燥濕化痰法治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展*

商佳榮，朱瑾，郭炳陽(yáng)，鄭俠，錢軍

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江蘇南京 210004

惡性腫瘤是我國(guó)第二大死亡原因[1]。1990年至2019年癌癥發(fā)病和死亡人數(shù)分別增加168.78%和86.89%，嚴(yán)重威脅我國(guó)居民健康[2]。隨著分子生物學(xué)、遺傳學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展，手術(shù)、放化療、靶向和生物治療取得了巨大突破，但患者的生存時(shí)間依然受限，且存在副作用多、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、耐藥和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等問(wèn)題[3]。近年來(lái)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的深入，惡性腫瘤從循證醫(yī)學(xué)的綜合治療時(shí)代逐步過(guò)渡到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的個(gè)體化管理時(shí)代。中醫(yī)學(xué)通過(guò)獨(dú)特的辨證論治進(jìn)行個(gè)體化治療，為中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤的發(fā)展和應(yīng)用提供了重要機(jī)遇。

中醫(yī)對(duì)惡性腫瘤的認(rèn)識(shí)具有悠久歷史，其中從“痰濕”論治惡性腫瘤有關(guān)記載散見(jiàn)于古代醫(yī)籍中，隨著中醫(yī)藥治療腫瘤研究的深入，大量研究[4-5]證實(shí)燥濕化痰法對(duì)于惡性腫瘤的治療具有一定成效，可彌補(bǔ)西醫(yī)治療不足，尤其在與西醫(yī)治療結(jié)合中顯示了突出的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)針對(duì)燥濕化痰法治療惡性腫瘤的系列相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為惡性腫瘤的臨床治療和實(shí)驗(yàn)研究提供參考。

燥濕化痰治療惡性腫瘤理論研究

《靈樞》中指出：“津液澀滲，著而不去，而積成矣”，朱丹溪在《丹溪心法》中說(shuō)“凡人身上、中、下有塊，多是痰”。痰與濕都屬于津液輸布異常導(dǎo)致的病理產(chǎn)物，痰邪走竄，可累及各臟腑經(jīng)絡(luò)；濕邪黏膩，易與其他病理產(chǎn)物搏結(jié)。痰濕會(huì)導(dǎo)致氣血運(yùn)行失暢、經(jīng)絡(luò)受阻，致痰濕凝聚，脈絡(luò)瘀滯，氣機(jī)不暢，病理產(chǎn)物積聚，發(fā)為癥瘕、積聚，進(jìn)一步損傷脾腎等臟腑功能，引起臟腑虧虛。由此可見(jiàn)，痰濕之邪可貫穿于惡性腫瘤發(fā)病和進(jìn)展過(guò)程，痰濕凝聚不僅參與惡性腫瘤形成，還加劇痰濕積聚的病理變化，促使腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)[6]。后世中醫(yī)學(xué)者在對(duì)惡性腫瘤深入認(rèn)識(shí)中，也意識(shí)到痰濕為惡性腫瘤重要病因病機(jī)，如鄭玉玲[7]教授認(rèn)為痰飲為腫瘤重要致病因素，國(guó)醫(yī)大師周仲瑛[8]教授提出癌毒理論，認(rèn)為癌毒與痰、濕等病邪兼夾，共同構(gòu)成惡性腫瘤的復(fù)合病機(jī)。

不僅如此“痰濕”還與腫瘤微環(huán)境相關(guān)。腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞和多種非腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的適宜腫瘤生長(zhǎng)的復(fù)雜環(huán)境，與腫瘤發(fā)生、遷移、耐藥、免疫逃逸密切相關(guān)，靶向免疫微環(huán)境已經(jīng)是腫瘤治療關(guān)鍵策略?！疤禎瘛彪S經(jīng)絡(luò)、三焦、腠理、氣血等走注流竄，停聚于體內(nèi)各臟腑經(jīng)脈，局部氣血津液代謝障礙，為惡性腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移提供了適宜的環(huán)境，而這與腫瘤微環(huán)境概念相似。藍(lán)姝[9]等提出腫瘤炎性微環(huán)境本質(zhì)為津液代謝障礙，津液代謝異常漸進(jìn)發(fā)展即“炎-癌”的惡性轉(zhuǎn)化。唐幸林子[10]等將腫瘤微環(huán)境中外泌體誘導(dǎo)酸性微環(huán)境形成歸于痰濕致病。通過(guò)總結(jié)前人對(duì)腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識(shí)，腫瘤微環(huán)境本質(zhì)為津液代謝障礙，腫瘤代謝所產(chǎn)生酸性代謝產(chǎn)物或其他細(xì)胞間質(zhì)異常物質(zhì)的積聚，同為機(jī)體津液輸布障礙表現(xiàn)。痰濕為津液代謝異常所致的主要病理產(chǎn)物，為腫瘤細(xì)胞提供重要環(huán)境基礎(chǔ)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移。因此，在中醫(yī)抗腫瘤治療時(shí)，要以祛除痰濕內(nèi)環(huán)境為出發(fā)點(diǎn)。

