黃連治療健忘理論探析與研究運(yùn)用

劉紅喜，梁 曉，石靜資，魏競競，申 偉，劉 悅，張?jiān)蕩X*

（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2. 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091）

中藥是中醫(yī)學(xué)辨治病證的偉大寶庫，在日常醫(yī)療實(shí)踐中，中藥功效、主治病證被逐一挖掘發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而理論總結(jié)，形成了每味中藥自身的主治體系。在歷代本草著作中，中藥功效的記載多以主治何種病證為主，形成了藥癥相應(yīng)的樸素辨治體系，有利于中醫(yī)藥的傳承運(yùn)用。而現(xiàn)代研究認(rèn)為每味中藥都是錯(cuò)綜復(fù)雜的藥效成分復(fù)合體，尋找篩選分離出藥物主治病證所對(duì)應(yīng)的有效成分是現(xiàn)代研究的方向，對(duì)此，中醫(yī)學(xué)順應(yīng)時(shí)代發(fā)展需求，傳承精華，創(chuàng)新發(fā)展，在繼承自身理論內(nèi)涵的前提下，挖掘中藥寶庫，對(duì)具有臨床指導(dǎo)價(jià)值的中藥進(jìn)行運(yùn)用研究，可有效開拓中藥的臨床運(yùn)用范疇，并賦以科學(xué)內(nèi)涵，豐富中藥理論體系。故本文以配伍黃連治療健忘為例，基于中醫(yī)理論體系探討配伍黃連治療健忘的理論內(nèi)涵，基于現(xiàn)代研究運(yùn)用佐以驗(yàn)證，賦予其科學(xué)內(nèi)涵，期以拓展黃連的臨床運(yùn)用，豐富中藥理論認(rèn)識(shí)與實(shí)踐運(yùn)用。

1 黃連治療健忘歷史淵源

黃連臨床運(yùn)用廣泛，主治病證范圍較廣，臨證靈活辨證運(yùn)用，可有效發(fā)揮黃連的治療作用，如《中藥學(xué)》[1]記載黃連性味苦寒，功效清熱燥濕，瀉火解毒，臨床多運(yùn)用于痞滿、嘔吐吞酸、瀉痢、濕瘡、濕疹、耳道流膿等濕熱證，高熱神昏、心煩不寐、血熱吐衄、目赤牙痛、消渴等火熱證，但在配伍黃連治療健忘相關(guān)病證上，現(xiàn)代中藥學(xué)教材無相關(guān)論述，而黃連治療健忘歷史淵源，文獻(xiàn)記載論述較多，其肇始于《神農(nóng)本草經(jīng)》，謂其“令人不忘”，而后，各時(shí)期相關(guān)本草著作皆有論述，如《本草經(jīng)集注》《新修本草》《證類本草》《神農(nóng)本草經(jīng)疏》《本草崇原》等，其中《神農(nóng)本草經(jīng)疏》謂黃連：“令人不忘者，心家無火則清，清則明，故不忘”，《本草崇原》言黃連：“令人不忘者，水精上滋，瀉心火而養(yǎng)神，則不忘也”。此外，在使用黃連配伍治療健忘的組方施治上，《仁術(shù)便覽》言：“治心虛損，遇事多驚，作事健忘，讀誦詩書健忘，猶可服。遠(yuǎn)志（去心，一兩）、石菖蒲（去毛，一兩）、黃連（姜炒，五錢）……上煉蜜丸，朱砂三錢為衣，每五十丸茶下”，又如《萬病回春》天王補(bǔ)心丹由人參、酸棗仁、黃連等藥組成，謂其“壯力強(qiáng)志，令人不忘，除怔忡，定驚悸”，可見，黃連在治療健忘相關(guān)癥狀方面，中醫(yī)文獻(xiàn)記載詳實(shí)，理法方藥闡述豐富，歷史脈絡(luò)連貫清晰，對(duì)黃連治療健忘的現(xiàn)代臨床運(yùn)用與研究具有重要的指導(dǎo)作用。

