精索靜脈曲張引起男性不育機(jī)制的研究進(jìn)展

杜躍 崔寧寧 潘俐呈 閆景 王青 周培莎 劉旭煒 曹彬 艾慶燕

精索靜脈曲張是因精索靜脈瓣膜功能障礙或回流受阻引起的一種男性生殖系統(tǒng)疾病，靜脈血反流而致血液淤滯，蔓狀靜脈叢發(fā)生不同程度的迂曲、伸長(zhǎng)及擴(kuò)張。近年來(lái)，男性不育癥發(fā)病率越來(lái)越高，已經(jīng)成為影響男女雙方感情以及家庭和睦的重要因素之一。男性人群精索靜脈曲張發(fā)病率為15%，不育男性人群精索靜脈曲張發(fā)病率更高，約45%[1]。精索靜脈曲張可導(dǎo)致患者睪丸部位血流動(dòng)力學(xué)障礙，影響睪丸、附睪和精子功能，降低患者正常生育能力[2]。精索靜脈曲張好發(fā)于青壯年男性，可引起睪丸萎縮、附睪炎癥反應(yīng)和精子生成障礙而導(dǎo)致男性不育，但其具體機(jī)制尚不清楚。本文分別從精索靜脈曲張對(duì)睪丸、附睪和精子的影響角度來(lái)綜述精索靜脈曲張引起男性不育的可能機(jī)制，為精索靜脈曲張的臨床診治提供理論依據(jù)。

1 精索靜脈曲張對(duì)睪丸的影響

1.1 睪丸萎縮 睪丸萎縮為精索靜脈曲張引起男性不育的一種重要表現(xiàn)形式，具體表現(xiàn)為精子不能生成或不能排出以及患側(cè)睪丸體積縮小[3]。吳承等[4]以大鼠為模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)精索靜脈曲張大鼠睪丸形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生較大變化，睪丸生精小管基底膜受損、變薄，支持細(xì)胞和各級(jí)生精細(xì)胞大面積脫落，管腔內(nèi)精子數(shù)量大大減少，有的甚至見不到精子，管腔間隙也增大。精索靜脈曲張時(shí)，睪丸組織內(nèi)微環(huán)境發(fā)生變化，可導(dǎo)致睪丸生精細(xì)胞壞死、生精小管上皮變薄及間質(zhì)內(nèi)Leydig 細(xì)胞增殖，睪丸間質(zhì)因膠原纖維大量沉積而引起睪丸的體積及質(zhì)地發(fā)生變化[5]。關(guān)星等[6]研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)精索靜脈曲張不育者左側(cè)的睪丸硬度明顯減小、質(zhì)地變軟，而且睪丸組織硬度與精索靜脈曲張程度呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)精索靜脈曲張程度愈發(fā)嚴(yán)重時(shí)，右側(cè)睪丸組織的硬度和質(zhì)地也會(huì)受到影響，進(jìn)一步導(dǎo)致睪丸生精功能降低，最終造成男性不育。Dede 等[7]通過(guò)聲輻射力脈沖技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，與正常男性相比，精索靜脈曲張患者睪丸彈性變差；且精索靜脈曲張程度越嚴(yán)重，睪丸組織彈性越差。由于缺氧、血流動(dòng)力學(xué)改變等因素，精索靜脈曲張患者睪丸組織氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足，也可以導(dǎo)致睪丸組織硬度或彈性發(fā)生變化，而睪丸質(zhì)地與生精功能有著密切關(guān)系。因此，精索靜脈曲張不育患者生精功能受到嚴(yán)重?fù)p害，最終造成生精功能減弱或精子的質(zhì)量變差[8]。綜上，精索靜脈曲張引起睪丸萎縮導(dǎo)致精子生成、排出障礙造成男性不育。

1.2 血睪屏障破壞 睪丸生精小管與血液之間存在血睪屏障，主要由支持細(xì)胞間緊密連接組成，該連接是睪丸組織中最重要的屏障結(jié)構(gòu)。精索靜脈曲張會(huì)導(dǎo)致氧化物質(zhì)反應(yīng)性增加及激素水平發(fā)生變化，從而破壞支持細(xì)胞間的緊密連接，而嚴(yán)重?fù)p害血睪屏障，導(dǎo)致生精上皮所依附的生精細(xì)胞發(fā)生大面積脫落，生精細(xì)胞數(shù)量嚴(yán)重下降，最終導(dǎo)致男性不育[9]。當(dāng)精索靜脈曲張損傷血睪屏障時(shí)可刺激睪丸內(nèi)部發(fā)生自身免疫性反應(yīng)，導(dǎo)致精子濃度及質(zhì)量嚴(yán)重降低[10]，睪丸內(nèi)部的自身免疫反應(yīng)會(huì)使大片精子發(fā)生凝集反應(yīng)，使精子的數(shù)目和運(yùn)動(dòng)能力嚴(yán)重下降，影響精子和卵子的結(jié)合，造成不育[11]。綜上，精索靜脈曲張能破壞血睪屏障并損害生精細(xì)胞和精子而影響男性的生殖功能。