燥濕化痰法在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用

《內(nèi)經(jīng)》所載“諸濕腫滿皆屬于脾”、“堅(jiān)者削之”、“結(jié)者散之”是中醫(yī)燥濕化痰法治療痰濕理論基礎(chǔ)，中醫(yī)治療腫瘤是恢復(fù)機(jī)體的“平和”狀態(tài)，應(yīng)用燥濕化痰法能祛除痰濕之邪，恢復(fù)局部微環(huán)境及整體內(nèi)環(huán)境“平和”狀態(tài)。孫宏新主任臨證腫瘤治療中常用燥濕化痰中藥半夏治療肺癌、食管癌、肝癌等惡性腫瘤，對(duì)于痰濕凝聚所致癌腫，燥濕化痰有一定消散作用，有較好的臨床效果[11]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也表明[12]，燥濕化痰中藥可發(fā)揮抗腫瘤作用。燥濕化痰法臨床中治療以肺癌為主的多種癌癥，兼以治療癌癥的并發(fā)癥及放化療等所帶來(lái)不良反應(yīng)。

1 肺癌

“肺為貯痰之器”，水液宣發(fā)、布散不及，痰濕易于停聚于肺。肺癌發(fā)病以正氣虧虛為先，而“痰濕”為重要致病因素，貫穿于肺癌整個(gè)病理過(guò)程?！毒霸廊珪?shū)》云：“飲多只停聚腸胃間，而痰則無(wú)處不到”，肺癌出現(xiàn)各種臨床病癥皆因痰而起，而痰濕常夾雜治病，如痰濕聚肺致咳嗽胸悶，痰瘀互結(jié)致胸痛咳血，痰濕流竄于皮下引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，痰濕蒙蔽上竅引起肺癌腦轉(zhuǎn)移。國(guó)醫(yī)大師周岱翰[13]認(rèn)為肺癌治療時(shí)離不開(kāi)治痰，在肺癌的治療過(guò)程中尤其重視祛除痰濕之邪，以星夏健脾飲、星夏滌痰飲等燥濕化痰方治療肺癌效果顯著。肺癌患者在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上配合燥濕化痰中藥，能夠達(dá)到更好治療成效。周衛(wèi)東[14]等對(duì)60例痰濕蘊(yùn)肺型肺癌患者進(jìn)行對(duì)照研究，觀察組在單純化療的對(duì)照組基礎(chǔ)上予二術(shù)二陳湯（蒼術(shù)、白術(shù)、法半夏、陳皮、茯苓、甘草），治療發(fā)現(xiàn)觀察組臨床癥狀顯著改善，化療引起惡心嘔吐、噯氣、腹瀉等不良反應(yīng)減少。李晶[15]等治療非小細(xì)胞肺癌化療聯(lián)合二陳湯，也取得良好效果。針對(duì)肺癌伴隨癥狀，李崔剛[16]等化療聯(lián)合化痰健脾湯（黨參、半夏、陳皮、茯苓、白術(shù)、浙貝、白英、石見(jiàn)穿、薏苡仁、葶藶子、守宮、干姜）治療肺癌惡性胸腔積液同單純化療相比，更好緩解癥狀、減輕胸痛發(fā)生率。

