拉替拉韋治療艾滋病的藥學(xué)機(jī)制、臨床療效與不良反應(yīng)研究

張宇，郭燕

（天津市和平區(qū)疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病科，天津 300070）

整合是HIV-1 復(fù)制周期中的重要生物學(xué)過程之一，它包括五個(gè)不同的步驟，所有這些步驟都可以被視為潛在的病毒抑制靶點(diǎn)[1]。拉替拉韋目前已被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，也是一類稱為整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTI）或整合酶抑制劑的新型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物[2]。本文通過對近幾年國內(nèi)外有關(guān)拉替拉韋治療艾滋病的療效及安全性的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，為今后拉替拉韋在艾滋病的臨床應(yīng)用提供參考。

1 拉替拉韋治療艾滋病的藥學(xué)機(jī)制

1.1 拉替拉韋藥理作用

拉替拉韋是一種羥基嘧啶酮甲酰胺，其功能類似于其他HIV 整合酶抑制劑。整合酶催化兩個(gè)連續(xù)步驟將前病毒序列整合到宿主核DNA 中：其中包括前病毒DNA 序列在整合前復(fù)合物的細(xì)胞質(zhì)和鏈轉(zhuǎn)移，而3'末端連接到細(xì)胞核中的宿主染色體。拉替拉韋通過與整合酶中的鎂或錳輔助因子結(jié)合來抑制整合前復(fù)合物的整合，導(dǎo)致抑制鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)[3]。拉替拉韋被認(rèn)為是基于其阻力曲線的第一代INSTI 抗HIV 藥物。它對野生型HIV-1 表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗病毒活性，在50%人血清中的體外實(shí)驗(yàn)中，其95%抑制濃度為15 ng/ml。有學(xué)者[4，5]已通過以下三種不同途徑觀察到拉替拉韋的耐藥性：Q148H/K/R±G140S/A、N155H±E92Q 和Y143C/R±T97A，其中Q148H/K/R、Y143C/R 或N155H 與拉替拉韋易感性下降十倍以上相關(guān)，并且經(jīng)常伴有一種或多種進(jìn)一步降低易感性的耐藥相關(guān)突變。

1.2 拉替拉韋藥代動(dòng)力學(xué)

關(guān)于拉替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)方面，研究表明[6]，拉替拉韋能夠從胃腸道被迅速吸收，空腹?fàn)顟B(tài)下血漿濃度0.5～1.3 h 內(nèi)達(dá)到峰值，與高脂肪膳食一起給藥會(huì)增加血清濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）和最低血清濃度（Cmin）分別提高19%和7.5 倍；然而，在不考慮食物的情況下給予拉替拉韋，其血清濃度以雙相方式下降，在HIV 陰性的健康志愿者中，終末消除半衰期為7～12 h。另有研究發(fā)現(xiàn)[7]，拉替拉韋表現(xiàn)出較高的患者間藥代動(dòng)力學(xué)異質(zhì)性，有效濃度的差異分別為212%和122%。拉替拉韋主要通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）進(jìn)行肝臟代謝，并具有單一的無活性葡萄糖醛酸代謝物。Herrera C 等[8]報(bào)道，UGT1A1 基因存在多態(tài)性的受試者具有更高的AUC 和Cmin（40%和91%），但不需要根據(jù)基因多態(tài)性結(jié)果調(diào)整劑量。拉替拉韋不是細(xì)胞色素的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑，在其藥代動(dòng)力學(xué)中，P450 酶表現(xiàn)出低藥物-藥物相互作用的潛力；然而，強(qiáng)UGT1A1 抑制劑或誘導(dǎo)劑可以改變拉替拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)[9]。

