某院298 例藥品不良反應(yīng)分析*

吳小燕，陳怡君，周峰

（中國人民解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院藥劑科，海南 三亞 572000）

藥品不良反應(yīng)（ADR）是指合格的藥品在正常的用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。近年來隨著人民群眾健康意識(shí)的提升，各類藥品也廣泛應(yīng)用于臨床，隨之而來的是不斷涌現(xiàn)的不良反應(yīng)，給臨床診療帶來了較大的挑戰(zhàn)。通過對我院2021 年1 月—2022 年6 月上報(bào)的298 例ADR 進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，旨在總結(jié)其發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)臨床安全合理用藥，保障患者用藥安全。

1 資料與方法

1.1 資料來源

對我院2021 年1 月—2022 年6 月上報(bào)至軍隊(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理系統(tǒng)的298 例ADR 報(bào)告進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 方法

將藥品不良反應(yīng)報(bào)告中患者基本情況、給藥途徑、懷疑藥品種類、ADR 累及器官系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)分布等內(nèi)容進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析。所懷疑藥品按照第18 版《新編藥物學(xué)》進(jìn)行分類。采用Excel軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。

2 結(jié)果

2.1 ADR 總體情況

2021 年1 月—2022 年6 月上報(bào)ADR 共298 例；其中，一般278 例（93.29%），嚴(yán)重20 例（6.71%）；新的8 例（2.69%），其中新的一般7 例（2.35%），新的嚴(yán)重的1 例（0.34%）；醫(yī)師上報(bào)237 例（79.53%），護(hù)士上報(bào)57 例（19.13%），藥師上報(bào)4 例（1.34%）。

2.2 患者性別與年齡分布

298 例ADR 報(bào)告中男173 例（58.05%），女125例（41.95%），60 歲以上的老年人ADR 發(fā)生率較高，見表1。

表1 298 例患者性別與年齡分布（n，%）

2.3 給藥途徑分布

298 例ADR 報(bào)告中以靜脈滴注最多，共216 例，占72.48%；其次為口服，共58 例，占19.46%，見表2。

表2 ADR 給藥途徑分布情況（n，%）

2.4 引起ADR 的藥品種類

298 例ADR 報(bào)告中涉及的藥品種類較多，其中抗腫瘤藥最多，共108 例，占36.24%；其次為抗感染藥，共75 例，占25.17%；中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，共32 例，占10.74%，藥品種類分布情況見表3。

表3 ADR 涉及藥品種類（n，%）

2.5 ADR 累及器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

298 例ADR 累及的系統(tǒng)較多，其中以胃腸道系統(tǒng)疾病為主，共197 例，占36.62%；其次為全身性疾病，共92 例，占17.10%；皮膚及皮膚附件疾病，共91 例，占16.91%，具體情況見表4。

表4 ADR 累及器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)（n，%）

3 討論

3.1 ADR 總體情況

298 例ADR 報(bào)告中一般的278 例，占93.29%，新的和嚴(yán)重共28 例，占9.40%，整體上報(bào)數(shù)量和質(zhì)量還有待提高，對于新的和嚴(yán)重的ADR，應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)，早處理，并及時(shí)上報(bào)，并做到ADR 填報(bào)的規(guī)范性和完整性。從報(bào)告人職業(yè)上看，醫(yī)生為主體，護(hù)理人員和藥師較少，需要進(jìn)一步加大藥品不良反應(yīng)報(bào)告的宣教培訓(xùn)工作，提高積極性。

3.2 患者性別、年齡與ADR 發(fā)生頻率的關(guān)系

298 例ADR 報(bào)告中，男性173 例，占58.05%；女性125 例，占41.95%，男女比例為1.38，總體上看男性發(fā)生ADR 的比例略高于女性。從年齡分布看，發(fā)生ADR 例數(shù)最多的為60 歲以上的老年人，占44.30%。老年人不良反應(yīng)發(fā)生率高，一方面是老年人多合并幾種基礎(chǔ)疾病，聯(lián)合用藥多，另一方面老年人機(jī)體功能下降，肝、腎功能較低，導(dǎo)致藥物消除速度減慢，增加了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1]。相關(guān)文獻(xiàn)也表明[2]，年齡對萬古霉素血藥濃度影響顯著，老年患者萬古霉素谷濃度均值較低年齡段的患者明顯升高，且超過20 mg/L 的比例也較高，當(dāng)萬古霉素谷濃度超過20 mg/L 時(shí)，腎毒性的發(fā)生率高達(dá)65%。因此，臨床應(yīng)根據(jù)老年人特殊的生理、病理特點(diǎn)制定個(gè)體化給藥方案，減少聯(lián)合用藥，及時(shí)調(diào)整給藥劑量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 給藥途徑與ADR 的關(guān)系

