CCLG-ALL2008(高危組)方案治療兒童混合表型急性白血病的療效及安全性分析

袁小靜 徐春杰 王曉玲

混合表型急性白血病(MPAL)屬于罕見(jiàn)的一類白血病,病情復(fù)雜,原始細(xì)胞缺乏明確的向某一單系分化的證據(jù),導(dǎo)致臨床預(yù)后明顯差于其他類型白血病[1-2]。兒童白血病協(xié)作組(CCLG-ALL)2008方案是由CCLG-ALL參照國(guó)外治療方案,并結(jié)合國(guó)內(nèi)相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)制定的中國(guó)兒童急性白血病治療方案,該方案中將兒童分為標(biāo)危、中危、高危三組,分別予以不同治療手段[3]。鑒于此,本研究旨在分析CCLG-ALL2008(高危組)方案治療兒童MPAL的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2014年7月至2016年7月收治的16例MPAL患兒臨床資料,其中男性10例,女性6例;年齡4～13歲,平均年齡(8.96±1.12)歲;流式細(xì)胞儀檢查:6例T/M型,8例B/M型,2例T/B型;細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查:7例急性淋巴細(xì)胞白血病,4例急性髓細(xì)胞白血病,4例MPAL,1例無(wú)法分類:分子生物學(xué)檢查:3例MLL基因重排,2例BCR/ABL1基因陽(yáng)性,2例EV11基因陽(yáng)性,9例陰性;CD19陽(yáng)性情況:11例陽(yáng)性,5例陰性;細(xì)胞遺傳學(xué)檢查:10例染色體核型異常,6例無(wú)異常。納入標(biāo)準(zhǔn):所有入選患兒均經(jīng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及臨床表現(xiàn)綜合確診;患兒家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):中途轉(zhuǎn)至其他醫(yī)院治療;隨訪失聯(lián);自動(dòng)放棄治療。

1.2 方法

所有患兒均接受CCLG-ALL2008(高危組)方案化療:先以潑尼松誘導(dǎo)治療7 d,第8 d時(shí)進(jìn)行外周血常規(guī)檢測(cè)+手工分類。隨即行VDLD聯(lián)合方案化療,靜滴長(zhǎng)春地辛3 mg/m2化療,用藥時(shí)間為d1、8、15、21;靜滴柔紅霉素30 mg/m2,用藥時(shí)間為d1、8、15;靜滴培門冬酶2500 U/m2,用藥時(shí)間為d2、16;靜滴地塞米松6 mg/m2,用藥時(shí)間d1～21,之后1周減停。在誘導(dǎo)緩解治療第15、33 d時(shí)進(jìn)行骨髓常規(guī)、微小殘留病(MRD)檢測(cè),之后強(qiáng)化治療、鞏固治療等參照《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第四次修訂)》[4]進(jìn)行,其中BCR-ABL1融合基因患兒于誘導(dǎo)緩解15 d時(shí)加用伊馬替尼口服,每日260 mg/m2。此外,建議所有患兒完全緩解期接受異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)治療,但僅有8例患兒最終接受allo-HSCT治療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)早期療效評(píng)估:記錄所有患兒潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)情況、MRD情況、形態(tài)學(xué)評(píng)估情況及完全緩解(CR)情況。(2)實(shí)際治療情況:記錄所有患兒最終治療情況及5年無(wú)事件生存期(EFS)。(3)不良反應(yīng):記錄化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況,分為1～5級(jí),對(duì)應(yīng)輕度、中度、重度、危及生命及不良反應(yīng)相關(guān)死亡。

1.4 隨訪情況

隨訪最后1例患兒截至2021年5月,期間如放棄治療、死亡則放棄隨訪,生存期計(jì)算至末次隨訪日期。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 早期療效評(píng)估

潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)情況:16例患兒均接受CCLG-ALL2008(高危組)方案化療,第8天外周血常規(guī)評(píng)估時(shí),11例潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)良好(外周血幼稚細(xì)胞絕對(duì)值<1.0×109/L),5例潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)差(外周血幼稚細(xì)胞絕對(duì)值≥1.0×109/L);誘導(dǎo)緩解治療第15天:骨髓形態(tài)學(xué)評(píng)估:7例幼稚細(xì)胞<5%,5例幼稚細(xì)胞在5%～25%,4例幼稚細(xì)胞>10%;MRD情況:4例MRD<1%,7例MRD處于1%～10%,5例MRD>10%;誘導(dǎo)緩解治療第33天:骨髓形態(tài)學(xué)評(píng)估:14例幼稚細(xì)胞<5%,1例幼稚細(xì)胞5%～25%,1例幼稚細(xì)胞>25%;MRD情況:6例MRD<0.01%,7例MRD處于0.01%～1%,3例MRD>1%;CR情況:誘導(dǎo)緩解治療33 d后CR率為87.50%(14/16),誘導(dǎo)緩解治療后2例放棄治療,6例繼續(xù)化療,8例接受allo-HSCT治療。

