鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯治療帕金森病的研究概況*

陳融清，蔡燕珊，董志強，莊邱穎，周芬結(jié)，譚文瀾

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 廣西南寧 530001

2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院 廣西南寧 530001

帕金森病（Parkinson disease，PD），又名震顫麻痹，是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性疾病，多好發(fā)于中老人，以運動遲緩、僵硬、靜止性震顫和姿態(tài)功能障礙為主要特點[1]。流行病學(xué)研究表明，全球大約有1000多萬人患有PD，且發(fā)病率逐年上升，對患者生活影響嚴重，以至危及生命[2]。目前臨床上常用復(fù)方左旋多巴、金剛烷胺、多巴胺（DA）激動劑等來治療PD，長期使用會增加較多不良反應(yīng)風(fēng)險，難以標本兼顧[3]。近年來的研究顯示，臨床上使用鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯在治療PD提升療效同時，還能降低不良反應(yīng)風(fēng)險、減緩疾病進展、彌補西藥不足。筆者通過對近幾年鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯相關(guān)文獻整理，將其治療PD的相關(guān)研究成果綜述如下。

中醫(yī)理論依據(jù)

帕金森病多屬于中醫(yī)“顫證”范疇，最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。顫證為本虛標實之證，以肝腎不足為本，風(fēng)、火、痰、瘀為標[4]。《素問·至真要大論篇》云：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”說明震顫與肝的關(guān)系?！端貑枴っ}要精微論篇》中“夫五藏者，身之強也……腰者，腎之府，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣；膝者，筋之府，屈伸不能，行將僂附，筋將憊矣；骨者，髓之府，不能久立，行將振掉，骨將憊矣”是對PD肝腎不足的認識[5]?！夺t(yī)碥·顫振》：“顫，搖也：振，動也。亦風(fēng)火搖撼之象，由水虛而然。風(fēng)木盛則脾土虛，脾為四肢之本，四肢乃脾之末，故日風(fēng)淫末疾”[6]?！兜は姆ā分性啤皾裢辽?，痰生熱，熱生風(fēng)”?！鹅`樞·邪客》曰：“邪氣惡血，固不得住留，住留則傷筋絡(luò)骨節(jié)，機關(guān)不得屈伸，故拘攣也”，分別闡述風(fēng)、火、痰、瘀與PD發(fā)病的關(guān)系[7]。而肝腎陰虛，肝風(fēng)內(nèi)動為PD主要病因病機。顧超等[8]通過大量文獻整理，分析得出肝腎虧虛證為PD在中醫(yī)中最常見的證型。郝文杰等[9]基于數(shù)據(jù)挖掘，分析得出治療PD核心藥物的主要功效為滋補肝腎、平肝熄風(fēng)，與PD病因病機相符。何建成教授[10]根據(jù)“肝腎同源”的學(xué)術(shù)思想，提出滋補肝腎熄風(fēng)在治療PD有良好效果。

鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯記載于清代醫(yī)家張錫純所著《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，是治療PD經(jīng)典名方之一。由牛膝、白芍、生赭石、生龍骨、 生牡蠣、生龜板、玄參、天冬、茵陳、川楝子、麥芽、甘草組成。方中牛膝辛苦性寒，活血祛瘀，滋肝補腎；生赭石平肝鎮(zhèn)逆；生龍骨、生牡蠣、生龜板、白芍，益陰潛陽，平肝熄風(fēng)；玄參、天冬滋腎養(yǎng)陰；茵陳、川楝子、麥芽清泄肝陽，條達肝氣郁結(jié)；甘草調(diào)和諸藥。以上諸藥合用，標本兼治，共奏鎮(zhèn)肝熄風(fēng)，滋陰潛陽之效[11-12]。有研究表明[13-14]鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯是治療PD高頻率方劑，且通過網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)分析PD高頻次中藥得出核心處方為鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯。

