原發(fā)性膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤12例臨床分析并文獻(xiàn)回顧

王子豪 李錚 司馬晨陽(yáng) 陳歡歡 楊錦建

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 鄭州 450052

副神經(jīng)節(jié)瘤(paraganglioma,PGL)是起源于腎上腺外自主副神經(jīng)節(jié)的罕見腫瘤,與嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma,PHEO)的聯(lián)合發(fā)病率約為0.8/10萬[1]。交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤沿胸部、腹部和盆部的交感神經(jīng)椎旁神經(jīng)節(jié)分布,瘤體可持續(xù)或間斷釋放大量?jī)翰璺影啡胙⒓せ钅I上腺素能受體,從而引起 “頭痛、心悸、大汗”三聯(lián)征,以及陣發(fā)性高血壓等[2]。膀胱PGL可能起源于膀胱逼尿肌的交感神經(jīng)叢,占膀胱腫瘤的不到1%,在無陽(yáng)性家族史、高血壓、典型肉眼血尿和特異性排尿癥狀時(shí),診斷較困難[3]。現(xiàn)回顧性分析12例2012-08—2022-12就診于我院的原發(fā)性膀胱PGL患者的臨床資料,并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí),以提高對(duì)膀胱PGL的診療水平。

1 臨床資料

12例患者中,男7例,女5例;年齡48歲(范圍:13～66歲)。首發(fā)癥狀為間斷肉眼血尿3例,排尿后心悸、頭痛4例,發(fā)作性頭痛、頭暈1例,無癥狀4例。9例合并有“高血壓”,最高達(dá)160～220/100～120 mmHg;3例血壓正常。術(shù)前推定診斷為“膀胱腫瘤”4例,“膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤”8例。均經(jīng)超聲或CT檢查發(fā)現(xiàn)膀胱占位,其中,膀胱左側(cè)壁5例,右側(cè)壁3例,前壁2例,頂壁1例,三角區(qū)1例。腫瘤直徑3.73 cm(范圍:1.5～7.1 cm)。6例行膀胱鏡檢查,腫瘤突出于膀胱腔內(nèi)4例,局限于膀胱壁而黏膜表面正常2例。2例行膀胱根治性切除術(shù),2例行經(jīng)尿道膀胱電切術(shù),余8例行膀胱部分切除術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果均為膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤。免疫組化結(jié)果:CK陽(yáng)性0例,Syn、CgA、CD56的陽(yáng)性率均為100%(12/12),S-100的陽(yáng)性率為83.3%(10/12)。1例失訪,余11例術(shù)后定期于門診隨訪8～84個(gè)月,8例無復(fù)發(fā),血壓平穩(wěn),機(jī)體代謝基本恢復(fù)正常。3例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)時(shí)距初次治療分別間隔8個(gè)月、15個(gè)月和36個(gè)月,其中1例于術(shù)后18個(gè)月死于全身多發(fā)轉(zhuǎn)移。