1.3 內(nèi)分泌功能紊亂 精索靜脈曲張患者精索靜脈血中去甲腎上腺素、腎上腺素及多巴胺等激素水平會(huì)明顯升高，且精索靜脈曲張程度越嚴(yán)重，其激素水平升高越明顯[12]。精索靜脈曲張患者隨著個(gè)別激素水平明顯增加，對(duì)應(yīng)的受體表達(dá)量也明顯增加。因此，激素水平升高對(duì)精索靜脈曲張患者的影響也就更為明顯。其中，睪丸血管會(huì)因?yàn)?-羥色胺和兒茶酚胺類激素含量增加而過(guò)度收縮，從而嚴(yán)重影響睪丸的營(yíng)養(yǎng)和氧氣供給，生精細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p害；類固醇也可直接損害精子；此外，兒茶酚胺類激素氧化后產(chǎn)生活性氧也可損害睪丸組織細(xì)胞。

研究發(fā)現(xiàn)，精索靜脈曲張患者促黃體生成素、抑制素T、催乳激素并未發(fā)生明顯變化，但雌二醇和卵泡刺激素水平均升高，抑制素B 水平降低[13-14]。精索靜脈曲張所致下丘腦-垂體-睪丸軸內(nèi)分泌功能紊亂的原因，可能是由于多種因素使得睪丸支持細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞損傷，甚至凋亡所致。綜上，精索靜脈曲張可以引起內(nèi)分泌功能紊亂來(lái)?yè)p害睪丸生殖細(xì)胞和睪丸組織進(jìn)而降低精子質(zhì)量和數(shù)量，造成男性不育。

2 精索靜脈曲張對(duì)附睪的影響

2.1 附睪炎癥反應(yīng) 附睪是精子修飾的器官，也是精子成熟的重要場(chǎng)所，與精子活力和存活率有直接關(guān)系。研究表明，與正常成年男性相比，精索靜脈曲張患者附睪炎性腫塊發(fā)生率更高，并且在不同精索靜脈曲張患者中，附睪炎性腫塊發(fā)生率也不同，雙側(cè)精索靜脈曲張患者附睪炎性腫塊發(fā)生率低于單側(cè)精索靜脈曲張患者，輕中度精索靜脈曲張患者附睪炎性腫塊發(fā)生率低于重度精索靜脈曲張患者[15]。此外，有附睪炎性腫塊的精索靜脈曲張患者陰囊的溫度會(huì)受到嚴(yán)重影響，并且精漿中性葡萄糖苷酶含量會(huì)明顯降低[16]，因此，精索靜脈曲張伴有附睪炎性腫塊的患者體內(nèi)精子質(zhì)量下降尤為明顯。

在正常成年男性中，由巨噬細(xì)胞、睪丸支持細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α、IL-1、IL-6 等促炎細(xì)胞因子是參與調(diào)節(jié)精子發(fā)生和成熟的重要因素[17]。Moretti 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與正常成年男性相比，精索靜脈曲張患者精液中促炎細(xì)胞因子含量明顯增加，導(dǎo)致生殖系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)從而影響精子的生成過(guò)程，導(dǎo)致男性不育。綜上，精索靜脈曲張通過(guò)促進(jìn)附睪發(fā)生炎癥反應(yīng)，提高陰囊溫度來(lái)影響精子活力和男性生育能力。

2.2 附睪上皮細(xì)胞受損 組織內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)時(shí)可產(chǎn)生大量的活性氧和內(nèi)源性促氧化因子，引起組織結(jié)構(gòu)破壞和細(xì)胞功能受損[19]。過(guò)度的氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞膜、細(xì)胞核受到嚴(yán)重?fù)p害。與正常成年男性相比，精索靜脈曲張患者附睪內(nèi)氧化應(yīng)激水平明顯上升，從而損害附睪上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，使其不能夠完成正常生理功能，導(dǎo)致精子質(zhì)量下降而造成男性不育[20]。長(zhǎng)期精索靜脈曲張會(huì)導(dǎo)致促凋亡蛋白基因（如Bcl-2 關(guān)聯(lián)X 蛋白）表達(dá)上升，抗凋亡蛋白基因（如B 淋巴細(xì)胞瘤-2）表達(dá)下降。由于促凋亡蛋白基因表達(dá)量增加而啟動(dòng)細(xì)胞程序性死亡，致使附睪上皮細(xì)胞、睪丸中各級(jí)生精細(xì)胞發(fā)生凋亡，也是精索靜脈曲張致男性不育的可能機(jī)制之一。綜上，精索靜脈曲張可通過(guò)氧化應(yīng)激和誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，進(jìn)而損傷附睪上皮細(xì)胞引起男性不育。