作用機制

1 鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯中單味藥物治療帕金森病的作用機制

中藥通過復(fù)雜的化學(xué)成分、多靶點、多環(huán)節(jié)、整體性共同作用來發(fā)揮藥效。牛膝多肽為牛膝主要活性成分，可以抑制氧化應(yīng)激狀態(tài)，對多巴胺（DA）能神經(jīng)元有保護作用[15]。白芍成分復(fù)雜，包含兒茶素、丹皮酚、芍藥苷、芍藥苷元、谷甾醇等，白芍中提取物可以減少小鼠MPTP（1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶）誘導(dǎo)，調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥因子，減少多巴胺神經(jīng)元變性死亡[16-17]。生赭石含有豐富的Ca元素，可以抑制神經(jīng)應(yīng)激酶，具有鎮(zhèn)靜、抗痙的作用[18]。生龍骨、生牡蠣的提取物對氧化應(yīng)激狀態(tài)具有抑制作用[19]。生龜板可以增加PD模型大鼠的紋狀體內(nèi)的多巴胺含量，從而改善大鼠的旋轉(zhuǎn)行為，通過調(diào)節(jié)骨形態(tài)發(fā)生蛋4表達，增加存活多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量和多巴胺的釋放[20-21]。玄參為草本植物玄參的干燥根，化學(xué)成分主要含有環(huán)烯醚萜類、苯丙素類、有機酸類、揮發(fā)油以及黃酮類等，其中環(huán)烯醚萜類和苯丙素類主要的水解產(chǎn)物為阿魏酸和肉桂酸，對神經(jīng)營養(yǎng)因子剝奪性損傷的去血清模型和特異性地損傷黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的魚藤酮模型，具有神經(jīng)細胞保護作用[22-23]。醇沉多糖是天冬重要組成，研究發(fā)現(xiàn)，醇沉多糖通過對腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白介素-1β（IL-1β）和白介素-6（IL-6）細胞因子的刺激，抑制氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)能力，減少神經(jīng)元變性[24]。茵陳最重要化學(xué)成分有香豆素類、黃酮類、有機酸類、揮發(fā)油類、萜類等，有抗氧化、清除自由基的功效，對神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)和保護具有良好的作用[25]。川楝子中含有三萜、甾體、木脂素、有機酸、黃酮等各種有機化學(xué)成分，可以抑制細胞過度凋亡，防止多巴胺神經(jīng)元丟失[26]。麥芽中有效成分麥芽纖維，具有調(diào)節(jié)腸道菌群作用[27]，通過改善腸道菌群，減少α-突觸核蛋白的錯誤折疊，避免出現(xiàn)過量的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元缺失的現(xiàn)象[28]。甘草最主要生物活性甘草黃酮，通過對PD小鼠誘導(dǎo)MPTP和抑制小膠質(zhì)細胞活化，從而抑制炎癥反應(yīng)，對多巴胺神經(jīng)元起到保護效應(yīng)[29]。

中藥成分復(fù)雜，中藥活性成分、治療效果及其功效作用主要通過中藥化學(xué)成分來闡明。鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯中各單味藥體現(xiàn)出對多巴胺神經(jīng)元的保護，從而起到治療PD的作用。但目前尚未有相關(guān)文獻通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯治療PD有效靶點、有效活性成分和作用機制等相關(guān)研究。隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的不斷發(fā)展，今后不僅更加明確單味藥物的藥理分析，而且更有助于明確鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯治療PD的作用機制。

2 鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯復(fù)方治療帕金森病的作用機制

目前對PD的發(fā)病機制尚不十分清楚，目前公認的PD發(fā)病機制為氧化應(yīng)激、興奮毒性、神經(jīng)炎癥、蛋白質(zhì)處理不當、線粒體功能障礙等方面導(dǎo)致黑質(zhì)多巴神經(jīng)元大量變性、丟失[30]。鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯的機理復(fù)雜，主要是通過在對抗氧化應(yīng)激、抑制細胞凋亡、抑制蛋白質(zhì)聚集等方面抗PD[31]。

2.1 抗氧化應(yīng)激 PD發(fā)生的病理改變?yōu)楦鞣N原因引起黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的大量死亡或者缺失。自身氧化應(yīng)激產(chǎn)物過多堆積影響神經(jīng)細胞元結(jié)構(gòu)損傷壞死是引發(fā)PD的主要原因之一[32]。提升谷胱甘肽（GSH）含量[33]、醌氧化還原酶-1（NQO- 1）的表達[34]、酪氨酸羥化酶（TH）活性水平[35]等與PD發(fā)病息息相關(guān)。王曉麗等[36]通過觀察鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯對肝陽上亢證模型大鼠腦組織（GSH）水平的影響發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可提高腦內(nèi)氧化型谷胱甘肽（GSSG）的含量，升高谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基（GCLc）含量并上調(diào)腦組織GCLc基因的表達而使腦內(nèi)還原性GSH的水平能力增強起到減輕腦內(nèi)氧化應(yīng)激損傷，起到抗PD的作用。鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可能是通過調(diào)節(jié)GSSG代謝通路影響腦內(nèi)GSH水平[37]。榮華等[38]發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可以改變腦組織 NQO- 1、TH活性水平，抑制自由基毒性產(chǎn)物，而減少腦組織氧化應(yīng)激。

