COPD-OSA 重疊綜合征與上氣道擴(kuò)張肌關(guān)系的研究進(jìn)展

劉艷梅 王迎難

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是兩種常見(jiàn)的慢性疾病。COPD 的特征包括持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限等。OSA 以夜間睡眠時(shí)口咽塌陷，導(dǎo)致短暫的氣流減少、胸腔內(nèi)壓力大幅波動(dòng)、間歇性缺氧和高碳酸血癥為特征。當(dāng)這兩種疾病共存時(shí)稱為COPD-OSA 重疊綜合征（overlap syndrome，OVS），在普通人群中患病率約為1.0%～3.6%，而在COPD 患者中為3%～66%，在OSA 患者中為7%～55%[1-3]。與單純COPD 和OSA 患者比較，OVS 患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高、生活質(zhì)量更差、COPD 加重次數(shù)更頻繁、醫(yī)療費(fèi)用更多[4]。目前OVS 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，缺乏規(guī)范化的治療方案。上氣道擴(kuò)張肌是維持上氣道通氣穩(wěn)定的重要組成部分，而OVS患者的病理生理改變主要發(fā)生在上氣道與下氣道，COPD 的不同表型、睡眠期間呼吸肌功能改變、低氧環(huán)境、炎癥與氧化應(yīng)激可以通過(guò)不同機(jī)制作用于上氣道擴(kuò)張肌，影響上氣道擴(kuò)張肌的功能，從而加重OVS 患者的病情。本文就上氣道擴(kuò)張肌與OVS 的相互關(guān)系及可能機(jī)制作一綜述。

1 上氣道擴(kuò)張肌的結(jié)構(gòu)和功能

上氣道主要包括鼻、咽、喉三部分，中間的咽部主要由肌肉及結(jié)締組織構(gòu)成，由于缺乏骨性結(jié)構(gòu)，是上氣道中容易發(fā)生塌陷的位置。上氣道擴(kuò)張肌主要包括調(diào)節(jié)舌骨位置的肌肉（頦舌肌、胸骨舌骨?。⒄{(diào)節(jié)舌肌的肌肉（頦舌?。┖蛙涬窕顒?dòng)有關(guān)的肌肉（腭帆張肌、腭帆提?。渲蓄W舌肌被認(rèn)為是擴(kuò)張和維持上氣道的關(guān)鍵因素，主要受舌下神經(jīng)內(nèi)側(cè)支（XII）支配[5]。頦舌肌激活時(shí)通過(guò)水平方向的頦舌肌橫纖維收縮，并通過(guò)垂直方向的頦舌肌前纖維向下移動(dòng)，可以導(dǎo)致舌頭向前移動(dòng)，遠(yuǎn)離咽后壁，維持上氣道的開(kāi)放，因此上氣道擴(kuò)張肌群在維持氣道穩(wěn)定性方面具有重要作用。

2 OVS 影響上氣道擴(kuò)張肌的相關(guān)機(jī)制

2.1 COPD 不同表型對(duì)上氣道擴(kuò)張肌的影響 COPD有肺氣腫和慢性支氣管炎兩種常見(jiàn)臨床表型，這兩種表型在發(fā)生OSA 的機(jī)制上存在差異。在肺氣腫表型中通過(guò)肺容積增加引起的氣管尾側(cè)牽引作用，有利于維持上氣道穩(wěn)定性。Krachman 等[6]通過(guò)胸部CT 檢查測(cè)定OSA 患者肺氣腫嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)肺氣腫的嚴(yán)重程度與OSA 患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypop‐nea index，AHI）呈負(fù)相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)肺氣腫可能對(duì)OSA病情嚴(yán)重的患者起保護(hù)作用，這一保護(hù)機(jī)制可能是肺氣腫患者呼氣末容積增加，引起上氣道尾側(cè)牽引作用的結(jié)果。此外上氣道臨界壓（pharyngeal critical pres‐sure，Pcrit）反映上氣道塌陷瞬間，吸入氣流為零時(shí)的咽部氣道壓力，與上氣道擴(kuò)張肌張力大小及氣道負(fù)壓相關(guān)。COPD 中肺氣腫表型患者Pcrit 比對(duì)照組更低[7]，這可能是預(yù)防OSA 最重要的方面。然而Orr 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，OVS 患者肺部殘氣量過(guò)多，肺部惡性膨脹時(shí)會(huì)使上氣道反應(yīng)性降低。而慢性支氣管炎表型患者常伴有較高BMI 及右心衰竭等合并癥，慢性支氣管炎表型常常由于右心衰竭導(dǎo)致外周液體潴留，使上氣道擴(kuò)張肌的順應(yīng)性降低。此外，當(dāng)慢性支氣管炎表型患者夜間仰臥位睡眠時(shí)由于體液重新分布可能導(dǎo)致液體集聚頸部，進(jìn)一步影響上氣道擴(kuò)張肌的功能，引起上氣道狹窄，呼吸阻力增加[9]。當(dāng)兩者共患病時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的低氧血癥。