2 病例簡(jiǎn)介

病例1,17歲男性,以“體檢發(fā)現(xiàn)血尿、蛋白尿15天”為主訴,擬診為“腎炎綜合征”收入我院腎內(nèi)科。尿常規(guī)檢查:尿蛋白++,紅細(xì)胞442/μL,24 h尿蛋白總量0.63 g。泌尿系超聲檢查示左腎積水,左側(cè)輸尿管全程擴(kuò)張,膀胱壁增厚、毛糙,膀胱實(shí)性占位。轉(zhuǎn)我院泌尿外科治療,單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及代謝物檢測(cè)示:去甲腎上腺素5.13 nmol/L(參考范圍0～5.17 nmol/L),腎上腺素<0.12 nmol/L(參考范圍0～0.34 nmol/L), 3-甲氧基去甲腎上腺素0.71 nmol/L(參考范圍0～0.71 nmol/L),3-甲氧基腎上腺素0.18 nmol/L(參考范圍0～0.42 nmol/L),香草扁桃酸105.22 nmol/L(參考范圍0～62.00 nmol/L)。CT檢查示膀胱左后壁團(tuán)塊狀軟組織密度影,增強(qiáng)掃描明顯不均勻強(qiáng)化,累及左側(cè)輸尿管膀胱入口,左側(cè)腎盂及輸尿管擴(kuò)張積液,左腎局部強(qiáng)化程度減低(圖1)。診斷為“膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤”,行“腹腔鏡膀胱部分切除術(shù)+左側(cè)輸尿管膀胱再植術(shù)”。大體標(biāo)本示:(膀胱腫物)部分膀胱黏膜組織大小3.2 cm×2.7 cm×2.3 cm,黏膜上可見一大小約3.0 cm×2.5 cm×2.0 cm灰紅腫物,切面灰紅、質(zhì)中、界欠清。病理結(jié)果:(膀胱腫瘤)副神經(jīng)節(jié)瘤/嗜鉻細(xì)胞瘤。免疫組化:CK(-),CD56(+),Syn(+),CgA(+),S-100(+),Ki-67(約2%+),GATA-3(少數(shù)+)。術(shù)后隨訪21個(gè)月,未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

注:A下腹部平掃CT顯示膀胱左后壁可見一團(tuán)塊狀軟組織密度影(箭頭所示),輪廓光滑,斷面約為37 mm×25 mm。B 增強(qiáng)CT可見膀胱內(nèi)腫塊呈明顯不均勻強(qiáng)化。

病例2,59歲女性,以“小便時(shí)血壓升高20年余、加重6月余”為主訴,以“膀胱占位,高血壓病”收入我院泌尿外科。24 h尿去甲腎上腺素46.00 μg/d(參考范圍0～50 μg/d),腎上腺素17.00 μg/d(參考范圍0～20 μg/d),多巴胺281.00 μg/d(參考范圍0～500 μg/d)。CT檢查提示膀胱左側(cè)壁見類圓形軟組織腫塊,約3.4cm×2.5 cm,增強(qiáng)掃描呈輕中度不均勻強(qiáng)化,內(nèi)見低密度無強(qiáng)化區(qū)。膀胱鏡檢查示:膀胱左前壁近頸口處有約4 cm×4 cm外壓性表現(xiàn),黏膜光滑未見明顯異常,充盈或排空膀胱后患者均未訴特殊不適(圖2A)?；颊哂虚g斷小便后血壓升高、頭痛、心悸等特異性癥狀,結(jié)合影像學(xué)檢查和膀胱鏡檢查,術(shù)前診斷為“膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤”。行“達(dá)芬奇機(jī)器人輔助下膀胱部分切除術(shù)”。術(shù)后病理示:(膀胱腫物)副神經(jīng)節(jié)瘤/嗜鉻細(xì)胞瘤。斷面未見腫瘤。免疫組化:CK(-), CD56(+), Syn(+), CgA(+), a-inhibin(-), S-100(+), GATA-3(部分弱+), CK7(-), CK20(-), P63(-), Ki-67(約1%+)。隨訪至術(shù)后41個(gè)月,無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。

注:A病例2膀胱鏡檢查示膀胱左前壁近頸口處,范圍約4 cm×4 cm膀胱壁呈外壓性表現(xiàn),其上黏膜光滑未見明顯異常。B病例4膀胱鏡檢查示膀胱前壁近頸口處一實(shí)性腫物凸向膀胱腔內(nèi),大小約2 cm×2 cm,表面血供豐富。