2 黃連治療健忘理論探析

2.1 黃連清瀉心火

健忘是指記憶力減退、遇事善忘的一類病證，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多種疾病伴隨的記憶功能障礙相關(guān)，健忘癥狀中醫(yī)歷有闡述，如《金匱鉤玄》言：“健忘者，為事有始無終，言談不知首尾”。中醫(yī)認(rèn)為心為君主之官，主宰神明，與記憶功能密切相關(guān)，如《醫(yī)學(xué)指要》言：“凡神司記性”，若心神受擾不寧，則易喜忘善忘而不知思志，如《圣濟(jì)總錄》言：“心傷則喜忘”。對(duì)此，護(hù)心免受邪氣侵損，有利于避免健忘癥狀的發(fā)生。因心五行屬火，八卦屬離，少陰心經(jīng)與心聯(lián)屬，同時(shí)少陰之上，熱氣主之，故心易受火邪侵?jǐn)_而燥擾不安，神志失寧，以致不司記憶之能，如《推求師意》言：“凡心有所寄與諸火熱傷亂，其心皆健忘也”，故當(dāng)以黃連清瀉心火，使心清無邪神思自寧，正如《神農(nóng)本草經(jīng)疏》言其：“令人不忘者，心家無火則清，清則明，故不忘”，《本草經(jīng)解》言其：“其令人不忘者，入心清火，火清則心明，能記憶也”，因黃連可入手少陰心經(jīng)，性味苦寒，為瀉心火之要藥，臨證運(yùn)用可使火邪清瀉，不擾于神。因此，運(yùn)用黃連清瀉心火辨治健忘，可使心清神明，神思安寧，自可記憶諸事，回憶自如。

2.2 黃連清化濁邪

心為清靜之君主，不可受濁邪上擾，而擾亂神思，以致心神昏蒙，不知諸事，而發(fā)生健忘等癥，如《太平圣惠方》言其：“夫心者，精神之本，意智之根，常欲清虛，不欲昏昧，昏昧則氣濁，氣濁則神亂……耳目不聰，故令心智不利而健忘也”。故當(dāng)分清別濁，使清陽濡養(yǎng)心神，使?jié)嵝安粩_于心，調(diào)其虛實(shí)，補(bǔ)不足而瀉有余，使脾胃運(yùn)化之水谷精微上達(dá)心竅，使痰濕水飲穢濁之物肅降清瀉，機(jī)體陰陽平衡，清升濁降，君主之官自能主宰神明，而思記憶之事，正如《醫(yī)述》言：“人生氣稟不同，得氣之清，則心之知覺者靈；得氣之濁，則心之知覺者昏。心之靈者，無有限量，雖千百世已往之事，一過目則終身記之而不忘；心之昏者，雖無所傷，而目前之事，亦不能記矣”，《醫(yī)述》又言：“設(shè)稟清濁相混者，則不能耐事煩擾，煩擾則失其靈而健忘”，可見清濁相干，擾亂心神，昏蒙心志，健忘乃發(fā)，又因濁邪易阻氣血，紊亂氣機(jī)升降，若脾氣失運(yùn)，痰濕內(nèi)聚而蘊(yùn)生濁邪，致使心神蒙蔽，靈竅不開，而無思志，亦有健忘頻發(fā)，如《醫(yī)方選要》言其：“或停飲而氣郁生痰，使心脾之氣不得舒，亦成斯疾”，《古今醫(yī)統(tǒng)大全》言：“過思傷脾，痰涎郁滯，慮愈深而忘愈健，宜理脾寡欲，則痰涎既豁而神斯清，何健忘之有？”當(dāng)以黃連清化濁邪，使內(nèi)無濁，不擾心志，因黃連性味苦寒，寒能清熱瀉火，苦能燥濕化濁，為化濁除穢之要藥，故可清化濁邪，使機(jī)體無濁內(nèi)擾，神志自守，而無健忘之癥。