2.2 上氣道擴(kuò)張肌與睡眠 睡眠期間的呼吸控制不同于清醒時(shí)，疾病狀態(tài)也會(huì)影響睡眠期間上氣道擴(kuò)張肌的功能。睡眠時(shí)呼吸肌張力降低、高碳酸血癥水平及中樞化學(xué)感受器對(duì)低氧的敏感性下降均可能導(dǎo)致睡眠中低通氣的發(fā)生。COPD 等慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者睡眠時(shí)的生理變化可能導(dǎo)致臨床顯著的氣體交換紊亂，尤其是在快速眼動(dòng)睡眠（rapid eye movement sleep，REM）期間，骨骼肌收縮能力減弱，導(dǎo)致吸氣時(shí)上氣道擴(kuò)張肌承受上氣道塌陷的能力減弱，易引起上氣道阻塞，肺通氣減少[10-11]。頦舌肌是上氣道擴(kuò)張肌中的重要肌群，頦舌肌活性受睡眠時(shí)相的影響，從REM 期到慢波睡眠期，頦舌肌活性逐漸增強(qiáng)，呼吸更加穩(wěn)定，然而在OSA 患者低通氣或者呼吸暫停期間頦舌肌活性的顯著增加通常無(wú)法恢復(fù)正常的氣流，且睡眠期間上呼吸道梗阻也會(huì)引起頦舌肌活性的增加，但并沒(méi)有改善氣道穩(wěn)定性，這可能與不同上氣道擴(kuò)張肌之間協(xié)調(diào)性較差、肌肉纖維類(lèi)型改變不能很好地將肌肉活性轉(zhuǎn)變?yōu)閿U(kuò)張上氣道的效應(yīng)有關(guān)[12]。He 等[13]研究認(rèn)為2 期睡眠相關(guān)性低通氣在COPD 中是由于呼吸相關(guān)的神經(jīng)驅(qū)動(dòng)下降，而在OVS 中是由于上呼吸道阻力的增加。當(dāng)然這只是OVS 中上氣道擴(kuò)張肌改變導(dǎo)致的低通氣，OVS患者睡眠相關(guān)低通氣的機(jī)制尚未完全清楚。