1.3 拉替拉韋與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用

拉替拉韋和阿扎那韋聯(lián)合或不聯(lián)合利托那韋可增加健康受試者的拉替拉韋（45%～75%）的給藥劑量[10]，然而這些研究結(jié)果對臨床用藥的影響有限，并不具有重要的臨床意義。Patten G 等[11]研究拉替拉韋與利福平聯(lián)合應(yīng)用治療HIV 感染者的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可使拉韋血清濃度將降低40%～60%，因而需要將拉替拉韋劑量增加至800 mg，每天2 次以達(dá)到既定的給藥劑量。拉替拉韋與依非韋倫、依曲韋林或馬拉韋羅的共同給藥時(shí)，拉替拉韋生物學(xué)效能將降低21%～34%[12]，但該生物學(xué)功能的降低在抗病毒方面可能并不具有顯著的臨床意義。拉替拉韋是p-糖蛋白的底物，在健康受試者中，替拉那韋/利托那韋聯(lián)合給藥時(shí)表現(xiàn)出較低的血清濃度（AUC 和Cmin 分別降低 24% 和 54%）。Ndashimye E 等[13]報(bào)道，奧美拉唑使健康受試者的拉替拉韋全身暴露劑量增加3 倍，血清濃度增加45%，這可能與在較高的胃pH 值下拉替拉韋的生物利用度有所提高有關(guān)。在HIV 感染的受試者中，酸抑制劑對拉替拉韋血清濃度影響較?。?0%），并且在合并抑酸藥物的情況下不需要調(diào)整劑量。然而，將拉替拉韋與含鋁、鎂和西甲硅油的抗酸劑一起給藥可使拉替拉韋血清濃度降低67%[14]，這種拉替拉韋濃度降低的臨床意義尚不清楚，但應(yīng)建議患者將拉替拉韋和抗酸劑聯(lián)合用藥時(shí)至少間隔2 h，最好間隔4 h，以避免藥物間的相互作用。

2 拉替拉韋治療艾滋病的臨床療效

2.1 對CD4 計(jì)數(shù)和HIV-RNA 拷貝的影響

鑒于拉替拉韋在接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者中取得的良好效果，其使用范圍已經(jīng)有了明顯的擴(kuò)展，其中包括一線抗HIV 病毒治療。有研究[15，16]評估了拉替拉韋在既往未接受任何抗HIV 初診患者中的療效，該兩項(xiàng)研究均證明在HIV病毒血漿拷貝抑制方面，拉替拉韋抑制至HIV 體內(nèi)復(fù)制的能力并不劣于依法韋侖。Townsend CL 等[17]通過薈萃分析了未接受藥物治療的HIV 感染者，他們接受了不同劑量的拉替拉韋或依非韋倫及替諾福韋加拉米夫定，在第48 周時(shí)，83%～88%拉替拉韋患者檢測不到HIV 病毒血癥，而依非韋倫組中該指標(biāo)為87%；T 細(xì)胞免疫方面，依非韋倫組CD4 計(jì)數(shù)的平均值為170 個(gè)細(xì)胞/mm3，而拉替拉韋組CD4 計(jì)數(shù)的平均值為144～221 個(gè)細(xì)胞/mm3；第48 周后，所有患者所用拉替拉韋劑量為400 mg，每天2 次，研究一直持續(xù)到第96 周，然后有83%的依非韋倫患者和84%的拉替拉韋患者的血漿HIV-RNA 保持在50 拷貝/ml 以下，兩組的CD4 增加水平相似（分別為220 和232 個(gè)細(xì)胞/mm3）；安全性方面，拉替拉韋組的臨床不良事件發(fā)生率低于依非韋倫組（分別為51%和74%），而實(shí)驗(yàn)室異常事件在兩個(gè)治療組中都較為罕見；在第144 周時(shí)，服用拉替拉韋受試者中有78%的患者仍存在病毒血癥，而依非韋倫組中這一比例為76%，并且CD4 增加分別為252 和233 個(gè)細(xì)胞/mm3。