2.3 黃連交通心腎

黃連苦寒肅降，清瀉心火，可使心火不亢，心陰固守，而腎苦燥，黃連可固腎氣不瀉，以使腎氣固守，上引心竅，滋養(yǎng)心神，使心火肅降，下達(dá)腎臟，溫養(yǎng)腎氣，至此心腎交通，水火既濟(jì)，陰陽協(xié)和，神思清朗，記憶力強(qiáng)，自無健忘之癥，如《證治匯補(bǔ)》言：“健忘因心腎不交……心不下交于腎，濁火亂其神明；腎不上交于心，精氣伏而不用”，又如《類證治裁》言：“治健忘者，必交其心腎，使心之神明，下通于腎，腎之精華，上升于腦。精能生氣，氣能生神，神定氣清，自鮮遺忘之失”。在具體臨床運(yùn)用中，以交泰丸為代表的經(jīng)典名方，其由黃連與肉桂組成，在治療心腎不交所致健忘相關(guān)病證的臨床運(yùn)用與機(jī)制研究方面，顯示具有確切效果，如胡玉英等[2]以交通心腎為法，運(yùn)用交泰丸加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治血管性癡呆，可有效改善患者認(rèn)知功能，提高日常生活能力；而在機(jī)制研究方面，交泰丸可減少炎癥的發(fā)生，促進(jìn)β-淀粉樣蛋白（Aβ）的清除，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激系統(tǒng)指標(biāo)，改善神經(jīng)元，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而改善阿爾茨海默病模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力[3-4]；此外，在對(duì)糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙的動(dòng)物模型研究中，發(fā)現(xiàn)交泰丸可有效改善胰島素抵抗、提高學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機(jī)制可能通過調(diào)節(jié)tau 蛋白、蛋白激酶B（Akt）、糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）磷酸化水平而實(shí)現(xiàn)[5]。

2.4 黃連調(diào)理胃腸

心為君主之官，主宰神明，與記憶功能密切相關(guān)，同時(shí)，隨著中醫(yī)學(xué)的傳承發(fā)展，也充分認(rèn)識(shí)到大腦與記憶功能的緊密關(guān)聯(lián)，如《醫(yī)易一理》言：“人身能知覺運(yùn)動(dòng)，及能記憶古今應(yīng)對(duì)萬物者，無非腦之權(quán)也”，《類證治裁》言：“腦為元神之府，精髓之海，實(shí)記性所憑也”。而大腦主司記憶，關(guān)鍵在于其自身功能的正常發(fā)揮，因腦竅居處巔頂，需飲食水谷五臟精微輸布上達(dá)，滋潤濡養(yǎng)化生腦髓，以主所職，如《醫(yī)林改錯(cuò)》言：“靈機(jī)記性在腦者，因飲食生氣血，長肌肉，精汁之清者，化而為髓，由脊骨上行入腦，名曰腦髓”。同時(shí)，若腦竅不得清陽精微滋潤，心竅不得氣血護(hù)養(yǎng)，濁邪不得排泄肅降，使得上虛下實(shí)，腦竅空虛，心竅失顧，胃腸壅滯，腑器不通，則腦竅因虛失職，因?qū)嵤軘_，心神失守，則自無主司記憶之能而易生健忘之事，如《靈樞·大惑論》言其：“上氣不足，下氣有余，腸胃實(shí)而心肺虛，虛則營衛(wèi)留于下，久之，不以時(shí)上，故善忘”，《醫(yī)宗必讀》言其：“氣者，心家之清氣也；下氣者，腸胃之濁氣也”。可見，因清陽上虛，則濁陰不降，腸胃腑實(shí)則濁氣壅滯，致使?fàn)I衛(wèi)氣血不得旋運(yùn)，升降失調(diào)，留滯于下而不得上升，因心主營，調(diào)和血脈，肺主衛(wèi)，朝百脈治節(jié)，其氣不以時(shí)上，心肺功能失調(diào)，以致心腦失養(yǎng)受擾而善忘。對(duì)此，辨治健忘，當(dāng)使?jié)嶙柚跋?，使清竅清靈得養(yǎng)，神識(shí)得用，健忘自止[6]。故臨證運(yùn)用黃連調(diào)理胃腸，通過上病下治，調(diào)節(jié)腦腸軸，從而改善清竅環(huán)境，以恢復(fù)心腦正常記憶功能，如現(xiàn)代研究[7-9]顯示，胃腸道通過腸道菌群等物質(zhì)參與腦腸軸的雙向調(diào)節(jié)活動(dòng)，在免疫穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元修復(fù)等方面發(fā)揮著重要的作用，對(duì)健忘相關(guān)病證如血管性癡呆、糖尿病認(rèn)知障礙等疾病的防治具有重要意義。而在調(diào)節(jié)胃腸道方面，研究證實(shí)黃連相關(guān)成分可有效改善胃腸道激素水平，提高腸道功能狀態(tài)，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡[10-13]?？梢姡S連治療健忘，以調(diào)理胃腸狀態(tài)，整體辨治，實(shí)現(xiàn)調(diào)下理上，上病下取，上下聯(lián)動(dòng)，從而恢復(fù)清竅功能正常，記憶調(diào)復(fù)。

