基于瘤內(nèi)和瘤周CT 影像組學(xué)對純磨玻璃結(jié)節(jié)肺腺癌浸潤性的預(yù)測價值

王懷中，凌 俊（通信作者）

（1 揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院 江蘇 揚州 225001）

（2 揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 江蘇 揚州 225001）

肺腺癌是肺癌最常見的組織學(xué)類型。肺腺癌病理可以劃分為浸潤前病變（PIL）、微浸潤性腺癌（MIA）和浸潤性腺癌（IA），其中PIL 囊括非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）[1]。PIL 和MIA 患者進行肺段或楔形切除術(shù)，無需淋巴結(jié)清掃，術(shù)后5年無病生存率100%或接近100%，而IA 患者進行肺葉切除術(shù)，并需淋巴結(jié)清掃，術(shù)后5年無病生存率＜85%[2]。因此，對肺腺癌的浸潤性進行術(shù)前評估十分重要。影像組學(xué)[3]通過高通量的提取圖像的數(shù)據(jù)特征，無創(chuàng)宏觀地分析腫瘤的異質(zhì)性，廣泛應(yīng)用于肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別、浸潤性預(yù)測、基因表達(dá)等領(lǐng)域[4-5]。但是，目前的研究多集中于對腫瘤本身的挖掘研究，對瘤周微環(huán)境的研究較少。瘤周微環(huán)境在細(xì)胞遷移、炎癥反應(yīng)、微血管及淋巴管浸潤等方面具有重要的生物學(xué)意義。本研究通過提取瘤內(nèi)和瘤周3mm 區(qū)域的影像組學(xué)特征并聯(lián)合臨床影像特征，建立預(yù)測模型評估純磨玻璃結(jié)節(jié)肺腺癌的浸潤性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年6月—2022年6月在蘇北人民醫(yī)院術(shù)前行胸部CT 平掃的257 例純磨玻璃結(jié)節(jié)（pGGN）肺腺癌病患的臨床與影像學(xué)資料，其中男70例，女180例。年齡17 ～88 歲，平均年齡（53.05±3.18）歲。包括PIL 48 例，MIA 150 例，浸潤性腺癌（IA）59 例，將樣本分為PIL/MIA 組（n=198）和IA 組（n=59）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)病理證實為肺腺癌者；②術(shù)前行CT 平掃檢查，且包含重建層厚1.5 mm 的肺窗圖像者；③pGGN 最大徑≤30 mm 者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前做穿刺活檢或接受過放化療治療者；②含實性成分的mGGN 者；③CT 圖像質(zhì)量差難以繪制感興趣區(qū)者。

1.2 方法

使用GE Discovery CT 750HD 或GE Lightspeed VCT開展胸部平掃。病患取仰臥位，雙手向上放置在頭頂上方，掃描方向是頭足方向，掃描范疇為肺尖至肺底部，全部病患均在吸氣末屏氣后開展掃描工作。掃描參數(shù)設(shè)定：管電壓120 kV，管電流115 mA，層厚5 mm，螺距1.375，重建層厚1.5 mm。肺窗窗寬1 500 HU，窗位-500 HU。

1.3 觀察指標(biāo)及評定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床因素 臨床資料囊括病患的性別、年紀(jì)與是否有吸煙史。影像學(xué)定性特點包括腫瘤的位置、形狀、毛刺征、胸膜凹陷征、支氣管改變、血管改變和瘤肺界面。定量特征包括最大直徑、平均CT 值。全部特征由2名放射科醫(yī)師單獨評定，定性特征溝通達(dá)成統(tǒng)一，定量特點不同取測評平均數(shù)值。

1.3.2 感興趣區(qū)域的分割 使用上海聯(lián)影uAI 科研平臺對腫瘤執(zhí)行3D 全自動分割，在CT 平掃薄層圖像上分割瘤內(nèi)ROI[圖1（a）]和瘤周ROI[圖1（b）]，手動剔除結(jié)節(jié)內(nèi)部的支氣管、大血管以及瘤周3 mm 區(qū)域胸壁軟組織、骨骼和縱隔重疊的部分。再由一名資深醫(yī)師校對。

圖1 CT 平掃感興趣區(qū)影像

1.3.3 特征提取與篩選 通過上海聯(lián)影uAI 科研平臺提取瘤內(nèi)、瘤周區(qū)域影像組學(xué)特征各2 264 個，經(jīng)Z分?jǐn)?shù)歸一化和Lasso 算法開展特點降維，篩查出瘤內(nèi)和瘤周最優(yōu)組學(xué)特點，在將其組合并篩查出最優(yōu)組學(xué)特點。此外，運用多因素logistic 回歸篩查臨床影像特點的獨立危險要素，構(gòu)建模型。最后，將瘤內(nèi)和瘤周最優(yōu)組學(xué)特點、臨床影像特點組成并篩查出最優(yōu)特點，建立臨床影像學(xué)組模型。

1.3.4 模型構(gòu)建與評估 運用五折交叉印證將257例結(jié)節(jié)隨機劃分成訓(xùn)練組和測試組，根據(jù)選中的最優(yōu)特征構(gòu)建邏輯回歸模型，全部成果通過五折交叉驗證的平均值呈現(xiàn)。運用ROC 曲線評估各模型的診斷效果，核算曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗；非正態(tài)分布的資料用中位數(shù)（四分位間距）[M（Q25，Q75）]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)（n）、百分率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精準(zhǔn)測驗。采用Medcalc19.5.6 軟件中的DeLong 檢驗比較各模型之間的診斷效能。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料和影像學(xué)特征