2 胃癌

脾胃居于中焦，中焦之氣虛弱，水液不能正常敷布，停聚為痰濕。脾胃易受痰濕之困，兩因糾纏，為胃癌的生成、進(jìn)展創(chuàng)造條件。從臨床角度對(duì)胃癌患者辨證分型，中醫(yī)證型以脾虛痰濕型為主[17]，痰濕為胃癌細(xì)胞提供了生長(zhǎng)環(huán)境，促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。張東偉[18]等以替吉奧聯(lián)合四君子湯合二陳湯治療脾虛痰濕型胃癌患者，治療后患者中位生存期明顯延長(zhǎng)，替吉奧聯(lián)合燥濕化痰中藥治療脾虛痰濕型肺癌患者效果明顯。曲仕宇[19]同樣選用四君子湯加二陳湯為主方對(duì)胃腺癌伴肺轉(zhuǎn)移脾虛痰濕型患者進(jìn)行治療，在減輕患者相關(guān)癥狀、延緩疾病發(fā)展方面也取得了比較滿意療效。

3 食管癌

中醫(yī)學(xué)將食管癌歸于“噎膈”范疇，其病機(jī)多因飲食不節(jié)、情志失調(diào)等形成的“痰飲”作祟[20]，痰濕是造成噎膈的重要原因。劉炳男[21]對(duì)68例III、IV期脾虛痰濕型食管癌患者采用臨床觀察的方式，分為TP方案聯(lián)合降逆運(yùn)脾方（姜半夏、陳皮、茯苓、炒枳殼、代赭石、旋復(fù)花、砂仁、醋柴胡、九香蟲(chóng)、雞內(nèi)金、生黃芪、莪術(shù)、丹參、郁金、威靈仙、烏梅、山藥、太子參、炒白術(shù)、炙甘草）的治療組和單純TP方案的對(duì)照組，通過(guò)對(duì)比得出，化療聯(lián)合降逆運(yùn)脾方治療脾虛痰濕型食管癌患者確切，臨床癥狀顯著改善，生活質(zhì)量得到提高。

4 乳腺癌

痰濕體質(zhì)易罹患乳腺癌，痰濕內(nèi)生為乳腺癌形成重要病機(jī)，又致乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。萬(wàn)冬桂教授在臨床觀察到三陰性乳腺癌患者多具有痰濕體質(zhì)或痰濕的證候特點(diǎn)，因此治療時(shí)要燥濕化痰，常選六君子湯、二陳湯[22]。趙景芳教授認(rèn)為乳腺癌術(shù)后患者病機(jī)為正虛邪實(shí)，正虛者在于氣機(jī)失調(diào)，其邪實(shí)在于痰濕化生[23]，以微調(diào)平衡3號(hào)方（黨參、白術(shù)、茯苓、姜半夏、陳皮、薏苡仁、豬苓、山藥、焦谷芽、焦麥芽、茯神、枇杷葉、甘草）作為主方者治療乳腺癌術(shù)后，有很好效果。

5 胰腺癌

脾胃升降失司，氣機(jī)不暢，痰濕滯留是胰腺癌發(fā)病主要病機(jī)。同時(shí)研究表明痰濕體質(zhì)者較常人更易罹患胰腺癌[24]。張利劍[25]等以胰腺癌中晚期62例患者作為研究對(duì)象進(jìn)行對(duì)照研究。中西醫(yī)治療組患者在西藥治療組基礎(chǔ)聯(lián)合解郁運(yùn)脾湯（黃芪、黨參、半夏、陳皮、柴胡、白芍、茯苓、白術(shù)、甘草）治療。經(jīng)治療后中西醫(yī)治療組凝血指標(biāo)D-二聚體、部分凝血活酶時(shí)間顯著低于西藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），解郁運(yùn)脾湯可降低胰腺癌中晚期患者血栓發(fā)生率，明顯改善疼痛狀況，中醫(yī)證候及體力情況有所緩解。