病例3,43歲男性,以“確診膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤10年,間歇性肉眼血尿半月,加重2天”為主訴,初步診斷“膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤并膀胱出血”收入我院泌尿外科。既往首發(fā)癥狀為間斷肉眼血尿,伴陣發(fā)性排尿時(shí)暈厥、心悸、惡心。10年前于院外確診為膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤行膀胱部分切除術(shù),其間因復(fù)發(fā)行3次膀胱部分切除術(shù)減瘤,2次行131I-MIBG放射性核素治療。還因嚴(yán)重血尿先后于我院介入科接受4次選擇性膀胱動(dòng)脈栓塞止血術(shù)。生化檢查:24 h尿去甲腎上腺素1 958 μg/d,尿腎上腺素732 μg/d,尿多巴胺230 μg/d。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及代謝物檢測(cè)示:3-甲氧基腎上腺素2.59 ng/mL(參考范圍0～20 ng/mL),3-甲氧基去甲腎上腺素26.63 ng/mL(參考范圍0～170 ng/mL)。CT檢查示膀胱前下壁見不規(guī)則軟組織腫塊影,內(nèi)密度不均,見斑塊狀致密度影,境界不清,前壁與腹直肌分界不清,下壁與前列腺分界不清;增強(qiáng)后強(qiáng)化不均,邊緣強(qiáng)化較明顯,最大橫截面約7.1 cm×6.7 cm。術(shù)前診斷為“膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤”,行“膀胱根治性切除術(shù)”。術(shù)后病理示:(膀胱)副神經(jīng)節(jié)瘤,自檢四周切緣及送檢輸尿管斷端均未見腫瘤累及。免疫組化:CK(-), CEA(-), CD56(+), Syn(+), CgA(-), GATA-3(灶+), CK5/6(-), CK7(-), CK20(-), P63(-), Ki-67(局部10%+), S-100(+)。隨訪至術(shù)后18個(gè)月,死于肝、肺、骨轉(zhuǎn)移。

病例4,58歲女性,以“體檢發(fā)現(xiàn)膀胱占位10天”為主訴,以“膀胱占位性病變”收入我院泌尿外科。膀胱鏡檢查示膀胱前壁占位(圖2B)。CT檢查示膀胱底部可見圓形軟組織腫塊,大小約2 cm×2 cm,增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化,延遲期可見充盈缺損,膀胱壁不均勻稍厚、毛糙。診斷為“膀胱腫瘤”,行“經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)”。術(shù)中見膀胱前壁近頸口處一實(shí)性腫物,血供豐富,切除過程中,血壓波動(dòng)較大,最高升至220/130 mmHg,心率123次/min。高度懷疑為膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤,予以烏拉地爾控制血壓,腫瘤切除后患者血壓降低明顯,予以去甲腎上腺素持續(xù)泵入控制血壓。術(shù)后病理示:(膀胱腫瘤)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,符合副神經(jīng)節(jié)瘤/嗜鉻細(xì)胞瘤。免疫組化結(jié)果:CK(-),CK7(-),CK20(-),Syn(+),CD56(+),CgA(+),S-100(+),GATA-3(-),P63(-),CK5/6(-),Ki-67(約1%+)。術(shù)后隨訪24個(gè)月,無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。