3 黃連治療健忘現(xiàn)代研究

3.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

黃連治療健忘相關(guān)病證的實(shí)驗(yàn)研究逐步開展，運(yùn)用黃連復(fù)方、黃連素、黃連總生物堿、黃連多糖等黃連有關(guān)成分進(jìn)行相關(guān)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究，顯示出了黃連在改善記憶功能、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)能力等方面的作用，同時(shí)相關(guān)機(jī)制闡明清晰，有利于進(jìn)一步探索黃連治療健忘的相關(guān)研究，如加味不忘散（炙遠(yuǎn)志、石菖蒲、人參、黃連等）可抑制阿爾茨海默病模型大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞核因子-κB（NF-κB）和NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥活化，減少白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的釋放，降低神經(jīng)炎癥反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)元，改善學(xué)習(xí)記憶功能[14]。黃連素通過調(diào)節(jié)腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/蛋白磷酸酶2A 催化亞基（PP2Ac）通路，降低Tau蛋白磷酸化水平，降低大鼠海馬組織糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）、磷酸化Tau 蛋白（p-Tau）表達(dá)，減輕小鼠海馬組織氧化應(yīng)激，激活核轉(zhuǎn)錄因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）通路，減少β-淀粉樣蛋白42（Aβ42）的表達(dá)和老年斑的形成，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)，改善癡呆大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力[15-18]。黃連總生物堿降低過氧化脂質(zhì)（ LPO） 、丙二醛（MDA）含量，改善超氧化物歧化酶（ SOD）活力，抑制過氧化物，清除自由基損傷，從而改善糖尿病復(fù)合認(rèn)知障礙動(dòng)物模型認(rèn)知功能，提高學(xué)習(xí)記憶能力[19]。此外，運(yùn)用配伍黃連的中藥復(fù)方，如加減黃連溫膽湯（黃連、半夏、茯苓、竹茹等）對(duì)血管性癡呆模型大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)可改善血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙和海馬組織病理變化，其機(jī)制可能與通過抑制炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）信使核糖核酸（mRNA）等表達(dá)相關(guān)，以發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)的作用從而保護(hù)神經(jīng)元[20-21]。運(yùn)用解毒益智方（黃連、益智仁等）對(duì)阿爾茨海默病雙轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)可有效降低小鼠大腦皮層內(nèi)Aβ 的異常沉積，抑制β 分泌酶-1（BACE1）的異常表達(dá)，調(diào)控AMPK 等信號(hào)通路的相關(guān)因子表達(dá)，從而有效改善小鼠空間學(xué)習(xí)及記憶能力，同時(shí)運(yùn)用黃連多糖進(jìn)行體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其可有效改善細(xì)胞活力、抑制細(xì)胞凋亡、修復(fù)線粒體功能[22]。此外，運(yùn)用黃連解毒湯可上調(diào)小鼠海馬腺苷和腸道Dorea 菌屬水平，從而改善阿爾茨海默病模型小鼠記憶功能[23]。綜上，黃連在改善記憶功能方面具有一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為臨床研究提供了一定的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐。

