(tài)下的重要代償機制［26］。目前，腦血流自動調(diào)節(jié)機制以FOLKOW提出的“肌源性學(xué)說”為主［27］，即腦血管通過調(diào)節(jié)細(xì)小動脈和微動脈舒張和收縮功能而調(diào)節(jié)腦血流量穩(wěn)定性，當(dāng)腦血流量波動幅度增大時，電壓門控Ca2+通道被激活，并使細(xì)胞外的大量Ca2+內(nèi)流，誘導(dǎo)肌球蛋白與肌動蛋合位點結(jié)合，并將分解的ATP釋放的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機械能，進而引起血管平滑肌間斷收縮、腦血管阻力增強、血流量減低［28］。JIMéNEZ CABALLERO等［29］研究表明，與年齡和性別匹配的健康受試者相比，重度OSAHS患者呼吸暫停期間大腦中動脈血流量增加，而吸氣時又迅速下降到基礎(chǔ)水平，這種腦血流量的下降會導(dǎo)致腦灌注不足，可能增加OSAHS患者卒中發(fā)生風(fēng)險。同樣，LIU等［30］采用經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler，TCD）和袖帶血壓計記錄大腦中動脈平均血流和動脈壓，并計算自主調(diào)節(jié)指數(shù)（self-regulation index，SRI），研究顯示，OSAHS合并卒中患者CVR明顯受損，且隨著AHI升高，SRI也呈升高趨勢，而SRI越高表明CVR越差。與之類似，RHEE等［31］研究報道，CVR主要依賴血管內(nèi)皮功能，而OSAHS又可改變血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致腦血流速度下降及平均動脈壓降低，從而降低腦血流自動調(diào)節(jié)功能；其次，高碳酸血癥促使OSAHS患者血液中H+濃度增加，促進K+在動作電位復(fù)極化階段外流，進而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜電壓門控通道，同時通過超極化內(nèi)皮細(xì)胞膜和抑制肌球蛋白輕鏈激酶活性而降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而導(dǎo)致血管間斷收縮、腦血流量降低。而高碳酸血癥超過腦血流自動調(diào)節(jié)閾值后會破壞自我保護機制，進一步加劇腦組織缺血、缺氧的病理過程。

綜上，OSAHS會影響卒中病程，其可導(dǎo)致血氧飽和度和CVR降低及動脈血中二氧化碳水平增高，進而逐漸加重腦組織低灌注，使卒中患者梗死灶缺血半暗帶區(qū)域擴大，加劇腦組織壞死、軟化。因此，重視監(jiān)測與改善OSAHS病情可能提高卒中后患者的腦血流自動調(diào)節(jié)能力。

2.3 認(rèn)知障礙 相關(guān)文獻顯示，OSAHS患者卒中發(fā)生率是正常人群的4～6倍，且OSAHS患者卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生率高達(dá)35.2%～95.0%［32］。研究表明，早期認(rèn)知障礙是血管性認(rèn)知障礙的前期階段，主要臨床特征為近期記憶障礙，注意力不集中，興趣和積極性減退，學(xué)習(xí)知識和掌握新技能的能力下降，性格固執(zhí)、多疑［33-34］。封倩［35］以86例中-重度OSAHS患者（AHI＞15）為研究組，以103例非OSAHS患者為對照組，結(jié)果顯示，OSAHS組患者卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生率明顯高于對照組，主要表現(xiàn)為邏輯推理、短時記憶、注意力、執(zhí)行功能、洞察力、心理調(diào)節(jié)能力減退。黃勉等［36］研究結(jié)果顯示，卒中合并OSAHS患者認(rèn)知能力、數(shù)字處理能力、追溯記憶評分均差于卒中未合并OSAHS患者，簡易智能精神檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、畫鐘試驗（Clock Drawing Test，CDT）、詞語流暢性測驗（Verbal Fluency Test，VFT）評分均低于卒中未合并OSAHS患者，則進一步表明患有OSAHS的卒中人群其學(xué)習(xí)能力、記憶力、抽象思維等均有不同程度的減低，可見OSAHS能影響患者認(rèn)知功能。近年研究發(fā)現(xiàn)，血清低氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）和腦紅蛋白（neuroglobin，NGB）可以作為評估腦組織壞死程度和神經(jīng)功能恢復(fù)情況的臨床指標(biāo)［37］。研究顯示，HIF-1和NGB升高還是認(rèn)知障礙的獨立危險因素。許莉等［38］采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表、MMSE將130例OSAHS患者分成認(rèn)知障礙組和認(rèn)知正常組，結(jié)果顯示，認(rèn)知障礙組血清HIF-1、NGB水平及夜間睡眠期AHI、最低血氧飽和度（lowest oxygen saturation，LSaO2）、平均血氧飽和度（mean oxygen saturation，MSaO2）、氧減指數(shù)（oxygen desaturation index，ODI）高于認(rèn)知正常組。AARONSON等［39］根據(jù)綜合神經(jīng)心理測試評估將147例卒中患者分為合并OSAHS患者和未合并OSAHS患者，結(jié)果顯示，卒中合并OSAHS患者在感覺、精神運動能力和智力等方面明顯減退。

目前研究者認(rèn)為，OSAHS合并卒中容易發(fā)生認(rèn)知障礙的機制主要如下：（1）OSAHS反復(fù)發(fā)生間歇性夜間缺氧-復(fù)氧，進而引起氧化連鎖反應(yīng)，加重內(nèi)皮功能障礙，使炎性因子被激活，進而使梗死灶周圍腦血流速度減慢、腦白質(zhì)脫髓鞘、腦灰質(zhì)容積減少，進而導(dǎo)致部分神經(jīng)元凋亡；（2）OSAHS患者容易發(fā)生氧化應(yīng)激，可能會造成梗死灶缺血腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低，導(dǎo)致雙側(cè)腦扣帶前回、左側(cè)島葉、右側(cè)海馬旁回和右側(cè)顳極特定區(qū)域部位及神經(jīng)環(huán)路（前額葉內(nèi)側(cè)-紋狀體外側(cè)、顳葉-杏仁核-前額葉腹內(nèi)側(cè)）受損，進而影響認(rèn)知功能［40-41］。因此，早期發(fā)現(xiàn)并及時干預(yù)OSAHS可有效減輕卒中患者認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度，有利于患者早期康復(fù)。

3 小結(jié)

綜上所述，OSAHS導(dǎo)致卒中的主要病理生理學(xué)機制是：長期間歇性缺氧-復(fù)氧會激活炎癥途徑，引發(fā)炎性細(xì)胞與下游前炎性細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子表達(dá)增加，加上氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能損傷等最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，增加卒中的發(fā)生風(fēng)險。此外，OSAHS合并卒中患者存在睡眠周期紊亂、腦血流自動調(diào)節(jié)功能改變、認(rèn)知障礙等表現(xiàn)，應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視。

作者貢獻：王連輝進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫、修訂論文；元小冬進行文章的可行性分析；徐斌進行文獻/資料收集；馬倩進行文獻/資料整理；張萍淑負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。