我院ADR 發(fā)生的給藥途徑中，靜脈滴注共216例，占72.48%，其次為口服，共58 例，占19.46%，可以看出靜脈滴注時(shí)發(fā)生概率最高，靜脈給藥雖然起效迅速，但藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不良反應(yīng)的發(fā)生率也更高。因此，臨床應(yīng)盡可能遵循“能口服不肌注，能肌注不靜脈”的給藥原則，在病情有所好轉(zhuǎn)后立即改為口服用藥。另外，在靜脈滴注時(shí)，應(yīng)注意藥物的配伍禁忌、pH 值、滲透壓、內(nèi)毒素、藥液濃度、滴注速度過快、配制時(shí)間過長等都有可能引發(fā)ADR 的發(fā)生。研究表明[3]，靜脈輸液時(shí)，滴注速度與藥物不良反應(yīng)的發(fā)生具有一定的相關(guān)性，表現(xiàn)為滴注速度越快，不良反應(yīng)的發(fā)生率越高。譚正芝[4]通過對247 例患者使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體前使用糖皮質(zhì)激素，配制時(shí)注意藥液濃度的控制，輸液速度的設(shè)計(jì)以及使用時(shí)的觀察，可以減少早期滴注反應(yīng)的發(fā)生。因此，對于有給藥速度和配制要求的藥品，應(yīng)嚴(yán)格按照說明書給藥，盡量延長滴注時(shí)間，減少滴注反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 藥品種類與ADR 的關(guān)系

298 例ADR 報(bào)告中抗腫瘤藥所致ADR 最多，共108 例，占36.24%；其次為抗感染藥，共75 例，占25.17%?？鼓[瘤藥物中鉑類藥物、多西他賽、利妥昔單抗位居前三。本研究中鉑類藥物共上報(bào)ADR例數(shù)為20 例，其中以順鉑和奧沙利鉑上報(bào)的不良反應(yīng)例數(shù)最多，涉及的主要不良反應(yīng)有骨髓抑制、過敏反應(yīng)、惡心、嘔吐和腎毒性等。鉑類藥物是一種周期非特異性抗腫瘤藥物，通過破壞DNA 的合成而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。鉑類藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對人體正常組織細(xì)胞亦有不同程度的傷害。骨髓抑制是鉑類藥物最常見的不良反應(yīng)之一，患者用藥后可出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等癥狀。因此，臨床醫(yī)師在使用此類藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證并在用藥前后及治療期間進(jìn)行血常規(guī)、生化等檢查，必要時(shí)給予人粒細(xì)胞集落刺激因子和重組人促血小板生成素等對癥處理，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。與鉑類藥物有關(guān)的過敏反應(yīng)通常在化療開始數(shù)個(gè)療程后出現(xiàn)，一般表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、面部潮紅、氣喘、低血壓等，采用以下方法一定程度上可以降低過敏反應(yīng)的發(fā)生：延長鉑類藥物的滴注時(shí)間；給藥前給予糖皮質(zhì)激素如地塞米松和抗組胺藥如苯海拉明等藥物進(jìn)行預(yù)處理等。鉑類藥品中的順鉑腎毒性是劑量限制性毒性，水化可以減少順鉑引起的急性腎功能衰竭。一般來說，順鉑劑量＞50 mg/m2時(shí)需要水化，否則可能引起不可逆的腎臟損害[5]。此外，消化道反應(yīng)是鉑類藥物常見的不良反應(yīng)之一，也是大多數(shù)抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為：惡心、嘔吐、腹瀉等。因此，患者在進(jìn)行化療前建議常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性止吐治療，根據(jù)抗腫瘤藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)、患者自身的高危因素、發(fā)生惡心嘔吐的嚴(yán)重程度選擇藥物，對于高致吐性方案所致惡心嘔吐首選5-HT3受體拮抗劑（如格拉司瓊、托烷司瓊）、地塞米松和NK-1 受體拮抗劑（如阿瑞匹坦）三藥聯(lián)合方案預(yù)防治療；中致吐性方案所致惡心嘔吐選擇5-HT3 受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松的二聯(lián)方案預(yù)防治療；低致吐性方案所致惡心嘔吐建議使用單一止吐藥物，如5-HT3 受體拮抗劑、地塞米松、多巴胺受體拮抗劑（如甲氧氯普胺）或氯丙嗪預(yù)防嘔吐[6]。