2.2 抑制細胞凋亡 細胞凋亡是PD發(fā)病的重要機制之一。PD的發(fā)病使得多巴胺神經(jīng)元變性凋亡，而多巴胺神經(jīng)細胞的凋亡會加速PD的發(fā)生和發(fā)展。而磷酸化水平與凋亡的發(fā)生有著密切的關(guān)系，活化絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Akt）和失活磷酸化（GSK-3β）可抑制神經(jīng)元的凋亡[39-40]。有學(xué)者[41]研究發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可通過活化Akt和失活 GSK-3β，抑制肝陽上亢證大鼠中腦神經(jīng)細胞凋亡，起到良好抗PD肝陽上亢證的作用。另外，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯還可以下調(diào)PD模型小鼠腦黑質(zhì) BaxmRNA的表達，并上調(diào)Bcl-2和Bclxl mRNA的表達，從而抑制多巴胺神經(jīng)元的凋亡，發(fā)揮對抗PD的效果[42]。

2.3 抑制蛋白質(zhì)聚集 研究顯示，α-synucleinmRNA是路易小體主要成分之一，α-SynmRNA的異常聚集、修飾、降解及錯誤折疊是PD的發(fā)生與發(fā)展過程中的主要參與者[43]。因此，PD患者神經(jīng)元死亡和神經(jīng)功能障礙是由于α-SynmRNA的纖維化及表達造成[44]。郭科東等[45]研究發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可以明顯降低α-SynmRNA及蛋白表達，并能夠改善PD小鼠運動功能障礙。鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可能是通過下調(diào)α-SynmRNA表達來拮抗神經(jīng)元細胞的損傷[46]。

臨床應(yīng)用研究

臨床中，PD為緩慢進展性疾病，目前以復(fù)方左旋多巴、金剛烷胺、多巴胺（DA）激動劑等控制PD病情發(fā)展，需要長期服用藥物治療，但多數(shù)患者隨著服藥時間的增加，不僅療效下降，而且醫(yī)從性也會下降。服藥期間可能會出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括頭暈頭痛、惡心嘔吐、便秘、睡眠障礙、異動癥狀和“開-關(guān)”現(xiàn)象等，會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負面影響[47]。左進紅等[48]對相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計和Meta分析發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療PD在有效率、安全性、UPDRS總評分均明顯優(yōu)于單用常規(guī)西藥組，還可以減輕不良反應(yīng)風(fēng)險發(fā)生。通過對相關(guān)文獻查閱，目前鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯的臨床應(yīng)用研究主要集中在增強西藥療效，減輕副作用、提高睡眠質(zhì)量和改善自主神經(jīng)癥狀等方面。

1 增強療效，減輕毒副作用

在過去的幾十年里，中草藥由于其西方國家的許多情況下的有效性，在公眾和醫(yī)學(xué)界獲得了更廣泛和越來越多的接受。研究證據(jù)表明，中藥具有潛力，可作為神經(jīng)保護作用，減緩PD的進展[49]。而鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯聯(lián)合西藥在治療PD增強西藥療效的同時，也更好的發(fā)揮中醫(yī)和西醫(yī)的優(yōu)勢，有助于改善PD癥狀，減少西藥不良反應(yīng)，延緩西醫(yī)藥效的時間及減少西藥劑量使用。于振章[50]等選取肝腎陰虛型PD患者58例進行隨機分配對照組和治療組各34例，兩組均予口服美多巴片，治療組加用鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減（藥物組成：懷牛膝 15 g，代赭石 20 g，生龍骨、生牡蠣各 30 g，龜 板10 g，白僵蠶 12 g，白芍 15 g，玄參 12 g，生麥芽 20 g，茵陳 20 g，天門冬 15 g，木瓜 20 g，甘草 6 g）治療。經(jīng)過12周的治療，治療組有效率明顯優(yōu)于對照組，而帕金森病評定量表 （UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ）評分、UPDRSⅣ毒副作用積分顯著優(yōu)于對照組，結(jié)果表明西藥聯(lián)合鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯明顯提高治療PD患者臨床療效，不僅降低西藥的副作用，還減少西醫(yī)藥物用量。沈露[51]等選用PD患者共94例，分為多巴絲肼片治療的對照組47例，多巴絲肼片加用鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯的治療組47例。治療3個月后結(jié)果對比，3個月后治療組的臨床有效率可達97.87%，治療組的血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3（NT-3）水平明顯高于對照組，但老年顫證積分明顯低于對照組，說明鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯結(jié)合多巴絲肼片治療PD患者臨床療效比單用西藥更好，并能明顯改善患者體內(nèi)血清NT-3、BDNF、IGF-1水平，安全性更高。

