基于T2WI、DCE 磁共振影像組學(xué)對Luminal 型乳腺癌分子分型的預(yù)測價值研究

陸美秀，李俊，韓 丹（通信作者）

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科 云南 昆明 650032）

乳腺癌是女性好發(fā)的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率遠遠高于其他疾病，其預(yù)后也因其治療方式不同而存在差異[1]。乳腺癌治療方式的選擇依賴于分子分型，Luminal A 型乳腺癌主要采用內(nèi)分泌治療，而Luminal B（HER-2 陰性）型乳腺癌需采用內(nèi)分泌治療結(jié)合化療的治療方式[2]。在判定分子分型的雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）及Ki-67蛋白四個分子中，對于Luminal A 和Luminal B（HER-2 陰性）乳腺癌的區(qū)分主要根據(jù)Ki-67 的表達水平。Ki-67 在細胞增殖過程中出現(xiàn)，它可以準確反映腫瘤細胞的增殖活性[3]。上述分子的表達水平獲得主要依靠免疫組織化學(xué)（immuno histo chemistry，IHC），通常這個操作需要對病灶組織進行穿刺活檢或手術(shù)切除，為有創(chuàng)操作，且穿刺活檢取材局限，不能全面獲取腫瘤信息，因而對腫瘤的分子分型及預(yù)后評估存在局限性。影像組學(xué)通過計算機高通量提取影像圖像中的特征及數(shù)據(jù)[4-5]，這些特征及數(shù)據(jù)用于進一步建立統(tǒng)計模型以幫助人們提高對病變的診斷及評估，對疾病的精準治療、臨床決策提供更多幫助。目前用于乳腺疾病方面主要用于良惡性鑒別、不同分子類型乳腺癌鑒別等，本研究利用磁共振T2WI、DCE 序列，探討影像組學(xué)模型對乳腺癌Luminal A 型、Luminal B（HER-2 陰性）型乳腺癌分子分型的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2018年1月—2021年10月昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理證實為乳腺癌的140 例患者乳腺MRI 圖像，均為女性，年齡26 ～77 歲，平均（50.89±11.62）歲。根據(jù)免疫組化指標對其進行分組：Luminal A 型（Ki-67 ＜14%）為低表達組（n=55），Luminal B 型（HER-2 陰性）型（Ki-67 ≥14%）為高表達組（n=85）。

納入標準：①病理證實為單側(cè)原發(fā)性乳腺癌且影像表現(xiàn)為腫塊型；②活檢或穿刺術(shù)前2 周內(nèi)、新輔助治療前行MRI；③乳腺MRI 圖像完整（包含T2WI、DCE），圖像質(zhì)量清晰，不影響病灶分割及評估；④免疫組化檢測Ki-67、ER、PR、HER-2，確定分子分型為Luminal A 型、Luminal B 型（HER-2 陰性）型乳腺癌。排除標準：①患者無法獲得完整病理結(jié)果、免疫組化報告不完整；②男性患者。

本研究經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會同意（2018 倫審L 第23 號），免除取得研究對象知情同意的要求。

1.2 方法

1.2.1 MRI 掃描

采用荷蘭PHILIPS 公司ACHIEVA 3.0T 超導(dǎo)磁共振掃描儀及EWS 后處理工作站。采用乳腺專用線圈，患者俯臥位頭先進，行雙乳橫斷位T2WI 脂肪抑制掃描，經(jīng)肘靜脈高壓注射器注入對比劑Gd-DTPA（釓噴酸胺，馬根維顯，德國Bayer 公司）行DCE 掃描，劑量0.2 mmol/kg，注射流率0.2 mL/s，注射完畢后追加15 mL 0.9%氯化鈉溶液推注，選取增強后第一期圖像進行研究。序列參數(shù)如下，T2WI：TR 5 000 ms，TE 60 ms，層厚4 mm，層間距1 mm。動態(tài)增強DCE：TR 4.l ms，TE 1.2 ms，層厚1 mm，層間隔0 mm。FOV 為350 mm×350 mm。

1.2.2 圖像分析

①影像組學(xué)特征提取和降維：分別由2 名具有5年和15年影像診斷工作經(jīng)驗的醫(yī)師在不知道病理結(jié)果的情況下，采用3D Slicer V4.11.2（https://WWW.slicer.org/）軟件對T2WI、DCE（增強后第1 期）序列病灶進行逐層勾畫（包含壞死、液化區(qū)域），并提取影像組學(xué)特征，選取30 例進行組間及組內(nèi)一致性（ICC）分析，ICC ＞0.75 提示一致性好。通過t檢驗剔除兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)，最后通過LASSO 篩選降維。②影像組學(xué)模型的訓(xùn)練、驗證：研究集按照7:3 的比例隨機分為訓(xùn)練集和測試集，通過單因素邏輯回歸分別對T2WI、DCE序列影像組學(xué)特征建立模型進行訓(xùn)練及驗證，根據(jù)AUC評估模型性能。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件和R 4.2.1 進行統(tǒng)計學(xué)分析。兩獨立樣本t檢驗用于篩選組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義的組學(xué)特征。采用受試者工作特征（ROC）曲線評價模型的效能，以ROC 曲線下面積（AUC）、準確率、靈敏度和特異度表示。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影像組學(xué)特征