2.3 上氣道擴(kuò)張肌與低氧環(huán)境 OSA 常表現(xiàn)為間歇性夜間血氧飽和度降低，伴有呼吸暫停和低通氣，COPD 患者常表現(xiàn)為夜間持續(xù)性低氧血癥。而OVS 患者的血氧飽和度更低，夜間血氧飽和度通常表現(xiàn)為從基線低氧血癥到間歇性低氧血癥的模式[14]。OSA 患者的慢性間歇性低氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，激活炎癥反應(yīng)，使活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成增多。Drummond 等[15]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)暴露于CIH 可引起氧化還原變化，最終導(dǎo)致上氣道擴(kuò)張肌功能受損，而NADPH 氧化酶（NADP oxidase，NOX）2 抑制劑可以顯著增加小鼠胸舌骨肌的力量，說(shuō)明在CIH 誘導(dǎo)的上氣道肌肉功能障礙中，NOX 依賴的ROS 可能與骨骼肌興奮-收縮耦合中關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白的氧化還原調(diào)節(jié)有關(guān)。同樣早前Edge等[16]的研究發(fā)現(xiàn)CIH 增加睡眠中呼吸暫停指數(shù)，而經(jīng)CIH 處理的大鼠在其飲用水中分別給予超氧化物歧化酶模擬物（tempol）或NOX 抑制劑后可逆轉(zhuǎn)呼吸暫停發(fā)生率的增加。長(zhǎng)期的缺氧環(huán)境會(huì)導(dǎo)致骨骼肌纖維發(fā)生適應(yīng)性改變，這種肌纖維的改變?cè)贑OPD 和OSA 中很常見(jiàn)，例如Dong 等[17]研究發(fā)現(xiàn)中重度OSA 患者腭咽肌中的Ⅰ型纖維比例減少，且肌肉細(xì)胞凋亡明顯增加。同樣Chen 等[18]研究發(fā)現(xiàn)在OSA 患者腭咽肌中也觀察到類(lèi)似的肌纖維適應(yīng)性改變，該研究還發(fā)現(xiàn)雌激素相關(guān)受體α 下調(diào)可能是導(dǎo)致OSA 患者腭咽肌Ⅰ型纖維減少的影響因素。而肌肉功能障礙，包括肌肉萎縮、力量喪失和疲勞加劇是COPD 患者常見(jiàn)的特征，重度COPD 患者骨骼肌肉常表現(xiàn)為Ⅰ型纖維比例減少，Ⅱ型纖維比例增加[19]。綜上，當(dāng)上氣道擴(kuò)張肌纖維長(zhǎng)期處于缺氧環(huán)境會(huì)發(fā)生適應(yīng)性改變，肌肉纖維從Ⅰ型（慢纖維）向Ⅱ型（快纖維）轉(zhuǎn)變，引起肌疲勞增加，降低肌肉耐力，影響上氣道擴(kuò)張肌的功能。

2.4 上氣道擴(kuò)張肌與炎癥反應(yīng) COPD、OSA 兩者均與全身炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。OSA 患者中CHI 可以通過(guò)誘導(dǎo)ROS 生成，增強(qiáng)全身氧化應(yīng)激，并導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物的產(chǎn)生[20-21]。NF-κB 及其下游產(chǎn)物，包括TNF-α 等都是這一氧化應(yīng)激過(guò)程中的重要產(chǎn)物[22]。Tuleta 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，間歇缺氧小鼠氧自由基釋放、CD68+巨噬細(xì)胞表達(dá)以及肺組織中彈性蛋白酶水平均增加。此外一項(xiàng)臨床隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)OVS 患者肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞比例顯著增加，TNF-α 和IL-8 水平均高于COPD 患者[24]。這些研究都說(shuō)明CIH 可以通過(guò)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)氣道產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，甚至加重肺部損傷。在COPD 患者中，氣體交換障礙同樣會(huì)促進(jìn)氧化損傷和慢性炎癥，尤其是吸煙患者。Lu 等[25]研究發(fā)現(xiàn)煙霧暴露可以誘發(fā)COPD 小鼠模型肺部組織細(xì)胞的壞死性凋亡增加，而通過(guò)抑制壞死性凋亡過(guò)程可減輕煙霧誘發(fā)的氣道炎癥、氣道重塑和肺氣腫。而OVS 患者上氣道擴(kuò)張肌長(zhǎng)期暴露于炎癥環(huán)境中，可能會(huì)引起組織結(jié)構(gòu)及功能的改變，導(dǎo)致上氣道擴(kuò)張肌的耐力及力量下降，影響上氣道的通氣穩(wěn)定性。