2 提高睡眠質(zhì)量

PD患者普遍存在睡眠障礙的問題，也是PD患者抱怨的主要問題之一，隨著疾病的進展頻率增加[52]。多導(dǎo)睡眠描記學(xué)研究得出，與健康受試者相比，PD患者的總睡眠時間、睡眠效率和快速眼動睡眠障礙明顯更少[53]。其中PD癥狀控制不好導(dǎo)致夜間睡眠抱怨和白天過度困倦、藥物過量、焦慮和抑郁精神癥狀為引起睡眠障礙的主要原因[54]。有研究表明有60%～85%的PD患者存在睡眠困難現(xiàn)象，嚴重影響患者生活質(zhì)量[55]。鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯具有改善PD患者睡眠質(zhì)量的作用，更好的提升患者生活質(zhì)量。翟青玲[56]通過對82例老年P(guān)D患者分為對照組和觀察組的研究，對照組予多巴絲肼片治療，觀察組予多巴絲肼片結(jié)合鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯。進行治療6個月后，觀察組治療后SCOPT-AUT評分、UPDRS評分明顯低于對照組，而觀察組治療后的 PDSS評分明顯高于對照組，結(jié)果表明鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯結(jié)合多巴絲肼片具有防治PD患者入睡困難的效果。雷玉嬌等[57]總結(jié)李燕梅教授治療PD的經(jīng)驗，認為柴胡疏肝散聯(lián)合鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減對伴有睡眠障礙的PD患者有顯著的治療效果，并改善PD患者的震顫、僵硬等癥狀。

3 改善自主神經(jīng)癥狀

在PD中最常見和最嚴重的非運動癥狀為自主神經(jīng)功能障礙[58]。其患病率在14%～80%，有些癥狀甚至可發(fā)生在疾病的運動前期或早期，而有些癥狀則往往發(fā)生在疾病的晚期，給PD患者帶來不少痛苦[59]。鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可以改善患者自主神經(jīng)功能及認知功能，減緩非運動癥狀的發(fā)生，減輕患者痛苦，延緩病情進展。李華興等[60]將80例肝腎陰虛證PD患者用“雙色球分配法”分為觀察組和對照組，各組40例，對照組給予多巴絲肼片（美多芭）治療，觀察組給予多巴絲肼片聯(lián)合鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減（藥物組成：生赭石 30 g，懷牛膝 30 g，生龜板 15 g，生龍骨 15 g，生牡蠣 15 g，生杭芍 15 g，玄參 12 g，白僵蠶 12 g，天冬 12 g，木瓜12 g，茵陳 6 g，生麥芽 6 g，甘草 6 g，）治療，治療3個月。通過比較兩組患者總有效率、中醫(yī)證候積分變化、自主神經(jīng)及認知功能改善情況。結(jié)果顯示觀察組總療效率97.50%，明顯高于單純西藥對照組（總療效率75%），療效顯著；觀察組中醫(yī)證候積分、SCOPT-AUT評分明顯比對照組低；觀察組MoCA評分明顯比對照組高；結(jié)論表明鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯聯(lián)合西藥有效改善PD患者自主神經(jīng)功能及認知功能。李文杰等[61]選取辨證為肝腎不足型PD患者82例分為對照組和觀察組，兩組均予多巴絲肼片、鹽酸多奈哌齊片等常規(guī)西醫(yī)治療，觀組加用鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減治療（根據(jù)不同證型選用不同加方）。對比治療前后UPDRS、MMSE、MoCA的評分，結(jié)果表明鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯顯著改善PD患者自主神經(jīng)癥狀，對肝腎不足型PD患者減緩非運動癥狀的發(fā)生。

總結(jié)與展望

綜上所述，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯治療PD療效確切，能通過抗氧化應(yīng)激、抑制細胞凋亡、抑制蛋白質(zhì)聚集、神經(jīng)保護等方面顯著改善PD癥狀，減少患者痛苦，提升患者生活水平，緩解患者經(jīng)濟負擔(dān)，并減輕不良反應(yīng)發(fā)生率。目前為止，有學(xué)者在PD的臨床應(yīng)用研究及作用機制方面取得一定的成功果，但仍存在不足和可發(fā)展的之處，如下：①對鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯中藥物有效成分的研究力度不足，缺少其藥理機制、藥物成分、藥物療效等方面的研究。②PD的發(fā)病機制復(fù)雜，關(guān)于研究鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯的作用機制單一，以氧化應(yīng)激、細胞凋亡研究為主，涉及神經(jīng)炎癥和線粒體等機制的研究甚少，不能全面闡釋鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯治療PD的作用機制。③在臨床及動物實驗研究中，對中藥的用法未能統(tǒng)一使用顆粒制劑，欠缺統(tǒng)一的藥物制作標準。④臨床研究仍存在樣本量少、多中心、對照單一、文獻數(shù)量少的問題?？傊?，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯研究價值頗多，今后可從問題上著手，重點開展對鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯的藥理機制，有效成分、藥物療效、制作標準對比及大樣本、多靶點、多中心的相關(guān)試驗研究，更好的運用及發(fā)揚這一經(jīng)典名方，為今后中醫(yī)藥結(jié)合西醫(yī)治療PD提供可靠的理論依據(jù)。