6 其他腫瘤

痰濕形成，久聚腸腑，因此治療結(jié)直腸癌燥濕化痰是必不可少的，吳煜教授臨床常予六君子湯、二陳湯治療結(jié)直腸癌[26]。柴可群老師治療氣虛痰濕型肝癌選用六君子湯加減，有良好效果[27]。甲狀腺癌多因肝郁氣滯，痰濕凝聚而成[28]，單靜怡[29]等治療甲狀腺癌術(shù)后肝郁痰濕患者應(yīng)用柴麥湯（柴胡、酸棗仁、淮小麥、枳實(shí)、白芍、川芎、香附、陳皮、茯神、大棗、炙甘草），中醫(yī)癥候明顯改善，臨床療效顯著。王彬彬[30]選取60例中晚期卵巢癌痰濕蘊(yùn)結(jié)型患者，觀察組在對(duì)照組單純化療上配合導(dǎo)痰湯加減，治療后觀察組有效率高于對(duì)照組，癥狀改善更顯著，CA125下降更多，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。胡陵靜認(rèn)為痰濕是非霍奇金淋巴瘤最主要的病理因素，對(duì)其治療予燥濕化痰自擬抗瘤方（法半夏、南沙參、黃芪、茯苓、白術(shù)、陳皮、浙貝母、柴胡、蜈蚣、莪術(shù)、當(dāng)歸、雞內(nèi)金、白花蛇舌草、紅豆杉、甘草），效果顯著[31]。

7 腫瘤及治療后不良反應(yīng)

目前放化療作為治療腫瘤的重要方法，在取得療效的同時(shí)，導(dǎo)致患者痛苦增加、生活質(zhì)量下降。消化道反應(yīng)為腫瘤常見(jiàn)不良反應(yīng)，為患者帶來(lái)很大痛苦。中醫(yī)藥治療化療相關(guān)性惡心嘔吐時(shí)，采用燥濕化痰方藥，如小半夏湯、旋覆代赭湯等，有良好療效。臨床觀察100例婦科腫瘤化療患者，發(fā)現(xiàn)小半夏湯可明顯減少腫瘤化療后延遲性惡心嘔吐的發(fā)生及減輕惡心嘔吐程度[32]。癌性疼痛也是腫瘤并發(fā)癥之一，應(yīng)用補(bǔ)中益氣湯合二陳湯加減可治療肝癌癌痛、大腸癌癌痛以及肺癌癌痛[33]。

燥濕化痰法治療惡性腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究

無(wú)論是應(yīng)用燥濕化痰單味中藥還是中藥復(fù)方，都可以通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮抗腫瘤作用。綜合各項(xiàng)研究表明，燥濕化痰藥物在提高患者免疫力、抑制腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗腫瘤血管生成以及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥等方面發(fā)揮重要作用。

1 提高機(jī)體免疫

相關(guān)研究證實(shí)，應(yīng)用燥濕化痰法能夠顯著提高機(jī)體的免疫力。王子卿[34]等以Lewis肺癌小鼠為研究對(duì)象，在探索二陳湯及其不同組方對(duì)小鼠免疫功能影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，給予二陳湯及及其不同組方后能提高其脾指數(shù)、胸腺指數(shù)、CD3+、CD4+等免疫功能指標(biāo)，證明二陳湯等具有良好的免疫增強(qiáng)效果，其作用機(jī)制可能與p38MAPK信號(hào)通路參與T細(xì)胞的調(diào)節(jié)，與 T 淋巴細(xì)胞活性及免疫功能有關(guān)，需要進(jìn)一步研究。燥濕化痰中藥如半夏、茯苓等含有多糖成分，多糖可調(diào)控免疫細(xì)胞、免疫細(xì)胞通路及免疫受體提高機(jī)體免疫力。中醫(yī)藥可通過(guò)多靶點(diǎn)發(fā)揮雙向免疫的作用，將中醫(yī)多靶點(diǎn)及雙向調(diào)節(jié)與西醫(yī)特異性免疫相結(jié)合有著廣闊的發(fā)展空間。

2 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

燥濕化痰中藥可調(diào)控信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，金鐸[35]等進(jìn)行加味香砂六君子湯誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞SGC-7901凋亡機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)加味香砂六君子湯通過(guò)上調(diào)Bax、Caspase-3表達(dá)、下調(diào)Bcl-2表達(dá)，將細(xì)胞周期阻滯G2期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。包益潔[36]等也證實(shí)香砂六君子湯促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能為調(diào)控PI3K/Akt、Bcl-2/Bax通路實(shí)現(xiàn)。