2.2 實(shí)際治療情況

16例患兒中2例放棄治療,1例死亡,1例失訪,死亡患兒為誘導(dǎo)化療期間重癥感染死亡;16例患兒中排除2例放棄治療,剩余14例患兒5年EFS率為(60.14±5.41)%;其中6例繼續(xù)化療的患兒5年EFS率為(32.41±4.12)%,8例接受allo-HSCT的患兒5年EFS率為(87.87±5.43)%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 不良反應(yīng)

16例患兒治療期間10例出現(xiàn)3～4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng),主要包括血液學(xué)毒性、血流感染、氣胸、侵襲性真菌病、感染相關(guān)不全性腸梗阻,嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為68.75%(11/16);1例發(fā)生5級(jí)不良反應(yīng),在誘導(dǎo)緩解治療期間因感染性休克、呼吸衰竭死亡,治療相關(guān)死亡率為6.25%(1/16)。

3 討論

急性白血病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,臨床認(rèn)為是由生物因素、遺傳因素、物理因素等多種因素共同作用下促使骨髓中發(fā)育的細(xì)胞DNA錯(cuò)亂所致,該狀態(tài)下血細(xì)胞生產(chǎn)紊亂,致使異常細(xì)胞大量聚集,并對(duì)機(jī)體正常造血功能進(jìn)行抑制,從而誘發(fā)貧血、出血等一系列癥狀[5-6]。而MPAL屬于罕見(jiàn)白血病,其特征為原始細(xì)胞表達(dá)至少存在兩種細(xì)胞系,以至于臨床無(wú)法將其定性歸類,故在治療時(shí)對(duì)于選取淋系、髓系或兩者兼顧的化療方案存在較大爭(zhēng)議。

CCLG-ALL2008方案為臨床治療兒童急性白血病的常用方案,可分為標(biāo)危、中危及高危三種不同分級(jí)治療方案,本研究中考慮MPAL病情復(fù)雜程度高,且符合高危方案入組標(biāo)準(zhǔn),故對(duì)16例患兒予以高危方案治療[7]。本研究結(jié)果顯示,誘導(dǎo)緩解治療33 d后CR率為87.50%(14/16),誘導(dǎo)緩解治療后2例放棄治療,6例繼續(xù)化療,8例接受allo-HSCT治療;排除2例放棄治療,剩余14例患兒5年EFS率為(60.14±5.41)%。提示CCLG-ALL2008(高危組)方案治療MPAL可取得較高誘導(dǎo)緩解率,且患兒5年EFS率尚可。其原因?yàn)镃CLG-ALL2008(高危組)方案誘導(dǎo)緩解治療采用VDLD聯(lián)合方案,其中長(zhǎng)春地辛為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物,可阻止細(xì)胞內(nèi)微管蛋白聚合,抑制增殖細(xì)胞有絲分裂中紡錘體形成,從而促使細(xì)胞分裂終止,以發(fā)揮抗腫瘤作用;柔紅霉素為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物,能直接抑制細(xì)胞核酸合成過(guò)程,并結(jié)合DNA,干擾DNA合成及依賴DNA的RNA合成反應(yīng),從而起到抗腫瘤目的;培門冬酶能選擇性耗竭血漿內(nèi)門冬酰胺,從而影響白血病細(xì)胞蛋白質(zhì)合成,以滅殺白血病細(xì)胞;地塞米松則屬于糖皮質(zhì)激素,可刺激骨髓造血功能,并減輕化療不良反應(yīng);多藥聯(lián)用使用則有助于控制MPAL病情,減少白血病細(xì)胞生成,從而整體預(yù)后[8]。但化療藥物毒性較強(qiáng),加之兒童群體肝腎功能發(fā)育尚未完善、耐受性差,使得化療期間嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較高,且出現(xiàn)1例不良反應(yīng)相關(guān)性死亡,臨床治療時(shí)需加以重視。本研究結(jié)果顯示,8例接受allo-HSCT患兒5年EFS率高于6例繼續(xù)化療患兒,提示誘導(dǎo)緩解治療后再行allo-HSCT治療效果更佳。allo-HSCT主要是將供者骨髓或外周血內(nèi)造血干細(xì)胞移植入非同卵孿生的異體患者體內(nèi),以加快造血及免疫重建,從根本上治愈白血病,獲得長(zhǎng)期生存[9-10]。但該項(xiàng)治療風(fēng)險(xiǎn)高、花費(fèi)大,且對(duì)供者骨髓匹配要求較高,使得臨床應(yīng)用受限[11]。因此,對(duì)于誘導(dǎo)緩解治療后allo-HSCT治療的具體療效還有待開展更高證據(jù)等級(jí)的研究證實(shí)。

綜上所述,CCLG-ALL2008(高危組)方案治療兒童MPAL可取得較高誘導(dǎo)緩解率,5年EFS率尚可,但該方案整體不良反應(yīng)較為嚴(yán)重,臨床需加以重視,且誘導(dǎo)緩解治療后行allo-HSCT治療可提高5年EFS率。