影像組學(xué)特征篩選結(jié)果：T2WI、DCE（增強后第1 期）2 個序列最終分別篩選出15、3 個組學(xué)特征。

T2WI 序列降維后特征分別為：original_shape_MinorAxisLength、wavelet-LLH_glcm_Correlation、wavelet-LHL_glcm_Correlation、wavelet-LHH_glcm_Imc2、wavelet-LHH_gldm_DependenceVariance、wavelet-LHH_gldm_LargeDependenceLowGrayLevelEmphasis、wavelet-LHH_glrlm_LongRunLowGrayLevelEmphasis、wavelet-HLL_glcm_JointAverage、wavelet-HLL_ngtdm_Strength、wavelet-HLH_glcm_Correlation、wavelet-HLH_glrlm_LongRunEmphasis、wavelet-HLH_glrlm_ShortRunEmphasis、wavelet-HHL_firstorder_Minimum、wavelet-HHH_firstorder_Mea 、wavelet-HHH_glcm_Idn。

DCE 序列降維后特征分別為：wavelet-HLL_firstorder_Kurtosis、wavelet-HLL_gldm_SmallDepen denceLowGrayLevelEmphasis、wavelet-HHH_gldm_DependenceNonUniformity。

2.2 影像組學(xué)模型建立、訓(xùn)練及驗證

通過邏輯回歸對2 個序列影像組學(xué)特征建模、訓(xùn)練和驗證。T2WI 訓(xùn)練集和測試集的AUC 分別為0.94、0.88，見圖1；訓(xùn)練集靈敏度、特異度、準確度分別為0.83、0.87、0.85，測試集靈敏度、特異度、準確度分別為0.77、0.94、0.83。DCE 訓(xùn)練集和測試集的AUC分別為0.63、0.65，見圖2；訓(xùn)練集靈敏度、特異度、準確度分別為0.85、0.26、0.61，測試集靈敏度、特異度、準確度分別為0.88、0.25、0.64。見表1。

圖1 T2WI 模型訓(xùn)練集、測試集的ROC 曲線

圖2 DCE 模型訓(xùn)練集、測試集的ROC 曲線

表1 T2WI、DCE 序列對Ki-67 表達的預(yù)測結(jié)果

3 討論

乳腺癌的治療是由腫瘤生物學(xué)行為決定的，對乳腺癌的精準分類就是精準治療的前提。在臨床中，IHC 對LuminalA 和Luminal B（HER-2 陰性）型乳腺癌分子分型有著重要作用，使用傳統(tǒng)的IHC 方法檢測乳腺癌組織分子的表達可能耗時，并且觀察者之間容易產(chǎn)生差異[6]。影像組學(xué)則是一種高級定量方式，通過計算機挖掘常規(guī)圖像中隱藏的結(jié)構(gòu)信息即影像組學(xué)特征，能充分評估腫瘤的整體異質(zhì)性，降低個人主觀因素影響[7]。

本研究對T2WI、DCE 兩個序列圖像進行影像組學(xué)分析，并建立邏輯回歸預(yù)測模型，結(jié)果顯示T2WI、DCE 兩個組學(xué)模型對Luminal A 和Luminal B（HER-2 陰性）型乳腺癌的分子分型進行預(yù)測均有一定效能，但T2WI 模型較DCE 模型更成功，且其特異度遠高于DCE 模型。LEITHNER 等[8]對Luminal A 型乳腺癌與其他分型鑒別、吳佩琪等[9]研究將Luminal A 和Luminal B 分別從其他類型中區(qū)分，均采用DCE 模型且取得了良好的效能，優(yōu)于本研究中的DCE 模型。也有研究建立DCE 組學(xué)模型對Luminal A 和Luminal B 型乳腺癌進行預(yù)測[10]，結(jié)果AUC 為0.64、靈敏度0.78、特異度0.56、準確度 0.72，與本研究一致，并沒有體現(xiàn)出較高的預(yù)測性能。對此結(jié)果說法不一可能是因為對具體分子分型預(yù)測的范圍不同。本研究對Luminal 型乳腺癌進行更為細致的分子分型預(yù)測，T2WI 模型亦取得了較高的AUC，且準確度高達0.83。UMUTLU 等[11]利用DCE 建模對Luminal A 和Luminal B 型乳腺癌進行預(yù)測，準確率為92.3%，當(dāng)加入了T2WI圖像后準確率提高。對于T2WI 序列的影像組學(xué)模型，多用于多模態(tài)聯(lián)合序列的預(yù)后研究，少有用于單序列研究及分子分型預(yù)測[12-13]。本研究T2WI 模型篩選出的組學(xué)特征中有能對Luminal A 和Luminal B（HER-2 陰性）型乳腺癌進行預(yù)測的特征，因其生物學(xué)特征不相同而產(chǎn)生了組學(xué)特征之間的差異，這些組學(xué)特征將成為分子分型預(yù)測的生物標志物。

本研究的局限性：①僅采用T2WI、DCE 序列建模，模型單一；②為回顧性研究，較小的樣本量可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)偏倚；③為單中心研究，缺乏多中心外部驗證。下一步計劃納入多個序列、較大樣本量、多中心的外部驗證方式對模型進行進一步驗證。

綜上所述，本文研究基于T2WI、DCE 磁共振序列影像組學(xué)模型預(yù)測Luminal 型乳腺癌分子分型的價值，T2WI 序列模型展現(xiàn)出了很高的預(yù)測效能，但DCE 組學(xué)模型預(yù)測效能較低。磁共振影像組學(xué)模型有望發(fā)揮更大的潛力為臨床提供術(shù)前分子分型的預(yù)測。