3.2 臨床運(yùn)用研究

配伍黃連治療健忘的臨床運(yùn)用，雖無直接相對(duì)應(yīng)的大型系列隨機(jī)對(duì)照研究，但基于黃連清熱瀉火解毒清竅的功效，運(yùn)用黃連解毒湯辨治健忘相關(guān)病證的臨床運(yùn)用，以及現(xiàn)代醫(yī)家相關(guān)臨證經(jīng)驗(yàn)，均在此方面有所涉及，如姜海偉[24]基于毒損腦絡(luò)理論，運(yùn)用黃連解毒湯治療卒中后認(rèn)知障礙患者，發(fā)現(xiàn)可有效改善癥狀，提高患者認(rèn)知功能。高炎[25]運(yùn)用黃連解毒湯治療阿爾茲海默病患者，發(fā)現(xiàn)可有效改善患者整體認(rèn)知功能，提高日常生活活動(dòng)能力，改善生活質(zhì)量，在起效時(shí)間、療效維持方面優(yōu)于對(duì)照組多奈哌齊。時(shí)晶等[26]基于清熱解毒為法，對(duì)黃連解毒湯治療阿爾茨海默病的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示以黃連解毒湯為代表的清熱解毒法治療阿爾茨海默病安全有效，且可有效改善認(rèn)知功能，提高生活能力。而在現(xiàn)代醫(yī)家的具體臨床運(yùn)用中，李瑞潔等[27]認(rèn)為瀉火解毒論治血管性癡呆臨床有效，因痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物易郁蒸化熱釀毒，損傷清竅，致使神機(jī)失靈而發(fā)病。胡鏡清從熱論治老年性癡呆，認(rèn)為痰熱蒙竅，瘀熱搏結(jié)，痰瘀化熱易致其病發(fā)生，在其常規(guī)用藥中，黃連使用頻率居前二，占比72.00%[28]。田金洲認(rèn)為癡呆當(dāng)分期論治，波動(dòng)期當(dāng)以祛邪為主，重在化痰祛瘀瀉火，下滑期當(dāng)以解毒通絡(luò)，臨證多用黃連解毒湯加減治療，以黃連、黃芩、黃柏、梔子等直折火毒[29]。潘德祥等[30]認(rèn)為癡呆癥狀多有火證，癥狀表現(xiàn)多為記憶力減退，性情煩亂，急躁易怒，大便干結(jié)，小便黃等，并認(rèn)為其發(fā)病皆以化火為終端，因此提出從火論治癡呆，臨證常用黃連溫膽湯、黃連解毒湯等方藥進(jìn)行論治?？梢?，黃連治療健忘相關(guān)病證的臨床運(yùn)用，已有所開展，相關(guān)醫(yī)家臨證運(yùn)用顯示出了其實(shí)際運(yùn)用的臨床可操作性，實(shí)用性，有效性，對(duì)黃連令人不忘的理論實(shí)踐進(jìn)一步深入，為后續(xù)研究黃連治療健忘提供了有效的臨床數(shù)據(jù)支撐，從而理論與實(shí)踐結(jié)合，不斷驗(yàn)證，豐富了中醫(yī)藥辨治疾病的理論實(shí)踐體系。

4 小結(jié)

黃連治療健忘相關(guān)病證，中醫(yī)認(rèn)識(shí)源遠(yuǎn)流長，理論內(nèi)涵豐富，在繼承《神農(nóng)本草經(jīng)》等中醫(yī)著作對(duì)其主治功能“令人不忘”的基礎(chǔ)上，中醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，提高認(rèn)識(shí)，對(duì)其運(yùn)用進(jìn)行了實(shí)踐與理論的總結(jié)提升，同時(shí)，結(jié)合健忘自身病機(jī)特征，探討出了黃連及其配伍組方治療健忘的理論基礎(chǔ)，而隨著時(shí)代發(fā)展，中醫(yī)學(xué)傳承精華，守正創(chuàng)新，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)研究方法，結(jié)合臨床運(yùn)用研究，已逐步驗(yàn)證出黃連治療健忘相關(guān)病證的科學(xué)內(nèi)涵，對(duì)黃連的臨床運(yùn)用拓寬了思路，有利于中醫(yī)藥學(xué)理論與實(shí)踐的不斷發(fā)展，對(duì)提高理論認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)實(shí)踐運(yùn)用，促進(jìn)學(xué)科傳承創(chuàng)新發(fā)展具有重要的意義。