在抗感染藥物中，以喹諾酮中的莫西沙星ADR病例數(shù)量最多，共上報(bào)ADR 12 例。莫西沙星對呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、復(fù)雜性腹腔感染、皮膚及皮膚軟組織感染等具有良好的抗菌作用，這類藥物主要通過阻斷細(xì)菌DNA 復(fù)制發(fā)揮抗菌作用，其抗菌譜較廣，使得該藥在臨床應(yīng)用廣泛，使用人群多，不良反應(yīng)的發(fā)生率也較多。本研究中莫西沙星主要的不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)、肝功能損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害等。12 例使用莫西沙星的患者中有11例年齡均大于60 歲。雖然，莫西沙星藥品說明書規(guī)定老年患者不必調(diào)整用藥劑量，但很多研究顯示[7]，老年患者更易發(fā)生不良反應(yīng)，提示莫西沙星用于老年患者時(shí)應(yīng)慎用或減量使用，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中使用莫西沙星的患者除肺部感染外大部分還合并多種基礎(chǔ)疾病包括呼吸衰竭、高血壓、冠心病、糖尿病、慢性腎功能衰竭、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腦梗死等，其中兩例患者合并多器官功能衰竭，一例患者入院時(shí)肝功能異常，7 例患者合并使用多種抗菌藥物。研究表明，使用療程長、合并慢性病、ALT 水平異常是鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液發(fā)生ADR 可能的危險(xiǎn)因素，另外，將其輸液速度延長至120～150 min，可以降低鹽酸莫西沙星不良反應(yīng)的發(fā)生，提高用藥安全性[8-9]。因此，臨床醫(yī)生在應(yīng)用抗菌藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015 年版）》使用，嚴(yán)格把握藥品適應(yīng)證，避免超劑量、超頻次、超療程、不合理聯(lián)合用藥；在用藥前應(yīng)仔細(xì)咨詢患者既往病史、用藥史及過敏史，檢查患者肝腎功能等指標(biāo)，對于有藥物過敏史、高敏體質(zhì)患者、老年患者和肝腎功能損害的患者應(yīng)特別謹(jǐn)慎；用藥過程中，需控制滴注時(shí)間，觀察患者的生命體征，密切監(jiān)測患者的血象及肝腎功能等指標(biāo)，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，臨床藥師在工作中還發(fā)現(xiàn)1 例74 歲的女性患者在第6 日靜脈輸注鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液2 h 后，手部出現(xiàn)紅斑、水泡，考慮為光毒性反應(yīng)。因此，臨床醫(yī)生在使用本品時(shí)還應(yīng)告知患者服用本品后應(yīng)避免暴露于陽光或紫外線照射下，以免發(fā)生光毒性反應(yīng)。

3.5 ADR 累及器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

298 例ADR 中胃腸道系統(tǒng)疾病、全身性疾病、皮膚及皮膚附件疾病位居前三，經(jīng)過停藥及相應(yīng)處理，不良反應(yīng)的癥狀大多好轉(zhuǎn)。大多數(shù)藥物都會(huì)與胃腸道系統(tǒng)相互作用，必然會(huì)引起胃腸道損害，其中以惡心、嘔吐、腹瀉為主。全身性損失以過敏反應(yīng)和發(fā)熱為主，引起過敏反應(yīng)的藥物主要是抗菌藥物和抗腫瘤藥物，引起發(fā)熱的藥物主要為抗腫瘤藥物，這類不良反應(yīng)可能會(huì)影響到患者原患疾病的進(jìn)展，延長病情，臨床醫(yī)生在使用這類藥物時(shí)應(yīng)特別關(guān)注。皮膚及皮膚附件疾病以皮疹為主，引起這類不良反應(yīng)的藥物主要也是抗菌藥物和抗腫瘤藥物。因此臨床醫(yī)生在使用這些藥物時(shí)應(yīng)告知患者藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，提高患者的意識(shí)，以便及時(shí)對不良反應(yīng)做出相應(yīng)的處理。

綜上所述，為預(yù)防和減少不良反應(yīng)對患者的損害，一是要合理使用藥物，特別是針對抗腫瘤藥物和抗菌藥物，醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)管，嚴(yán)格把握藥品適應(yīng)證，避免超劑量、超頻次、超療程、不合理聯(lián)合用藥。二是要關(guān)注特殊人群，對于有過敏體質(zhì)的患者和特殊人群包括老年人及肝腎功能損害的患者應(yīng)密切關(guān)注，保證患者的用藥安全。三是要加強(qiáng)過程監(jiān)測，用藥過程中，還需關(guān)注藥品的滴注時(shí)間，密切監(jiān)測患者的血象及肝腎功能等指標(biāo)。四是可針對性預(yù)防不良反應(yīng)，比如抗腫瘤藥物在使用前可以預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥和止吐藥等，對于有腎毒性的藥物還需要水化，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。五是發(fā)揮系統(tǒng)作用，臨床醫(yī)生和藥師應(yīng)做好ADR 監(jiān)測和上報(bào)工作，建立良好的ADR 系統(tǒng)，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。六是要加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，臨床藥師應(yīng)密切觀察藥品反應(yīng)，一旦出現(xiàn)可疑不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并及時(shí)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，協(xié)助臨床更改治療方案或制定應(yīng)急措施。