2.2 其他抗HIV 藥物聯(lián)用的效果

Gurjar R 等[18]將349 名既往未接受過治療的HIV感染者隨機(jī)分配至每天2 次400mg 拉替拉韋組或每天1 次600 mg 依非韋倫組，分別與固定劑量的替諾福韋/恩曲他濱（Truvada[w]）聯(lián)合使用，在第48 周時(shí)，拉替拉韋組和依非韋倫組患者病毒學(xué)治療失敗率分別為10%和14%。此外，與服用依非韋倫的患者相比，拉替拉韋組的病毒學(xué)應(yīng)答時(shí)間明顯更短。雖然這一發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性仍不清楚，但這一觀察結(jié)果在某些特殊情況下可能顯得尤為重要，如在孕婦中，使用拉替拉韋可以減少胎HIV 母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。此外，接受拉替拉韋治療的患者經(jīng)歷的中度至重度藥物相關(guān)臨床不良事件明顯少于接受依非韋倫治療的患者（16% vs 32%；P＜0.001），其中包括更少的3～4 級血脂異常[19]。這些結(jié)果促使FDA 于2009 年7 月批準(zhǔn)拉替拉韋用于治療未接受過藥物治療的HIV 感染患者。上述研究結(jié)果表明，拉替拉韋治療HIV 感染者具有較好的臨床效果，不僅能有效清除HIV 病毒血癥，同時(shí)可明顯縮短病毒學(xué)應(yīng)答時(shí)間。

3 拉替拉韋治療艾滋病的不良反應(yīng)

3.1 拉替拉韋常見不良反應(yīng)

由于有限的副作用和較少的長期安全問題，拉替拉韋被認(rèn)為是耐受性較好的抗抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物之一。臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)在未接受過治療的患者和接受過治療的患者中無明顯差異，且報(bào)告的最常見不良反應(yīng)為頭痛、惡心和腹瀉[20]。雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)在既往的研究中偶有報(bào)道，但它們最常發(fā)生在拉替拉韋血清濃度升高的情況。臨床試驗(yàn)中注意到服用拉替拉韋的實(shí)驗(yàn)室變化指標(biāo)為肝功能損傷，包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶輕度升高；然而，這些肝功能指標(biāo)的增加并不常見，而且在許多研究中，肝功能指標(biāo)升高并未顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2 拉替拉韋嚴(yán)重不良反應(yīng)

拉替拉韋的嚴(yán)重不良反應(yīng)較為少見，包括橫紋肌溶解和嚴(yán)重的皮膚超敏反應(yīng)。最近的一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果顯示[21]，與接受其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者相比，接受拉替拉韋治療的HIV 感染患者骨骼肌毒性的發(fā)生率有顯著性升高。Rombini F 等[22]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，拉替拉韋組有37%的患者出現(xiàn)骨骼肌毒性。Jo?o EC 等[23]研究評估了475 例接受拉替拉韋的HIV 感染患者的數(shù)據(jù)，其中53 例患者（11.2%）出現(xiàn)CK 升高，發(fā)生率為3.8/100 人年，沒有報(bào)告橫紋肌溶解病例?；诙嘧兞糠治?，拉替拉韋治療前CK升高的證據(jù)和基線CK異常與CK升高的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

3.3 拉替拉韋其他潛在不良反應(yīng)

2018 年，F(xiàn)DA MedWatch 報(bào)告更新了拉替拉韋包裝說明書的不良反應(yīng)部分，將嚴(yán)重的皮膚和超敏反應(yīng)包括在內(nèi)。該報(bào)告引用了史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死松解癥的案例，并鼓勵(lì)密切監(jiān)測這些不良事件。向MedWatch 報(bào)告的其他上市后不良反應(yīng)包括抑郁、焦慮、血小板減少、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高以及橫紋肌溶解。此外，最近幾項(xiàng)研究分析了拉替拉韋的安全性和有效性[24]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致惡心、腹瀉、皮疹、CK 升高、肌肉無力、橫紋肌溶解、血清轉(zhuǎn)氨酶水平短暫升高和超敏反應(yīng)等類似不良反應(yīng)。同時(shí)，也有幾項(xiàng)試驗(yàn)評估了患者從各種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物轉(zhuǎn)為拉替拉韋后不良反應(yīng)的減少情況[25]，表明相對于其他類藥物，拉替拉韋治療HIV 感染患者具有較好的安全性和耐受性。

4 總結(jié)

拉替拉韋對HIV 病毒感染具有較好的抗病毒作用，同時(shí)具有良好的耐受性，最常報(bào)道的不良反應(yīng)包括頭痛、惡心和腹瀉，但嚴(yán)重不良反應(yīng)很少見。由于不同研究間療效及安全性報(bào)道存在一定差異，這種差異可能與感染人群的異質(zhì)性有關(guān)，因此需要更多的研究對拉替拉韋的療效及安全性進(jìn)行評估。