3 討論

膀胱PGL僅占PGL的6%,患者的存活率低于其他類型的PGL[4]。在胚胎發(fā)育過程中,副神經(jīng)節(jié)可沿主動(dòng)脈軸和盆腔廣泛分布,并向膀胱壁遷移。膀胱PGL主要起源于膀胱壁內(nèi)交感神經(jīng)叢嗜鉻細(xì)胞,大多數(shù)瘤體呈孤立結(jié)節(jié)狀,局限于膀胱黏膜下層和肌間層。目前其病因尚不明確,可能與遺傳背景有關(guān),是某些遺傳綜合征的臨床表現(xiàn)之一,包括:多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征2A和2B型(MEN2)、神經(jīng)纖維瘤?、裥?NF1)、von Hippel Lindau綜合征(VHL)和Carney-Stratakis二聯(lián)征等[2]。在許多病例隊(duì)列研究中,與PHEO相比,PGL的遺傳易感性更為多見。因此,歐洲內(nèi)分泌學(xué)協(xié)會(huì)2016版PHEO和PGL臨床實(shí)踐指南建議對(duì)所有行手術(shù)的PGL患者進(jìn)行基因檢測(cè)。對(duì)最常見的致病性變異,臨床上現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的基因組合檢測(cè)有RET、VHL、NF-1、SDHD、SDHC、SDHB、SDHA、SDHAF2、TMEM127和MAX[5]。大多數(shù)PGL患者診斷時(shí)年齡是20～50歲,而且與頸部和顱底PGL患者相比,膀胱PGL就診時(shí)的年齡更小。遺傳性PGL患者往往比散發(fā)性患者早近10年發(fā)病。本研究12例患者中,年齡最小的僅13歲,中位年齡48歲。但受限于患者經(jīng)濟(jì)狀況或接診醫(yī)師的診療意識(shí),所有患者均未進(jìn)行基因檢測(cè)。事實(shí)上,在膀胱PGL患者診治過程中,應(yīng)用基因檢測(cè)技術(shù)可幫助估計(jì)腫瘤復(fù)發(fā)的概率,確定相關(guān)綜合征表現(xiàn)的隨訪流程,以及指導(dǎo)患者及其家屬進(jìn)行遺傳咨詢。因此,期望未來基因檢測(cè)技術(shù)能更好應(yīng)用于PGL的診治。

由于膀胱PGL的發(fā)病率比尿路上皮癌等疾病低,泌尿外科醫(yī)師在處理膀胱占位性病變時(shí),難以將其列入鑒別診斷,造成誤診。術(shù)前正確識(shí)別PGL是十分重要的,否則術(shù)中可造成嚴(yán)重的高血壓危象,大大增加了圍手術(shù)期病死率[6]。本研究中病例4術(shù)前無血壓升高和排尿時(shí)暈厥、心悸、頭痛等臨床表現(xiàn),以及陽(yáng)性家族史,影像學(xué)檢查亦缺少典型改變,因此誤診為膀胱尿路上皮腫瘤,缺少充分術(shù)前準(zhǔn)備,導(dǎo)致經(jīng)尿道膀胱電切術(shù)中血壓波動(dòng)較大、術(shù)后血壓持續(xù)偏低。

膀胱PGL的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)、生化檢驗(yàn)、影像學(xué)和組織學(xué)檢查,排尿時(shí)暈厥是兒茶酚胺分泌型膀胱PGL的臨床標(biāo)志,若具備高血壓、血尿和排尿排便時(shí)有癥狀的三聯(lián)征,基本可以診斷該病(如本研究中病例2和病例3)。但某些患者僅表現(xiàn)為無痛性血尿(如本研究中病例1)[7]。膀胱PGL的生化檢查是測(cè)定血漿和/或尿液中分餾的兒茶酚胺和甲氧基腎上腺素類物質(zhì)。兒茶酚胺在瘤細(xì)胞內(nèi)代謝為甲氧基腎上腺素類物質(zhì),這一過程是持續(xù)性的,與兒茶酚胺的釋放無關(guān),因此甲氧基腎上腺素類物質(zhì)的診斷敏感性相對(duì)更高[8]。由于膀胱PGL可能合并PHEO,即使患者未表現(xiàn)出兒茶酚胺過度分泌的臨床特征,亦應(yīng)對(duì)患者在排尿前后分別進(jìn)行生化檢查,以提高檢測(cè)的準(zhǔn)確性。一旦定性診斷成立,就應(yīng)行CT、MRI,以及核素成像檢查進(jìn)行定位和腫瘤分期[9]。膀胱PGL的典型CT表現(xiàn)是:平掃時(shí)表現(xiàn)為亨氏單位40～50的均質(zhì)腫塊,注射靜脈造影劑后呈明顯強(qiáng)化且廓清延遲;腫塊內(nèi)常見囊性改變、壞死和鈣化。但CT對(duì)膀胱PGL的特異性稍差,一些膀胱尿路上皮癌在增強(qiáng)CT上也呈現(xiàn)不同程度的強(qiáng)化,難以與PGL相鑒別[10]。MRI對(duì)軟組織的分辨率較高,在檢測(cè)較小的膀胱PGL進(jìn)行局部分期時(shí),多參數(shù)MRI優(yōu)于CT檢查。T1加權(quán)像上,PGL呈現(xiàn)相當(dāng)于逼尿肌的均勻中等強(qiáng)度信號(hào),伴散在的空白信號(hào)區(qū)域,代表血流豐富的血管;T2加權(quán)像上,大部分腫瘤呈現(xiàn)相對(duì)于逼尿肌的富血供高信號(hào)表現(xiàn),有典型的“鹽和胡椒”樣外觀。DWI為高強(qiáng)度信號(hào),DWI降低代表低分期腫瘤;ADC為低強(qiáng)度信號(hào),ADC降低代表更高級(jí)別的腫瘤[11]。此外,間碘芐胍(metaiodobenzylguanidine,MIBG)顯像、生長(zhǎng)抑素受體顯像、PET顯像等功能影像學(xué)檢查亦可應(yīng)用于膀胱PGL的鑒別診斷和發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶等[12]。通過完善的生化和影像學(xué)檢查,通常可在術(shù)前推定診斷膀胱PGL,但無論瘤體是否具有功能性,確診仍需要組織病理學(xué)評(píng)估。