患者臨床資料和影像學(xué)特征經(jīng)多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)最大直徑、平均CT 值和毛刺征是區(qū)分PIL/MIA組和IA 組的獨立危險因子（表1），使用邏輯回歸分類器建立臨床影像模型。

表1 pGGN 臨床影像特征多因素logistic 回歸分析表

2.2 特征篩選

經(jīng)過LASSO 算法回歸降維后，獲得瘤內(nèi)組學(xué)11 個特征，瘤周組學(xué)10 個特征，聯(lián)合組學(xué)12 個特征，臨床影像組學(xué)12 個特征，包括（一階特征、灰度級運行長度矩陣特征、灰度區(qū)域大小矩陣特征、灰度依賴性矩陣特征和灰度共生矩陣）。

2.3 模型的建立與驗證

將降維后的組學(xué)特征分別建立預(yù)測模型，繪制ROC曲線，計算AUC 值。在訓(xùn)練組和測試組中，各模型的ROC 曲線見圖2。各模型的AUC 值、靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率見表2。結(jié)果表明，臨床影像組學(xué)模型診斷效能最佳，在測試組中AUC 值、靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率分別為0.86、0.814、0.763、0.775，經(jīng)Delong 檢驗比較發(fā)現(xiàn)臨床影像組學(xué)模型較瘤內(nèi)組學(xué)模型（Z=2.546，P=0.010）、瘤周組學(xué)模型（Z=3.448，P＜0.001）和臨床影像模型（Z=2.596，P=0.009）在訓(xùn)練集中差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 訓(xùn)練組與測試組各個模型對pGGN 浸潤性預(yù)測價值

圖2 各預(yù)測模型的ROC 曲線

3 討論

在本研究中，瘤內(nèi)聯(lián)合瘤周組學(xué)模型的診斷效能高于瘤內(nèi)組學(xué)模型，表明瘤周特征在預(yù)測純磨玻璃結(jié)節(jié)肺腺癌浸潤性方面具有重要價值。早期肺腺癌pGGN 病灶多較小，定性或定量特征較少，且不同年資的醫(yī)師對影像特征的認(rèn)識和理解也存在一定的差異，不能準(zhǔn)確地區(qū)分PIL/MIA 與IA。影像組學(xué)從圖像中高通量的提取數(shù)據(jù)特征，采用自動化算法將影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為可量化分析的高維數(shù)據(jù)庫，深度挖掘并定量分析腫瘤的異質(zhì)性，建立影像與臨床、病理的潛在關(guān)聯(lián)。但是，目前多以腫瘤自身為探究對象，而忽視了瘤周微環(huán)境在腫瘤的形成、發(fā)育、轉(zhuǎn)移以及預(yù)后中的關(guān)鍵價值，相應(yīng)研究人員探討瘤周微環(huán)境用于鑒別肺腺癌和肉芽腫[6]、定性評估微血管浸潤預(yù)測非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險[7]，均具有較好的效能。本研究，通過提取瘤內(nèi)、瘤周組學(xué)特征，并聯(lián)合臨床影像特征建立預(yù)測模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘤周組學(xué)特征在預(yù)測pGGN 浸潤性的重要診斷價值，與上述諸多文獻研究結(jié)果相符，均證實了瘤周微環(huán)境的重要性。

張恒等[8]研究對182 例肺腺癌分別做瘤內(nèi)及瘤周5 mm影像組學(xué)模型并聯(lián)合臨床因素建立支持向量機模型，依次預(yù)估其病理分型，成果證實瘤周位置的組學(xué)特點在預(yù)估pGGN 肺腺癌的病理分型中具備至關(guān)重要的作用，結(jié)合瘤內(nèi)組與臨床要素后診斷成效盡可能提高。與本研究結(jié)果相互印證。柴亞婷等[9]研究對196 例T1 期非小細(xì)胞肺癌做瘤內(nèi)組學(xué)和含瘤周3 mm 組學(xué)模型，并聯(lián)合臨床病理標(biāo)簽建立聯(lián)合模型，以此來評估T1 期非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測能力，結(jié)果顯示，與瘤內(nèi)組學(xué)模型相比，含瘤周3 mm的組學(xué)特征并聯(lián)合臨床病理的組學(xué)模型提高了T1 期非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測能力，但與瘤內(nèi)組學(xué)模型相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究融合后的臨床影像組學(xué)模型，與瘤內(nèi)組學(xué)模型相比診斷較能更高（P=0.011）。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的大小和CT 值與純磨玻璃結(jié)節(jié)肺腺癌的侵襲性存在顯著相關(guān)性，最大直徑≤10 mm、CT 值≤-600 HU 的純GGN 幾乎總是浸潤前病變[10]，本研究結(jié)果與之相符。磨玻璃結(jié)節(jié)密度越高，惡性概率越高，可能是由于浸潤性腺癌中腫瘤組織成分提高與肺泡間隔遞增，導(dǎo)致肺泡體積減小，CT 值增高，表明沿著肺泡隔膜生長的腫瘤細(xì)胞越多，病灶逐步向著浸潤性腺癌進展。

此次研究的不足：①本研究為回顧性單中心研究，且樣本數(shù)量稀少，結(jié)果可能存在偏倚；②本研究采用影像組學(xué)模型，而3D 深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法建立的預(yù)測模型具有更高的診斷效能；③IA 組只有59 例，屬于不均衡樣本，未運用相應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)算法進行處理。

綜上所述，瘤周提取的影像組學(xué)特征在預(yù)測pGGN 的浸潤性方面具有一定的價值，在融合瘤內(nèi)組學(xué)特征和臨床影像獨立危險因素后的聯(lián)合預(yù)測模型，診斷效能得到進一步提升，為pGGN 術(shù)前提供了一種無創(chuàng)且準(zhǔn)確的檢測技術(shù)。