3 治療

3.1 氣道正壓通氣（positive airway pressure，PAP） 目前，OVS 尚無(wú)治療指南可循，主要是在COPD 基礎(chǔ)治療上聯(lián)合使用PAP，通過(guò)面罩給予患者氣道非侵入性的外部正壓，可防止上氣道的塌陷，增加呼吸潮氣量，從而使上氣道呼吸肌得到休息。常用的兩種PAP 模式是持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pres‐sure，CPAP）和雙水平氣道正壓通氣（bi-level positive airway pressure，BPAP）。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，嚴(yán)重OSA 患者（AHI＞30 次/h）可以從CPAP 和BPAP 中獲得相似的益處，上氣道阻塞的病理生理異?？梢酝ㄟ^(guò)CPAP 得到糾正[26]。研究發(fā)現(xiàn)OVS 患者經(jīng)PAP 治療后，可以降低血液中CRP、TNF-α 等炎癥因子水平[27]，改善動(dòng)脈血?dú)夥治?、呼吸肌和骨骼肌力量，降低平均肺?dòng)脈壓，也可以減少COPD 急性加重的次數(shù)、COPD 相關(guān)的住院次數(shù)、心血管事件以及死亡率[28-29]。此外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)BPAP 在降低PaCO2方面療效更為顯著[30]。但是無(wú)論使用哪種模式治療OVS 都存在患者依從性的問(wèn)題，患者的依從性將直接影響最終的治療效果。

3.2 其他治療 COPD 患者需長(zhǎng)期使用吸入制劑如長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑（long acting beta2-agonist，LABA）、長(zhǎng)效抗膽堿能制劑（long acting muscarinic antagonist，LA‐MA）來(lái)控制病情，LABA 和LAMA 都被證明可以增加夜間血氧飽和度，但不改善睡眠質(zhì)量[31-32]。此外研究發(fā)現(xiàn)茶堿類(lèi)藥物可以通過(guò)降低AHI 對(duì)OSA 起保護(hù)作用，也可以降低夜間血氧飽和度[33]。對(duì)于吸入性糖皮質(zhì)激素在OVS 中的治療是有爭(zhēng)議，一方面有研究認(rèn)為吸入性糖皮質(zhì)激素可以減輕上氣道的炎癥反應(yīng)，改善AHI、夜間低氧血癥和肺功能[34]；而另一方面也有研究認(rèn)為吸入性糖皮質(zhì)激素可能加重骨骼肌病，累及上氣道擴(kuò)張肌，影響上氣道擴(kuò)張肌的穩(wěn)定，造成氣道塌陷[35]。OVS 患者由于間歇性低氧可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷組織，抗氧化劑例如N-乙酰半胱氨酸、維生素C 等在未來(lái)或可成為PAP 治療OVS 的補(bǔ)充治療。此外Chen 等[36]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)OVS 大鼠模型進(jìn)行骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，從而抑制病情進(jìn)展。研究也發(fā)現(xiàn)間歇性低氧引起的“長(zhǎng)時(shí)程易化”，可以使頦舌肌和呼吸相關(guān)肌肉的神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，有利于維持睡眠期間上呼吸道的穩(wěn)定性，減輕PAP 治療壓力，在未來(lái)輕度夜間間歇性低氧或許可以考慮作為一種潛在性的治療方式[37]。上氣道擴(kuò)張肌在維持上氣道開(kāi)放中起關(guān)鍵作用，頦舌肌是主要肌群，通過(guò)雙側(cè)舌下神經(jīng)刺激激活頦舌肌以及口咽訓(xùn)練可以鍛煉舌肌及口咽部肌肉的功能，減少上氣道塌陷，改善OSA 癥狀，提高生活質(zhì)量[38-39]。

4 小結(jié)

目前OSA 和COPD 在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，它們共存可嚴(yán)重?fù)p害患者生活質(zhì)量，加重呼吸衰竭，并增加肺動(dòng)脈高壓、心血管事件或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。而上氣道擴(kuò)張肌在維持上氣道開(kāi)放穩(wěn)定中起重要作用，受到多重因素的影響。OVS 中氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)調(diào)控、睡眠結(jié)構(gòu)改變等均會(huì)與上氣道擴(kuò)張肌交互作用，從而加重病情。因此在治療OVS 中除COPD 基礎(chǔ)治療聯(lián)合PAP 外，應(yīng)該結(jié)合考慮患者上氣道擴(kuò)張肌功能，對(duì)OVS 患者進(jìn)行有針對(duì)性的個(gè)體化治療。