3 精索靜脈曲張對(duì)精子的影響

精索靜脈曲張對(duì)精子的影響有精子密度降低、精子活力下降[21]。但精索靜脈曲張引起精子密度和活力變化的具體分子機(jī)制目前尚不明確，可能與一些基因的異常表達(dá)有關(guān)。Chen 等[22]在精索靜脈曲張患者中共篩選出149 個(gè)高表達(dá)基因，但精索靜脈曲張患者精子中乳酸脫氫酶C、睪丸特異蛋白-1 等的表達(dá)明顯降低，睪丸特異蛋白-1 不僅參與精子的成熟，還可能調(diào)控精子的功能。哺乳動(dòng)物精子尾部鞭毛鞘的形成與Roppin 基因密切相關(guān)，而精子鞭毛鞘又是精子運(yùn)動(dòng)的重要結(jié)構(gòu)，因此，Roppin 基因直接影響精子活力。在精索靜脈曲張患者中，Roppin 基因的表達(dá)水平會(huì)下降，而在精索靜脈曲張結(jié)扎術(shù)后Rop‐pin 基因表達(dá)得以改善[23]。因此，精索靜脈曲張結(jié)扎術(shù)可能通過(guò)提高Roppin 基因表達(dá)來(lái)改善患者的精子質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，精索靜脈曲張患者精子HSPA2 基因表達(dá)水平明顯降低，而Fas L 基因表達(dá)水平明顯上升[24]。精索靜脈曲張患者熱休克蛋白70-2 表達(dá)水平的升高或降低均可影響精子染色質(zhì)，最終導(dǎo)致精子DNA損傷，發(fā)生男性不育[25-26]。

環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）是花生四烯酸與不飽和脂肪酸合成前列腺素的關(guān)鍵酶，包括COX-1 和COX-2。其中COX-2 可作為細(xì)胞炎癥、能量代謝障礙的標(biāo)志物。與正常成年男性相比，精索靜脈曲張患者精子中COX-1 和COX-2 基因表達(dá)量明顯增加，尤其是在精子的頭部、尾部及線粒體鞘外膜更加明顯[27]。長(zhǎng)期精索靜脈曲張患者COX-1 和COX-2 表達(dá)均會(huì)增加，從而使精子細(xì)胞炎癥發(fā)生率增加以及能量代謝發(fā)生障礙，引起精子頂體反應(yīng)能力下降，活動(dòng)能力減弱，精子發(fā)育障礙，以及精子質(zhì)量下降，進(jìn)而導(dǎo)致男性不育。

Finelli 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，精索靜脈曲張患者精子DNA 碎片率明顯升高，與正常成年男性相比，精索靜脈曲張患者精子DNA 完整性明顯降低，這對(duì)于卵子受精、胚胎著床、胚胎發(fā)育、流產(chǎn)和妊娠都有不同程度的影響，也是導(dǎo)致不育的原因之一。并且正常成年男性精液量、精子密度、正常形態(tài)精子率、精子活動(dòng)力均明顯高于精索靜脈曲張患者。

精子質(zhì)膜中最為重要的鈣離子通道是CatSper1，不僅在精子超活化的過(guò)程中起決定性作用，也是精子穿卵所必需的結(jié)構(gòu)[29]。研究表明，將小鼠精子中的CatSper1 基因敲除后，精子幾乎失去原有的運(yùn)動(dòng)能力，并且鞭毛也不能夠進(jìn)行原有狀態(tài)的劇烈運(yùn)動(dòng)。故CatSper1 基因缺失可降低精子的活力，即表現(xiàn)為精子獲能以及精子穿卵的能力下降，從而造成完全不育[30]。 而王世平等[31]研究發(fā)現(xiàn)，精索靜脈曲張大鼠精子中CatSper1 基因及蛋白表達(dá)水平均明顯下降。研究表明，CatSper1 是環(huán)磷腺苷/環(huán)磷鳥苷途徑誘導(dǎo)鈣離子內(nèi)流的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在敲除CatSper1 基因小鼠精子中幾乎不能記錄到鈣離子內(nèi)流，但在堿化胞質(zhì)的條件下，鈣離子內(nèi)流又會(huì)出現(xiàn)[32]。

Agarwal 等[33]篩選出了與生殖功能相關(guān)表達(dá)差異蛋白，這些蛋白表達(dá)與精子獲能、過(guò)度活化、頂體反應(yīng)、活動(dòng)力和透明帶結(jié)合等均有密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)SPANXB1、CY135R2、GSTM3、PARK7、CALGN 基因表達(dá)可反映精子的異常及精索靜脈曲張的嚴(yán)重程度[33]。綜上，精索靜脈曲張可以影響Roppin 基因、COX、Cat‐Sper1 基因、HSPA2 基因和Fas L 基因等表達(dá)來(lái)影響精子的質(zhì)量和活力。

4 小結(jié)

精索靜脈曲張引起睪丸萎縮、血睪屏障破壞和內(nèi)分泌功能紊亂，損害睪丸中生精細(xì)胞；精索靜脈曲張也可以引起附睪炎性腫塊和附睪上皮細(xì)胞受損影響精子的功能活動(dòng)，精索靜脈曲張還可以導(dǎo)致精子活力下降和精子基因表達(dá)發(fā)生變化，影響男性精子的發(fā)生并且導(dǎo)致精子功能下降，從而造成男性不育。但其具體作用機(jī)制仍不完全清楚，還需積極探索，更加深入的研究。