膀胱PGL手術(shù)方式包括經(jīng)尿道電切術(shù)、膀胱部分切除術(shù)和根治性膀胱切除術(shù)。本研究中,12例患者有8例行膀胱部分切除術(shù),2例行根治性膀胱切除術(shù),72.7%的患者在中位隨訪41個(gè)月時(shí)無復(fù)發(fā)。雖然多項(xiàng)研究顯示該種技術(shù)的有效性,但仍缺乏證據(jù)證明保膀胱術(shù)(經(jīng)尿道電切和膀胱部分切除)與根治性膀胱切除術(shù)控制疾病進(jìn)展的效果等是否相同,亦缺乏確定各種術(shù)式的適應(yīng)證。

膀胱PGL是從膀胱壁交感神經(jīng)叢發(fā)展而來,其范圍和侵襲深度較難預(yù)測(cè),而且瘤體在受到破壞性操作時(shí)釋放兒茶酚胺的風(fēng)險(xiǎn)更高,因此經(jīng)尿道電切術(shù)在臨床上并不常用。本研究中2例選擇經(jīng)尿道電切術(shù)治療的患者術(shù)前均未考慮膀胱PGL。由于根治性膀胱切除術(shù)后與尿流改道相關(guān)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、生活方式巨大改變,以及尚且缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)支持其優(yōu)于保膀胱治療,只有在膀胱部分切除術(shù)無法實(shí)現(xiàn)清除所有局部病灶時(shí)才選擇根治性膀胱切除術(shù)[13]。

綜上所述,原發(fā)性膀胱PGL臨床少見,對(duì)有特異性臨床表現(xiàn)的患者應(yīng)及時(shí)完善生化、影像學(xué)和膀胱鏡檢查以盡快診斷。對(duì)無明顯癥狀的膀胱占位性病變也應(yīng)將PGL列入鑒別診斷?？紤]到膀胱PGL的不同表現(xiàn)和不確定的惡性潛能,個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)分層的方法是必要的。對(duì)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和嚴(yán)重并發(fā)癥的患者,膀胱部分切除術(shù)及術(shù)后密切隨訪能有效提升疾病控制率;對(duì)于不可切除的病灶,要結(jié)合患者的癥狀、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等因素,以延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高生活質(zhì)量為目的,為其制定個(gè)體化綜合方案。