3 抗腫瘤血管生成

VEGF/VEGFR軸調(diào)節(jié)腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)血管生成[37]。通過(guò)抑制VEGF表達(dá)抗腫瘤血管生成，蔣艷玲[38]對(duì)荷Lewis肺癌小鼠應(yīng)用化痰消瘤方后，VEGF蛋白和mRNA的表達(dá)水平下調(diào)，腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移得到抑制。屈直[39]等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二陳湯通過(guò)PI3K/Akt通路干預(yù)VEGF/VEGFR-2分子軸，降低Lewis小鼠VEGFR-2、VEGF、PI3K、Akt的蛋白表達(dá)，影響腫瘤血管生成。

4 抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)

燥濕化痰中藥通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)，發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)作用。消痰散結(jié)湯可下調(diào)SGC-7901原位移植瘤中miR-21的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[40]。伍映芳[41]等對(duì)喉癌 hep-2 細(xì)胞裸鼠模型應(yīng)用二陳湯，通過(guò)調(diào)節(jié)抑癌 RNA miR-451a 的高表達(dá)，抑制 hep-2細(xì)胞在裸鼠模型中的增長(zhǎng)。5 抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）使腫瘤細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移、侵襲的能力，是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移重要靶點(diǎn)[42]。孫玲玲等將益氣除痰方作用于A549肺癌細(xì)胞株，觀察內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因表達(dá)及對(duì)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化影響，研究表明益氣除痰方可通過(guò)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲能力[43]。

6 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞分泌外泌體，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞耐藥性傳遞[44]。燥濕化痰中藥可以抑制外泌體的分泌及其活性物質(zhì)的表達(dá)，改善腫瘤治療中耐藥性的發(fā)生率[45]。石亞楠[46]通過(guò)探索二陳湯干預(yù)非小細(xì)胞肺癌多藥耐藥機(jī)制，發(fā)現(xiàn)二陳湯能發(fā)揮逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的作用，可能與介導(dǎo)JNK信號(hào)通路降低多藥耐藥相關(guān)蛋白表達(dá)機(jī)制有關(guān)。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，為逆轉(zhuǎn)多藥耐藥帶來(lái)新的希望。

總結(jié)和展望

燥濕化痰法是治療腫瘤的基本方法之一，通過(guò)相關(guān)臨床及實(shí)驗(yàn)證實(shí)其在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，改善臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量和延緩藥物耐藥性等方面具有獨(dú)特療效，對(duì)于腫瘤的治療有重要意義。燥濕化痰法于臨床中使用廣泛，但其作用相對(duì)溫和，更多與放化療等西醫(yī)療法配合發(fā)揮增效減毒作用，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腫瘤的補(bǔ)充。其次，惡性腫瘤病因病機(jī)復(fù)雜，變化多端，疾病演變的不同階段所表現(xiàn)出的證候不盡相同，不僅有痰濕存在，還兼雜瘀血、邪毒等實(shí)邪以及陰陽(yáng)氣血虧虛等虛證，因此在精確辨證的情況下，燥濕化痰法往往需要與活血化瘀、益氣扶正、清熱解毒等其他治法相配合，更好發(fā)揮治療作用。另外，燥濕化痰法治療惡性腫瘤的臨床研究多屬于病例和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，循證醫(yī)學(xué)等級(jí)低，臨床應(yīng)用需要更多結(jié)合患者具體情況和醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)。最后，考慮到“痰濕”是惡性腫瘤的關(guān)鍵病因病機(jī)，可針對(duì)惡性痰濕體質(zhì)中的腫瘤高危人群，利用燥濕化痰法預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生，充分體現(xiàn)中醫(yī)“治未病”思想。

實(shí)驗(yàn)室研究方面，燥濕化痰雖然在惡性腫瘤體內(nèi)外模型中顯示出抗腫瘤藥效。但由于中藥的化學(xué)成分復(fù)雜，中藥復(fù)方藥物之間的相互影響等為實(shí)驗(yàn)研究帶來(lái)困難，具體的靶點(diǎn)和分子機(jī)制尚不完全明確。因此，未來(lái)需要加大對(duì)燥濕化痰法治療腫瘤實(shí)驗(yàn)研究，探索燥濕化痰相關(guān)方藥發(fā)揮抗腫瘤的物質(zhì)基礎(chǔ)，探索其相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制和藥效學(xué)靶點(diǎn)，同時(shí)需要與臨床研究相結(jié)合，探索預(yù)測(cè)療效的分子標(biāo)記物，在辨證論治的指導(dǎo)下，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)和個(gè)體化治療。